thực trạng sử dụng Linezolid tại bệnh viện Bạch Mai

Linezolid là 1 loại kháng sinh điệu tri các bệnh nhiễm khuẩn da, có thể kháng được phế cầu loại vi khuẩn đã kháng rất nhiều kháng sinh hiện tại . tài liệu sẽ giúp bạn nắm được thực trạng sử dụng loại kháng sinh này tại bệnh viện Bạch Mai 1 bệnh viện lớn trên nức ta

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Thị Tuyến, Chuyên

viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia và ThS Bùi Thị Ngọc Thực, Tổ trưởng, Đơn vị

Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, hai người chị đã

luôn giúp đỡ tôi tận tình từ những ngày đầu tiên làm khóa luận và tạo điều kiện tốt

nhất cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám

đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai,

người thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian

qua

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh, Chuyên viên Trung tâm

DI&ADR Quốc gia, DS Trần Lê Vương Đại, Dược sĩ lâm sàng, Khoa Dược – Bệnh

viện Bạch Mai, hai người anh đã hướng dẫn và hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện

khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các bạn Võ Thị Thùy, Lương Thu Hà, em Nguyễn

Thị Quyên cùng các bạn trong tổ và các em cộng tác viên ở Trung tâm DI&ADR đã

luôn hỗ trợ, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, ban lãnh đạo khoa Dược và

phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh viện Bạch Mai, các Dược sĩ đơn vị Dược lâm sàng –

Thông tin thuốc đã tạo điều kiện cho tôi được hoàn thành khóa luận này

Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu, các thầy cô giáo trong trường Đại học

Dược Hà Nội cùng toàn thể các cán bộ đang làm việc tại Trung tâm DI&ADR Quốc

gia

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè của tôi,

những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ tôi trong công việc và cuộc sống

Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021

SINH VIÊN Phạm Hương Giang

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về linezolid 3

1.1.1 Cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Đặc tính dược lực học của linezolid 4

1.1.3 Đặc tính dược động học của linezolid 8

1.1.4 Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) của linezolid 10 1.1.5 Chỉ định, liều dùng, cách dùng 11

1.1.5 Tương tác thuốc 12

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 13

1.1.7 Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn Gram dương 13

1.2 Giám sát sử dụng kháng sinh 16

1.2.1 Phân tích tiêu thụ kháng sinh 16

1.2.2 Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh 17

1.3 Vài nét về Bệnh viện Bạch Mai và chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 20

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 20

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 21

2.3 Phương pháp xử lý dữ liệu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ các kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020 30

3.1.1 Mức độ tiêu thụ các kháng sinh toàn viện, trong đó có linezolid, giai đoạn 2016 – 2020 30

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid theo dạng dùng và theo các đơn vị lâm sàng giai đoạn 2016 – 2020 32

3.2 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai 34

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

3.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 37

3.2.3 Phân tích sử dụng linezolid 38

3.2.4 Tương tác thuốc với linezolid 42

3.2.5 Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid 43

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 45

4.1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ các kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020 45

4.1.1 Mức độ tiêu thụ các kháng sinh toàn viện, trong đó có linezolid, giai đoạn 2016 – 2020 45

4.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid theo dạng dùng và theo các đơn vị lâm sàng giai đoạn 2016 – 2020 47

4.2 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai 48

4.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 48

4.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 50

4.2.4 Tương tác thuốc với linezolid 55

4.2.5 Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid 56

4.3 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 57

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

CAP Viêm phổi cộng đồng (Community - acquired pneumonia)

CAV/VVHD Thẩm tách tĩnh mạch/động mạch – tĩnh mạch liên tục (Continuous

arterio-venous or veno-arterio-venous haemodialysis)

Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)

CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and

Laboratory Standards Institute)

CNTT Công nghệ thông tin

CoNS Tụ cầu vàng không sinh coagulase (Coagulase-negative staphylococci)

CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Venovenous Hemofiltration)

CVVHDF Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Venovenous Hemodiafiltration)

CYP450 Cytochrome P450

DDD Liều xác định hàng ngày (Defined Daily Dose)

DOT Số ngày sử dụng một kháng sinh của một bệnh nhân cụ thể (Days of

therapy)

EMA Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency)

EUCAST Ủy ban về Thử độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

FDA Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug

Adminitration)

GISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với glycopeptid

(Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus)

HA-IAI Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại bệnh viện (Hospital-acquired

INR Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (International Normalized Ratio)

LOT Số ngày sử dụng các kháng sinh của một bệnh nhân cụ thể (Length of

therapy)

MAOI Chất ức chế monoamine oxidase (Monoamine oxidase inhibitor)

MDLS Miễn dịch lâm sàng

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MRCNS Tụ cầu coagulase âm tính kháng methicillin (Methicillin – resistant

Coagulase - Negative Staphylococci)

MRSA Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin – resistant Staphylococcus

aureus)

MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin (Methicillin – susceptible

Staphylococcus aureus)

NEU Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)

non-NRTI Thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleotid (Non – nucleoside

reverse transcriptase inhibitors)

PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post Antibiotic Effect)

PK/PD Dược động học/dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

PLT Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)

QLSDKS Quản lý sử dụng kháng sinh

SLED Thẩm tách duy trì hiệu quả thấp (Sustained low efficiency dialysis)

SSRI Ức chế thu hồi chọn lọc serotonin (Selective serotonin reuptake

inhibitors)

VAP Viêm phổi thở máy (Ventilator - acquired pneumonia)

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycin-

intermediate Staphylococcus aureus)

VRE Enterococcus đề kháng vancomycin (Vancomycin - resistant

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn 6

Bảng 2.1 Độ nhạy cảm theo giá trị MIC của một số chủng Gram dương với vancomycin và linezolid 25

Bảng 2.2 Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chí 26

Bảng 3.1 Xu hướng tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của toàn viện giai đoạn 2016-2020 32

Bảng 3.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid tại 10 Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai tiêu thụ nhiều nhất và toàn viện giai đoạn 2016 – 2020 33

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.4 Các trường hợp bệnh nhân sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.5 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.6 Đặc điểm chỉ định linezolid trong mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.7 Các loại phác đồ, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng linezolid 40

Bảng 3.8 Đánh giá chỉ định linezolid 41

Bảng 3.9 Tương tác thuốc với linezolid 42

Bảng 3.10 Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid 43

Bảng 4.1 Chỉ định chưa được đề cập trong tờ hướng dẫn sử dụng (off-label) trong một số nghiên cứu 52

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc – tác dụng của linezolid [18], [83] 4

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [98] 5

Hình 2.1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng linezolid 22

Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ các kháng sinh của toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2020 30

Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của toàn viện giai đoạn

2016 – 2020 31

Hình 3.3 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid theo dạng dùng của toàn viện giai

đoạn 2016 – 2020 32

Hình 3.4 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu phân tích bệnh án sử dụng linezolid 34

Hình 3.5 Độ nhạy cảm của các chủng S aureus và Enterococcus spp 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn bệnh viện có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và

tỷ lệ tử vong, dẫn đến gia tăng chi phí điều trị và trở thành gánh nặng cho các bệnh

viện [12] Trong số các tác nhân gây bệnh, các chủng vi khuẩn Gram (+) như

Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Enterococcus spp kháng

vancomycin và các vi khuẩn Gram dương kháng thuốc khác là mối quan tâm lớn do

liên quan đến tỷ lệ tử vong cao Tại châu Âu, Staphylococcus aureus là nguyên nhân

gây ra 12% trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện (trong đó 34% liên quan đến MRSA),

Enterococci chiếm 9,8% (trong đó 5,4% là Enterococci kháng vancomycin) và tụ cầu

không sinh coagulase (CoNS) chiếm 8,4% [30] Hiện nay, đối với các nhiễm khuẩn

nghiêm trọng do MRSA hay Enterococcus spp kháng ampicillin, sử dụng vancomycin

được coi là “tiêu chuẩn vàng” Tuy nhiên, việc sử dụng vancomycin rộng rãi trên lâm

sàng đang gặp phải nhiều thách thức như tác dụng diệt khuẩn chậm, sự xuất hiện của

các chủng giảm nhạy cảm và độc tính trên thận tăng khi sử dụng chế độ liều cao [1],

[45], [53]

Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm kháng sinh oxazolidinone được cấp

phép lưu hành, có hoạt tính tốt chống lại các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là các

chủng S aureus đa kháng thuốc (bao gồm cả GISA, VISA), E faecium và E faecalis

(bao gồm cả VRE) [62] Kháng sinh này có cơ chế ức chế tổng hợp protein khác biệt

nên không có khả năng kháng chéo với các kháng sinh khác [52] Bên cạnh đó,

linezolid còn có một số ưu điểm về dược động học như có thể dùng cả đường tiêm và

đường uống (sinh khả dụng xấp xỉ 100%), cùng khả năng thâm nhập tốt vào da mô

mềm (cả vùng da, mô mềm bị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân đái tháo đường), xương, cơ,

mỡ, dịch lót biểu mô phế nang [34], [45], [77] Ngoài ra, linezolid còn có khả năng

dung nạp tốt với ít tác dụng không mong muốn hơn so với các glycopeptid [5], [30],

[54] Với những ưu điểm đó, linezolid đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trên lâm

sàng Tuy nhiên, các khảo sát đã cho thấy xu hướng tiêu thụ linezolid gia tăng có liên

quan đến tỷ lệ sử dụng không phù hợp và tỷ lệ phân lập được các chủng đề kháng [17],

[75]

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa hoàn chỉnh tuyến cuối hạng đặc biệt

với số lượng giường bệnh lớn, mô hình bệnh tật đa dạng nên áp lực sử dụng kháng

sinh trong bệnh viện rất lớn Nghiên cứu của Đoàn Thị Phương (2016) đã cho thấy chỉ

có 23,8% linezolid được sử dụng theo các chỉ định đã được phê duyệt [8] Sau Quyết

định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế, bệnh viện dự kiến triển khai các

hoạt động trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, trong đó có xây dựng quy

trình sử dụng của một số kháng sinh cần ưu tiên quản lý bao gồm kháng sinh linezolid

Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng linezolid

tại bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ

các kháng sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020

2 Phân tích tính phù hợp trong sử dụng linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại

Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 11/2019 – 12/2019

Kết quả này hy vọng sẽ cung cấp được hình ảnh sử dụng linezolid tại Bệnh viện

Bạch Mai Từ đó, chúng tôi mong muốn đề xuất một số biện pháp nhằm cải thiện các

vấn đề còn tồn tại và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh này trong chương trình

quản lý kháng sinh của bệnh viện

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận

Qua phân tích thực trạng sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút

ra một số kết luận chính như sau:

1 Tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ các kháng

sinh tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2020

- Tỷ trọng sử dụng linezolid khá nhỏ dao động trong khoảng từ 1% – 3% so với

tổng tiêu thụ kháng sinh toàn viện Trong số các kháng sinh có phổ trên vi khuẩn Gram

dương kháng thuốc, tỷ trọng tiêu thụ linezolid đứng thứ hai sau vancomycin, với tỷ lệ

dao động trong khoảng 23,1% – 52,4% (tương ứng với 0,5 – 1,2 DDD/100 ngày nằm

viện)

- Xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện khá ổn định trong thời gian khảo sát Mức

độ tiêu thụ linezolid dạng uống có xu hướng giảm (S= - 659 và p < 0,001), ngược lại,

mức độ tiêu thụ linezolid dạng truyền tĩnh mạch có xu hướng tăng (S= 979 và p <

0,001)

- Ba đơn vị tiêu thụ linezolid nhiều nhất lần lượt là Khoa Da liễu, Khoa Hồi sức

tích cực và Trung tâm Chống độc, tương ứng với 14,30; 4,04; 2,51 DDD/100 ngày

nằm viện

- Năm đơn vị có xu hướng tiêu thụ linezolid tăng trong giai đoạn 2016 – 2020

bao gồm Khoa Hồi sức tích cực, Trung tâm Chống độc, Viện Tim mạch, Khoa Thận

tiết niệu và Trung tâm Bệnh nhiệt đới

2 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện

Bạch Mai

- Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có trung vị tuổi là 58 tuổi, chủ yếu là các

bệnh nhân điều trị tại Viện Tim mạch (42,9%), tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp và thủ

thuật xâm lấn khá cao

- Tỷ lệ các chủng Gram dương phân lập được là 38,4%, chiếm đa số là

Staphylococcus aureus (28,8%) và Enterococcus spp (7,3%) Trong 38 chủng MRSA

chỉ có 10 chủng được làm MIC với vancomycin, và có 1 chủng có giá trị MIC = 2

mg/L Có 1/13 chủng Enterococcus spp phân lập được đề kháng trung gian với