BỆNH VIỆN QUẬN BÌNH THẠNH TỔ THƠNG TIN THUỐC – DƯỢC LÂM SÀNG 2018

Việc dùng thuốc đang ngày càng trở nên phức tạp do số lượng thuốc trên thị trường ngày càng phong phú về chủng loại, dạng bào chế; người bệnh thường phải dùng nhiều thuốc điều trị một lú

BỆNH VIỆN QUẬN BÌNH THẠNH

TỔ THÔNG TIN THUỐC – DƯỢC LÂM SÀNG

BẢN TIN THÔNG TIN THUỐC DƯỢC LÂM SÀNG

MỤC LỤC

Mở đầu 4

Mối quan hệ giữa bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng 4

Điểm tin mới 6

Bút tiêm tự động epinephrine thuộc dòng generic đầu tiên được chấp thuận bởi FDA 6

Giới hạn đóng gói để tăng cường an toàn khi sử dụng loperamid không kê đơn: khuyến cáo từ FDA Hoa Kỳ 8

Khuyến cáo từ Ủy ban đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược: các biện pháp mới nhằm tránh phơi nhiễm valproat trong thời kỳ mang thai 9

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh 10

Khuyến cáo của Hoa Kỳ: thận trọng khi kê đơn clarithromycin cho người bệnh có bệnh lý tim 11

Khuyến cáo từ cơ quan Quản lý Dược Pháp: Sử dụng hợp lý amoxicilin đường tiêm trong giảm thiểu nguy cơ lắng cặn tinh thể trong nước tiểu 12

Sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả 13

Sử dụng hợp lý, an toàn thuốc ức chế bơm proton 13

Celecoxib: những điều cần biếtđể sử dụng thuốc hợp lý, an toàn 18

Điều trị đau bằng gabapentin:bằng chứng mới về dữ liệu ẩn 21

Thông tin về tính an toàn của các thuốcsodium-glucose co-transporter-2 inhibitors 24

Cập nhật thuốc ức chế dipeptidyl peptidase – 4 trong điều trị đái tháo đường tuýp 2……… 25

Giảm thiểu biến cố tim mạch liên quanđến các thuốc chống tăng đường huyết ở người bệnh đái tháo đường 30

Thời điểm sử dụng thuốc 35

Hướng dẫn pha và bảo quản một số thuốc tiêm truyền 45

Cảnh giác dược 54

Phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod 54

Tránh sử dụng nifedipine tác dụng ngắn (Adalat) trong điều trị cơn tăng huyết áp khẩn cấp 60

Thông tin khác 62

Cảnh báo sự gia tăng đáng kể dịch bệnh sởi tại các nước châu Âu trong nửa đầu năm 2018 62

5 tiến bộ y khoa vượt bậc năm 2018 64

1

3

4

5

2

MỐI QUAN HỆ GIỮA BÁC SĨ, DƯỢC SĨ VÀ ĐIỀU DƯỠNG

Ở góc nhìn vĩ mô, một hệ thống y tế trong đó

các cơ quan, đơn vị phối hợp nhịp nhàng thì

chất lượng chăm sóc y tế mới cải thiện nhanh

chóng Ở góc nhìn vi mô, việc làm việc nhóm ăn

ý, tương hỗ nhau giữa các nhân viên y tế, đặc

biệt là giữa 3 thành tố nòng cốt là bác sĩ – dược

sĩ – điều dưỡng, đóng vai trò thiết yếu để có thể

chăm sóc y tế cho người bệnh được tối ưu

Bác sĩ là người chịu trách nhiệm cao nhất để

đưa ra quyết định chẩn đoán và điều trị Bác sĩ

là người có nền tảng kiến thức bao quát nhất

(từ giải phẫu, sinh lý, bệnh lý, chẩn đoán, điều

trị) chịu trách nhiệm thu thập tất cả các thông

tin liên quan đến người bệnh để có thể đưa ra

quyết định điều trị hợp lý nhất Các thông tin

thu thập đến từ trao đổi với người bệnh, đơn

thuốc, bệnh án, cũng như trao đổi thông tin với

dược sĩ và điều dưỡng

Dược sĩ là người được đào tạo chuyên sâu về

thuốc, chịu trách nhiệm tìm hiểu sâu việc tối ưu

dùng thuốc cho từng người bệnh cụ thể: như

chọn thuốc, liều dùng, đường dùng, hướng dẫn

cách dùng và theo dõi – kiểm soát tác dụng có

hại của thuốc Việc dùng thuốc đang ngày càng

trở nên phức tạp do số lượng thuốc trên thị

trường ngày càng phong phú về chủng loại,

dạng bào chế; người bệnh thường phải dùng

nhiều thuốc điều trị một lúc nên nguy cơ gặp

tương tác giữa các thuốc rất cao; số lượng

người bệnh mạn tính đòi hỏi dùng thuốc điều

trị kéo dài có xu hướng tăng nhanh trong khi

việc sử dụng thuốc hợp lý ở đối tượng này còn

rất nhiều sai sót Vì vậy, vai trò của người dược

sĩ trong việc hỗ trợ bác sĩ, điều dưỡng cũng như

người bệnh trong việc tư vấn sử dụng thuốc

hợp lý ngày càng được đề cao Tại Mỹ, kể từ

năm 1997, toàn bộ các Trường đại học Dược ở

Mỹ bắt buộc phải chuyển đổi từ hệ đào tạo cử

nhân (hệ 5 năm) sang hệ đào tạo PharmD (hệ 6

năm) nếu muốn được cấp chứng chỉ hành nghề

dược Và trong chương trình đào tạo dược sỹ,

các môn học lâm sàng và sử dụng thuốc được

tăng cường tối đa Các dược sĩ tại Mỹ sau khi

tốt nghiệp đa số làm việc tại nhà thuốc, phần còn lại làm việc tại các bệnh viện

Ở Việt Nam, chương trình đào tạo dược sĩ hiện tại vẫn duy trì đào tạo 5 năm Thời gian học các môn lâm sàng và sử dụng thuốc cũng có xu hướng tăng lên giống như của thế giới, tuy có chậm hơn Tuy nhiên, để bảo đảm đào tạo dược sĩ có năng lực lâm sàng và kiến thức về thuốc đủ vững để có thể làm việc nhóm với bác

sĩ, điều dưỡng, và người bệnh, trong chương trình đào tạo dược sĩ cần phải: tăng hơn nữa thời gian dạy các môn lâm sàng và sử dụng thuốc, tăng thời gian đi thực tập tại nhà thuốc

và bệnh viện, áp dụng các phương pháp học tích cực (thảo luận nhóm, học dựa theo tính huống – vấn đề)

Điều dưỡng là người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh nhiều nhất, chịu trách nhiệm chăm sóc y tế, cho người bệnh dùng thuốc và tư vấn cho người bệnh Khối lượng công việc của một điều dưỡng thường nặng nề, vất vả và áp lực

Do đó, điều dưỡng có lẽ là thành viên dễ bị tổn thương nhất trong nhóm nhân viên y tế Vì vậy, người điều dưỡng rất cần sự hợp tác chặt chẽ của bác sĩ và dược sĩ để có thể hoàn thành tốt công việc của mình Mặt khác, bác sĩ và dược sĩ cũng rất cần điều dưỡng vì điều dưỡng là người tiếp xúc người bệnh nhiều nhất, có thể cung cấp cho bác sĩ và dược sĩ nhiều thông tin quan trọng

Nếu ví hệ thống y tế giống như lĩnh vực hàng không, để có thể lái chiếc máy bay đưa người bệnh từ nơi nguy hiểm tính mạng đến nơi an toàn (khỏi bệnh và không bị tác dụng có hại của thuốc), thì không thể thiếu sự hợp tác giữa bác

sĩ đóng vai trò là một phi công trưởng, dược sĩ (phi công phụ lái) và các điều dưỡng (các nữ tiếp viên) Để có thể làm việc nhóm được nhịp nhàng, hiệu quả, thì mỗi thành viên của nhóm phải:

Hiểu được sứ mạnh chung của mỗi thành viên là sự an toàn và hiệu quả điều trị cho người bệnh

Tôn trọng vai trò, năng lực và đóng góp của

các thành viên khác nhau trong nhóm Không

phân biệt đối xử về vị trí công tác giữa các thành

viên, giữa những người giỏi hoặc kém hơn

mình

Giao tiếp, trao đổi thông tin thường xuyên,

cởi mở với nhau Duy trì sự đối thoại tích cực

trên tinh thần xây dựng trong công việc hàng

ngày như hội chẩn, sinh hoạt chuyên môn khoa

học, trao đổi những vấn đề liên quan người

bệnh

Có thiện chí giải quyết, hỗ trợ về mọi vấn đề

trong quá trình làm việc

Để có thể đạt được điều đó, trong chương

trình đào tạo ở nhiều nước đã triển khai dạy

chung một số môn cho cả sinh viên y, dược,

điều dưỡng Các bạn sinh viên được giao các bài

tập nhóm để làm chung Qua đó, các bạn sinh

viên sớm làm quen với nhau, biết được vai trò – điểm mạnh – điểm yếu của nhau cũng như tập các kĩ năng làm việc nhóm Các nghiên cứu đều cho thấy với phương pháp đào tạo chung này

đã có tác dụng tích cực nâng cao khả năng làm việc nhóm của các sinh viên này sau khi ra trường

Trong nghề y, việc phối hợp giữa các nhân viên y tế, đặc biệt giữa bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng có ý nghĩa quan trọng nhằm cứu chữa người bệnh một cách kịp thời và có hiệu quả cao nhất Là nhân viên y tế, dù ở bất kì lĩnh vực nào cũng mang trong mình mong muốn cao nhất và duy nhất là mỗi lần người bệnh sử dụng dịch vụ y tế, cũng giống như đi một chuyến máy bay đều có một chuyến bay an toàn và bình yên

Nguồn: Nhịp cầu Dược lâm sàng

BÚT TIÊM TỰ ĐỘNG EPINEPHRINE THUỘC DÒNG GENERIC

ĐẦU TIÊN ĐƯỢC CHẤP THUẬN BỞI FDA

FDA đã chấp thuận bút tiêm tự động

epinephrine thuộc dòng thuốc generic đầu tiên

để điều trị khẩn cấp các phản ứng dị ứng, bao

gồm cả sốc phản vệ Sản phẩm của hãng Dược

phẩm Teva, EpiPen và EpiPen Jr với hàm lượng

0.3mg và 0.15mg, được chỉ định cho người lớn

và trẻ em nặng trên 33 pounds

“Sự chấp thuận sản phẩm generic đầu tiên

của bút tiêm tự động epinephrine được kê toa

rộng rãi nhất ở Mỹ là một phần trong cam kết

lâu dài để tiếp cận các thuốc generic thay thế

với chi phí thấp hơn, an toàn và hiệu quả khi các

bằng sáng chế và bảo hộ độc quyền của thuốc

gốc không còn hiệu lực”, ủy viên FDA, bác sĩ

Scott Gottlieb phát biểu “Sự chấp thuận này

đồng nghĩa với những người bệnh sống cùng

với các dị ứng nghiêm trọng cần phải sử dụng

thường xuyên epinephrine sẽ có được lựa chọn

thuốc với chi phí thấp hơn, và đồng thời giải

quyết tình trạng thiếu thuốc như trong thời

gian thuốc gốc được bảo hộ độc quyền.”

Các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng bao

gồm các phản ứng với vết cắn hoặc đốt côn

trùng, thực phẩm, thuốc, mủ cao su hoặc các

nguyên nhân khác Sốc phản vệ là một trường

hợp cấp cứu y tế ảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể

và trong một số trường hợp, có thể dẫn đến tử

vong Tỉ lệ sốc phản vệ ở Mỹ xấp xỉ 1/50 người

Những người bệnh đã từng bị sốc phản vệ có

nguy cơ bị lại sau đó Do đó họ phải luôn mang

theo một liều khẩn cấp epinephrine Nhiều

người phải giữ nhiều hơn một liều

Trong phát biểu với Pharmacy Times, Giám đốc điều hành của Trung tâm nghiên cứu và Giáo dục về Dị ứng thực phẩm (FARE), một tổ chức vận động quốc gia, Lisa Gable hoan nghênh quyết định của FDA trong việc phê duyệt sản phẩm generic của hãng Teva Pharmaceuticals Bà cho rằng: “Trong một thời gian dài, các gia đình kiểm soát dị ứng thực phẩm đã phải vật lộn để mua bơm tiêm tự động epinephrine, hoặc thậm chí việc cung ứng cũng gặp tình trạng thiếu hụt hàng trên toàn quốc” Trung tâm nghiên cứu và Giáo dục về Dị ứng thực phẩm (FARE) từ lâu đã kêu gọi để gia tăng

sự cạnh tranh trên thị tường thuốc, từ đó cải thiện về mặt giá cả

Thuốc tiêm epinephrine này dùng để tiêm ngay cho người bệnh Khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, nó khởi phát tác dụng nhanh và có thời gian tác dụng ngắn Epinephrine có tác dụng giảm sưng nề đường hô hấp và tăng lưu lượng máu trong tĩnh mạch

Các tác dụng phụ thường gặp nhất khi tiêm epinephrine là lo âu, sợ hãi, bồn chồn, run, mệt mỏi, chóng mặt, đổ mồ hôi, đánh trống ngực, buồn ngủ, buồn nôn và nôn, đau đầu và khó thở Các ca hiếm gặp với nhiễm trùng da và mô mềm nghiêm trọng đã được báo cáo sau khi sử dụng thuốc Ở những người bệnh bị bệnh tim, việc sử dụng thuốc tiêm epinephrine có thể gây đau ngực hoặc nhịp tim bất thường Sau khi tiêm epinephrine, người bệnh nên đến các cơ

sở y tế hoặc bệnh viện ngay lập tức

Bút tiêm tự động epinephrine được cài đặt sẵn để tự động tiêm một liều epinephrine vào đùi người bệnh giúp ngăn chặn phản ứng dị ứng FDA đã phê duyệt một số sản phẩm bút tiêm tự động epinephrine dưới hồ sơ cấp phép thuốc mới để điều trị sốc phản vệ, bao gồm EpiPen, Adrenaclick và Auvi-Q Ngoài ra, các phiên bản “thuốc generic được ủy quyền ” của EpiPen và Adrenaclick cũng được bán trên thị

trường mà không có tên thuốc gốc Một thuốc

generic được ủy quyền sẽ được sản xuất dưới

sự tồn tại hồ sơ cấp phép thuốc mới của thuốc

gốc bằng cách sử dụng cùng một công thức, quy

trình và cơ sở sản xuất được hãng dược phẩm

sử dụng Tuy nhiên, việc dán nhãn hoặc đóng

gói đã thay đổi để loại bỏ tên thương hiệu hoặc

bao bì thương mại khác Trong một số trường

hợp, một công ty có thể chọn bán một loại

thuốc generic được ủy quyền với chi phí thấp

hơn so với sản phẩm thuốc gốc

“Mười lăm triệu người Mỹ bị dị ứng thức ăn

– và tỷ lệ này ở trẻ em đã tăng hơn 50% từ năm

1997 đến 2011 – vì vậy điều quan trọng là loại

thuốc bảo vệ tính mạng này có thể dễ dàng tiếp

cận và giá cả thuốc phải chăng cho bất kỳ ai có

nguy cơ sốc phản vệ”, Gable nói trong bản phát

biểu dự thảo “Chúng tôi mong muốn tìm hiểu

thêm về cấu trúc giá và tính có sẵn của sản

phẩm mới này và sẽ đăng thêm thông tin tại

www.foodallergy.org khi thuốc có mặt trên thị

trường.”

Các sản phẩm bút tiêm tự động epinephrine được biết như là “sản phẩm kết hợp” bởi vì chúng bao gồm một loại thuốc (epinephrine) và một thiết bị (bộ bút tiêm tự động) Sự phát triển của các sản phẩm thuốc kết hợp thuộc dòng generic có thể thách thức hơn các sản phẩm thuốc điển hình, và FDA thường xuyên thực hiện các bước để hỗ trợ hướng dẫn các công ty thông qua quá trình này

Tiến sĩ Gottlieb nói thêm: “Con đường phát triển các sản phẩm thuốc generic có sự kết hợp giữa thuốc và thiết bị như thế này là một thách thức Chúng tôi vẫn cam kết về trách nhiệm của chúng tôi – cung cấp thông tin khoa học và các quy định cho các nhà tài trợ tìm cách phát triển các loại thuốc generic phức tạp, cũng như ưu tiên chấp thuận các loại thuốc có ít hoặc không

có đối thủ cạnh tranh, như một phần trong nỗ lực bao quát của chúng tôi để loại bỏ các rào cản đối với sự phát triển của thuốc generic và việc xâm nhập thị trường đối với các loại thuốc đặc biệt quan trọng.”

Nguồn: Nhịp cầu Dược lâm sàng

Tài liệu tham khảo

FDA approves first generic version of EpiPen [news release] Silver Spring, MD; August 16, 2018: FDA website http://www.pharmacytimes.com/link/205 Accessed August 16, 2018.

GIỚI HẠN ĐÓNG GÓI ĐỂ TĂNG CƯỜNG AN TOÀN KHI SỬ DỤNG LOPERAMID KHÔNG KÊ ĐƠN: KHUYẾN CÁO TỪ FDA HOA KỲ

Theo thông báo ngày 30/01/2018, để tăng cường an toàn khi sử dụng thuốc điều trị tiêu chảy loperamid dạng không cần kê đơn (OTC), FDA Hoa Kỳ đang làm việc với các nhà sản xuất để chuyển sang đóng gói dưới dạng vỉ thuốc hoặc dạng đóng gói đơn liều, đồng thời, giới hạn số lượng liều trong một đơn vị đóng gói Thông báo này được đưa ra do FDA Hoa Kỳ tiếp tục nhận được báo cáo về các tai biến nghiêm trọng trên tim và các trường hợp tử vong liên quan đến việc sử dụng loperamid với liều cao hơn so với khuyến cáo Các trường hợp này chủ yếu xảy ra ở những người dùng sai có chủ ý hoặc lạm dụng thuốc mặc dù các thông tin cảnh báo đã được bổ sung vào nhãn thuốc và được FDA Hoa Kỳ thông báo trước đó

Loperamid có tác dụng trên các receptor opioid trên đường tiêu hóa, làm giảm nhu động ruột

và giảm số lần đại tiện Liều tối đa được phê duyệt cho người lớn là 8 mg/ngày với dạng không cần kê đơn và 16 mg/ngày với dạng cần kê đơn Thuốc này an toàn khi dùng trong mức liều được phê duyệt Tuy nhiên, khi dùng liều cao hơn so với liều khuyến cáo, thuốc có thể gây ra các vấn

đề nghiêm trọng, bao gồm loạn nhịp tim và tử vong FDA Hoa Kỳ đang tiếp tục đánh giá vấn đề an toàn này và sẽ cập nhật cho cộng đồng khi có thông tin bổ sung

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

- Nhận thức được về việc sử dụng loperamid với liều cao hơn so với khuyến cáo, có hoặc không

có chủ ý, có thể gây ra các biến cố bất lợi trên tim nghiêm trọng, bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh hoặc các rối loạn nhịp thất khác, ngất và ngừng tim Trong trường hợp lạm dụng thuốc, người bệnh thường sử dụng loperamid kết hợp với các thuốc khác để làm tăng khả năng hấp thụ

và thâm nhập của thuốc qua hàng rào máu - não, ức chế chuyển hóa loperamid và tăng tác dụng tạo ảo giác Một số người bệnh dùng loperamid liều cao để điều trị các triệu chứng cai opioid Trong trường hợp nghi ngờ xuất hiện độc tính của loperamid, cần ngừng ngay thuốc và xử trí kịp thời Trong trường hợp loạn nhịp tim không kiểm soát hiệu quả bởi thuốc, cân nhắc tạo nhịp hoặc khử rung bằng sốc điện

- Khuyến cáo người bệnh sử dụng loperamid theo liều được kê đơn hoặc theo hướng dẫn sử dụng trên nhãn thuốc không cần kê đơn Tư vấn cho người bệnh về tương tác giữa loperamid với các thuốc thường dùng khác có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố nghiêm trọng trên tim

Nguồn: Nhịp cầu dược lâm sàng

KHUYẾN CÁO TỪ ỦY BAN ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ CẢNH GIÁC DƯỢC: CÁC BIỆN PHÁP MỚI NHẰM TRÁNH PHƠI NHIỄM VALPROAT

TRONG THỜI KỲ MANG THAI

Ngày 09/02/2018, Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác dược (PRAC) thuộc Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) đã đưa ra một số khuyến cáo mới nhằm tránh việc trẻ phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ do nguy cơ gây dị tật thai và các vấn đề về phát triển ở trẻ có mẹ sử dụng valproat trong thai kỳ

Các biện pháp chính được PRAC khuyến cáo

- Với chỉ định điều trị đau nửa đầu hoặc rối loạn lưỡng cực:

+ Ở phụ nữ mang thai: Không được sử dụng valproat

+ Ở người bệnh nữ có khả năng sinh sản: Không được sử dụng valproat trừ khi thỏa mãn các điều kiện được nêu trong Chương trình dự phòng mang thai mới

- Đối với thuốc có chỉ định động kinh:

+ Ở phụ nữ mang thai: Không được sử dụng valproat Tuy nhiên, có một số phụ nữ mắc động kinh không thể ngừng sử dụng valproat và vẫn cần tiếp tục sử dụng thuốc trong khi mang thai (cần tư vấn chuyên khoa phù hợp)

+ Ở người bệnh nữ có khả năng sinh sản: Không được sử dụng valproat trừ khi thỏa mãn các điều kiện trong Chương trình dự phòng mang thai mới

- PRAC cũng khuyến cáo bao bì ngoài của các thuốc chứa valproat phải có cảnh báo quan sát được bằng mắt thường về nguy cơ khi mang thai

- Thẻ nhắc nhở người bệnh cũng cần được đính kèm vào bao bì ngoài để dược sĩ trao đổi với người bệnh về nguy cơ trên trong mỗi lần cấp phát thuốc

Các điểm quan trọng trong Chương trình dự phòng mang thai khi sử dụng thuốc

- Đánh giá khả năng mang thai của người bệnh, bao gồm cả xem xét hoàn cảnh cá nhân của người bệnh và phân tích giúp họ đưa ra quyết định

- Thử thai trước và trong quá trình điều trị nếu cần thiết

- Tư vấn cho người bệnh về các nguy cơ có thể xảy ra khi sử dụng valproat

- Giải thích cho người bệnh về tính cần thiết của việc tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị

- Bác sĩ chuyên khoa định kỳ đánh giá lại việc điều trị, tối thiểu là hàng năm

- Giới thiệu cho người bệnh về biểu mẫu thông tin về nhận thức nguy cơ mới Trong đó, bác

sĩ và người bệnh cùng rà soát từng điểm nhằm đảm bảo bác sĩ đã cung cấp cho người bệnh các khuyến cáo phù hợp và người bệnh cũng đã nắm được các khuyến cáo này

Nguồn: Cảnh giác dược

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

1 Xác định rõ bệnh lý nhiễm khuẩn cần thiết chỉ định

sử dụng kháng sinh

2 Phân nhóm bệnh nhân dựa trên yếu tố nguy cơ

nhiễm khuẩn kháng thuốc và mức độ nặng của bệnh, để

chọn kháng sinh phù hợp nhất

3 Khai thác kỹ tiền sử dị ứng của bệnh nhân trước khi

chỉ định sử dụng kháng sinh

4 Lấy bệnh phẩm (đúng quy cách) để tìm tác nhân gây

bệnh trước khi sử dụng kháng sinh nhưng tránh làm trì

hoãn việc sử dụng kháng sinh: cần tiến hành nhuộm Gram, nuôi cấy, định danh và làm kháng sinh đồ… Đo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nếu cần thiết

5 Kháng sinh cần được chỉ định sử dụng càng sớm càng tốt; đặc biệt trong nhiễm khuẩn nặng

và sốc nhiễm khuẩn, bệnh nhân phải được sử dụng kháng sinh trong giờ đầu tiên

6 Giải quyết triệt để các ổ nhiễm, nguồn lây,ngõ vào (như ổ áp-xe, ống dẫn lưu, catheter,…) đồng thời với việc sử dụng kháng sinh

7 Áp dụng chiến lược xuống thang trong việc lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm: dựa vào tình hình mầm bệnh và dữ liệu về độ nhạy kháng sinh tại đơn vị khi chưa có kết quả kháng sinh đồ; cần chọn một hoặc nhiều loại thuốc đảm bảo hiệu quả điều trị mầm bệnh (vi khuẩn và/hoặc vi nấm, virus…); đặc biệt, đối với những trường hợp bệnh nặng, bệnh nhân có giảm bạch

cầu trung tính, nghi ngờ bệnh nhân nhiễm khuẩn đa kháng như Enterobacteriaceae sinh ESBL,

Pseudomonas, Acinetobacter, nhiễm Candida trong máu,… sau khi có kết quả kháng sinh đồ cần

xét đến khả năng xuống thang điều trị phù hợp

8 Ứng dụng các thông số về dược động – dược lực học (PK/PD) khi sử dụng kháng sinh để đạt được hiệu quả tối đa và hạn chế tác dụng ngoại ý, phản ứng bất lợi của kháng sinh

9 Tránh xu hướng phối hợp nhiều kháng sinh nếu không thực sự cần thiết; lưu ý kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm Beta-lactamase (BL-BLI), Carbapenem… có phổ hiệu quả trên vi khuẩn yếm khí, thì không dùng Metronidazole phối hợp (với mục đích điều trị vi khuẩn yếm khí)

10 Khi sử dụng kháng sinh, cần đánh giá lại bệnh nhân mỗi ngày, thời gian điều trị với kháng sinh thông thường từ 7-10 ngày (có thể kéo dài hơn đối với bệnh nhân đáp ứng điều trị chậm, kháng sinh khó thâm nhập ổ nhiễm, không thể dẫn lưu ổ nhiễm, vi khuẩn có độc lực cao, đa nhiễm hoặc bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Nguồn: Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong bệnh viện – Sở y tế

KHUYẾN CÁO CỦA HOA KỲ: THẬN TRỌNG KHI KÊ ĐƠN

CLARITHROMYCIN CHO NGƯỜI BỆNH CÓ BỆNH LÝ TIM

Ngày 22/02/2018, Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) đã đưa ra khuyến cáo thận trọng khi kê đơn clarithromycin cho người bệnh có bệnh lý tim

do tăng nguy cơ các vấn đề trên tim hoặc tử vong xảy ra sau vài năm Khuyến cáo của FDA Hoa Kỳ dựa trên kết quả rà soát dữ liệu của một nghiên cứu theo dõi kéo dài 10 năm trên người bệnh có bệnh lý mạch vành được thu nhận từ một thử nghiệm lâm sàng lớn mà trong đó, lần đầu tiên vấn đề này được ghi nhận

Thử nghiệm lâm sàng lớn được đề cập ở trên mang tên CLARICOR, đã ghi nhận hiện tượng tăng số trường hợp tử vong ngoài dự kiến ở nhóm người bệnh mắc bệnh lý mạch vành có tiền sử dùng clarithromycin với thời gian điều trị kéo dài 2 tuần Hiện tượng này được ghi nhận khá rõ ràng khi người bệnh được theo dõi trong thời gian một năm hoặc dài hơn Hiện chưa có giải thích

rõ ràng cho quan sát tăng tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng clarithromycin so với placebo trong thử nghiệm này Một số nghiên cứu quan sát cũng ghi nhận các trường hợp tử vong hoặc gặp vấn đề nghiêm trọng về tim mạch tăng lên khi sử dụng clarithromycin, trong khi một số nghiên cứu khác lại không cho thấy kết quả tương tự Cần lưu ý, tất cả các nghiên cứu nói trên đều có những hạn chế nhất định về thiết kế nghiên cứu Trong 6 nghiên cứu quan sát đã được công bố đến nay, trên người bệnh mắc kèm hoặc không mắc kèm bệnh lý mạch vành, có 2 nghiên cứu đã chỉ ra nguy cơ dài hạn khi sử dụng clarithromycin trong khi 4 nghiên cứu còn lại không cho thấy vấn đề tương

tự Nhìn chung, kết quả từ thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với placebo CLARICOR đã cung cấp bằng chứng mạnh nhất về việc tăng nguy cơ này so với kết quả từ các nghiên cứu quan sát

Từ các kết quả trên, FDA Hoa Kỳ đã yêu cầu bổ sung cảnh báo về việc tăng nguy cơ tử vong trên người bệnh có bệnh lý tim và khuyến cáo bác sĩ kê đơn cần cân nhắc sử dụng các kháng sinh thay thế phù hợp cho người bệnh FDA Hoa Kỳ cũng sẽ yêu cầu bổ sung kết quả của nghiên cứu trên vào tờ hướng dẫn sử dụng thuốc

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế

- Nhận thức được về các nguy cơ nghiêm trọng trên và đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ của clarithromycin trước khi kê đơn cho người bệnh, đặc biệt với người bệnh có bệnh lý tim mạch và ngay cả trong các đợt điều trị ngắn, cân nhắc sử dụng các kháng sinh khác thay thế

- Tư vấn cho người bệnh có bệnh lý tim mạch về các dấu hiệu và triệu chứng bất thường trên tim mạch, bất kể clarithromycin được sử dụng với chỉ định nào trên người bệnh đó

Nguồn: Cảnh giác dược

KHUYẾN CÁO TỪ CƠ QUAN QUẢN LÝ DƯỢC PHÁP (ANSM):

SỬ DỤNG HỢP LÝ AMOXICILIN ĐƯỜNG TIÊM TRONG GIẢM THIỂU NGUY CƠ LẮNG CẶN TINH THỂ TRONG NƯỚC TIỂU

Nguy cơ xuất hiện cặn tinh thể trong nước tiểu khi điều trị bằng amoxicilin đã được ghi nhận

và chủ yếu liên quan đến dạng tiêm, phối hợp hoặc không phối hợp với acid clavulanic, trong điều trị hoặc sử dụng kháng sinh với mục đích dự phòng Đặc biệt, từ năm 2010, số trường hợp xuất hiện biến cố này được ghi nhận tại Pháp đã gia tăng đáng kể

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế

* Tuân thủ chế độ liều, chuẩn bị dung dịch tiêm và cách tiêm truyền:

- Với amoxicilin đơn độc, cần tuân thủ:

+ Liều tối đa trong ngày là 200mg/kg/ngày, không vượt quá 12g/ngày

+ Liều tối đa 2g trong mỗi lần truyền và truyền chậm (từ 20-30 phút)

+ Khoảng thời gian từ khi hoàn nguyên thuốc đến khi kết thúc truyền: Tối đa 1 giờ (nếu pha loãng bằng dung dịch glucose) hoặc tối đa 6 giờ (nếu pha loãng trong nước muối sinh lý)

- Với dự phòng bằng dạng phối hợp amoxicilin/acid clavulanic, cần tuân thủ:

+ Liều tối đa 2g/200 mg/lần truyền và truyền chậm (từ 30-40 phút)

+ Thể tích hoàn nguyên: 50ml đến 100ml tùy theo chế phẩm

+ Dịch pha truyền: Không sử dụng dung dịch glucose để pha

+ Khoảng thời gian từ khi hoàn nguyên thuốc đến khi kết thúc truyền: Tối đa 1 giờ

* Đảm bảo bù đủ nước cho người bệnh để duy trì chức năng tiết niệu

* Kiềm hóa nước tiểu (pH trung tính đến kiềm) ở người bệnh có một hoặc nhiều yếu tố nguy

SỬ DỤNG HỢP LÝ, AN TOÀN THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

Sử dụng PPI

Việc điều trị các triệu chứng liên quan đến tăng tiết acid dịch vị đã bắt đầu từ thời

Hy Lạp cổ đại với việc sử dụng bột san hô (calci carbonat) để làm giảm

chứng khó tiêu Trong những năm 1970 và

1980, các thuốc đối kháng thụ thể H2, như

ranitidin đã ra đời, tiếp đó là các thuốc ức chế

bơm proton (PPI) có hiệu quả cao hơn trong

giảm tiết acid dịch vị Hiện PPI đã thay thế phần

lớn các thuốc đối kháng thụ thể H2 giúp cải

thiện chất lượng cuộc sống cho nhiều người

bệnh Lợi ích này là nguyên nhân khiến PPI

được dùng rộng rãi hơn trong chăm sóc sức

khỏe ban đầu so với các nhóm thuốc khác trong

điều trị các bệnh lý liên quan đến tăng tiết acid

dịch vị

Năm 2013, trong 1000 người bệnh đăng ký

điều trị, có 428 người được kê đơn omeprazol,

khiến omeprazol trở thành thuốc được kê đơn

phổ biến thứ ba tại New Zealand Số người

bệnh được kê đơn PPI tăng đều đặn trong 5

năm vừa qua Trong năm 2013, các cơ sở y tế ở

New Zealand đã chi 4,28 triệu đô la cho riêng

viên nang omeprazol 40mg, dạng bào chế có

hàm lượng cao nhất sẵn có trên thị trường

Các PPI chính sử dụng trong thực hành lâm sàng

Ở New Zealand, có 3 thuốc PPI được bảo hiểm xã hội chi trả hoàn toàn trong Danh mục thuốc: omeprazol, lansoprazol và pantoprazol

3 thuốc này cũng có thể mua với số lượng hạn chế, không cần kê đơn tại các hiệu thuốc Rabeprazol hiện chưa được bảo hiểm chi trả và cần được kê đơn Bác sĩ và dược sĩ cần tìm hiểu xem người bệnh có sử dụng thuốc không kê đơn nào không trước khi cho người bệnh sử dụng thuốc ức chế tiết acid

Các PPI có hiệu quả tương tự nhau khi được dùng ở liều khuyến cáo Kết quả từ một phân tích gộp cho thấy không có khác biệt về hiệu quả giữa các PPI trong điều trị viêm thực quản

Sự sẵn có của 3 thuốc PPI được bảo hiểm chi trả giúp người bệnh có thể chuyển đổi dùng thuốc khác nếu gặp các tác dụng bất lợi với một PPI

V

Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất

trong thực hành lâm sàng PPI có hiệu quả cao trong việc làm giảm các triệu chứng gây ra

do tăng tiết acid dịch vị và nhìn chung được dung nạp khá tốt Tuy nhiên, không nên kê đơn

PPI vô thời hạn mà không đánh giá lại người bệnh PPI nên được dùng ở liều thấp nhất có

hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể Việc sử dụng “khi cần” có thể phù hợp hơn

việc dùng hàng ngày với một số người bệnh Người bệnh nên cảnh báo về hiện tượng tăng

tiết acid hồi ứng thường xuất hiện thậm chí trong vòng 4 tuần sau khi ngừng điều trị Nhiều

người bệnh có thể kiểm soát các triệu chứng sau khi ngưng thuốc này bằng các thuốc thay

thế khác như antacid

Các PPI được chỉ định để:

- Điều trị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD), bao gồm cả bệnh thực quản Barrett

- Dự phòng loét dạ dày – tá tràng liên quan đến NSAIDs

- Điều trị loét dạ dày – tá tràng lành tính

- Diệt Helicobacter pylori (phối hợp với kháng sinh)

- Điều trị hội chứng Zollinger – Ellison

và có thêm lựa chọn về dạng bào chế, ví dụ:

pantoprazol dạng viên nén nhỏ phù hợp hơn

cho người bệnh khó nuốt

Kê đơn PPI khi nào và như thế nào được coi

là phù hợp?

Khi bắt đầu sử dụng PPI, cần trao đổi với

người bệnh về liệu trình điều trị dự kiến, nhằm

giúp họ hiểu quá trình điều trị không kéo dài vô

thời hạn, trừ khi còn có chỉ định tiếp tục dùng

thuốc, cũng như giúp trao đổi lại về việc hiệu

chỉnh liều và ngừng điều trị dễ dàng Đối với đa

số người bệnh, liều khởi đầu phù hợp là

omeprazol 20mg, 1 lần/ngày (tùy thuộc chỉ

định) Với một số người bệnh, có thể cần tăng

liều lên 40mg (dùng hàng ngày) nếu không kiểm

soát được triệu chứng, nhưng liều khởi đầu

omeprazol 40mg (1 lần/ngày) hiếm khi được chỉ

định trong chăm sóc sức khỏe ban đầu Sau đó,

tùy theo chỉ định, có thể giảm liều PPI, ví dụ:

giảm liều omeprazol từ 20mg xuống 10mg

(dùng hàng ngày), hoặc dùng “khi cần” nếu các

triệu chứng đã được kiểm soát thích hợp

Bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD)

Thuốc ức chế bơm proton được chỉ định để

điều trị các trường hợp nghi ngờ có chẩn đoán

xác định GERD Phác đồ điều trị phụ thuộc vào

mức độ nặng của các triệu chứng và khả năng

xuất hiện biến chứng PPI có thể sử dụng để:

- Thiết lập chẩn đoán GERD thông qua điều

trị theo kinh nghiệm trong vài tuần

- Giảm nhẹ triệu chứng “khi cần” ở người

Loét liên quan đến thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

PPI được chỉ định để ngăn ngừa và điều trị loét, trợt xước do sử dụng NSAID ở những người bệnh có nguy cơ (xem bên dưới) và điều trị chứng khó tiêu do NSAID PPI nên dùng hàng ngày hơn là “khi cần” để ngăn ngừa phản ứng

có hại của NSAID, vì loét hay xuất huyết tiêu hóa

có thể xảy ra mà không có biểu hiện khó tiêu

PPI là biện pháp dự phòng phù hợp cho người bệnh đang dùng NSAID dài ngày có bất

cứ yếu tố nguy cơ nào kể trên Khuyến cáo người bệnh báo cáo bất cứ triệu chứng nào trên đường tiêu hóa (như ợ nóng, đi ngoài phân đen) có thể liên quan đến loét hay trợt xước Đồng thời, cân nhắc xét nghiệm huyết sắc tố (hemoglobin) sau 1 tháng điều trị với NSAID

Để dự phòng loét, phác đồ khuyến cáo là omeprazol 20mg (1 lần/ngày) trong thời gian sử dụng NSAID Để điều trị loét dạ dày – tá tràng liên quan đến NSAID, phác đồ khuyến cáo là omeprazol 20mg (1 lần/ngày) trong 4 tuần, có

Lưu ý:

Trước khi kê đơn PPI, cần cân nhắc các yếu

tố nguy cơ liên quan đến ung thư dạ dày, do

sử dụng PPI có thể che giấu các triệu chứng

của bệnh này Tỷ lệ mắc ung thư dạ dày tăng

đáng kể sau tuổi 55 và có thể sớm hơn 10

năm ở người gốc châu Á

Các yếu tố nguy cơ tăng tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa (như thủng, loét hay chảy máu) liên quan đến việc sử dụng NSAID bao gồm:

- Tuổi cao >65 tuổi

- Tiền sử gặp phản ứng có hại với NSAID

Sử dụng đồng thời với các thuốc có thể làm tăng tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa, như thuốc chống đông , thuốc chống kết tập tiểu cầu hay corticosteroid

thể kéo dài hơn trong trường hợp cần thiết

Pantoprazol là lựa chọn thay thế cho cả 2 phác

đồ trên nếu người bệnh không dung nạp

omeprazol Lansoprazol không được chỉ định

để dự phòng loét ở người bệnh đang dùng

NSAID, nhưng có thể được dùng để điều trị

loét

Diệt trừ H.pylori

Sử dụng PPI được khuyến cáo trong phác đồ

bộ 3 diệt trừ H pylori Ví dụ, một liệu trình điều

trị 7 ngày bao gồm:

- Omeprazol 20mg, 2 lần/ngày;

- Clarithromycin 500mg, 2 lần/ngày;

- Amoxicilin 1g, 2 lần/ngày (hoặc

metronidazol 400mg, 2 lần/ngày, cho người

bệnh dị ứng với penicilin)

Việc khẳng định diệt trừ H.pylori sau khi

dùng phác đồ bộ 3 không nhất thiết phải làm

đối với đa số người bệnh Việc này chỉ nên được

cân nhắc nếu các triệu chứng tái phát, có biến

chứng loét hoặc khi người bệnh có bệnh lý mắc

kèm quan trọng

Khi nào có thể cân nhắc ngừng sử dụng PPI?

Nhiều người bệnh như người bệnh thực

quản Barrett cần sử dụng PPI kéo dài và sẽ

không phù hợp nếu ngưng thuốc Với các người

bệnh khác, như có tiền sử viêm loét thực quản

nặng, chỉ nên cân nhắc ngưng PPI sau khi trao

đổi với bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa Tuy nhiên,

một số người bệnh có thể giảm liều PPI đã được

kê đơn, như giảm liều omeprazol từ 20mg (1

lần/ngày) xuống 10mg (1 lần/ngày) hoặc

chuyển sang chế độ điều trị “khi cần” Với

người bệnh dùng PPI kéo dài, nên đánh giá lại

sự cần thiết phải tiếp tục điều trị trong tất cả

các lần tái khám

Kỳ vọng của người bệnh lần đầu được kê đơn

PPI đóng vai trò quan trọng trong việc người

bệnh chấp thuận đề nghị giảm liều hoặc ngừng

PPI Chưa có bằng chứng rõ ràng về chế độ tốt

nhất để giảm liều PPI, nhưng nhìn chung, nên

cân nhắc giảm liều từ từ khi đã kiểm soát được

các triệu chứng Ví dụ, một người bệnh được kê

đơn omeprazol 20mg, dùng hàng ngày, trong

4-6 tuần để kiểm soát triệu chứng của GERD

Người bệnh có đáp ứng điều trị tốt và triệu chứng được cải thiện Sau đó, giảm liều xuống còn 10mg, dùng hàng ngày, trong 2 tuần, rồi ngưng thuốc Người bệnh được kê đơn omeprazol 20mg dùng “khi cần” nếu các triệu chứng tái phát

Tư vấn cho người bệnh về nguy cơ tăng tiết acid hồi ứng

Tăng tiết acid hồi ứng có thể xảy ra khi ngừng

sử dụng PPI Kết quả từ một nghiên cứu cho thấy hơn 40% người bệnh không có triệu chứng

bị khó tiêu 1 tuần sau khi kết thúc đợt điều trị 4 tuần với pantoprazol Định lượng chỉ thị huyết thanh gợi ý có sự tiết acid 1 tuần sau khi ngừng điều trị PPI nhưng sau đó trở lại bình thường trong vòng 2 tuần

Các triệu chứng tăng tiết acid hồi ứng, như trào ngược dạ dày-thực quản, cũng là những triệu chứng để chỉ định PPI Do vậy, có thể điều trị củng cố nếu việc điều trị ban đầu gây ra các triệu chứng yêu cầu phải tiếp tục điều trị Nên trao đổi với người bệnh về nguy cơ tăng tiết acid hồi ứng để người bệnh chuẩn bị sẵn sàng sau khi ngừng sử dụng PPI

Các antacid và chất chống đầy hơi có thể có hiệu quả điều trị tăng tiết acid hồi ứng tốt nhất Các thuốc này được kê đơn như thuốc “giải nguy” và nếu có tái phát triệu chứng

Tính an toàn của PPI?

Tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi liên quan đến PPI hầu như thấp

Tuy nhiên, cần trao đổi với người bệnh và cân nhắc giám sát định kỳ đối với các người bệnh có nguy cơ cao

Tất cả các PPI đều có thể gây đau đầu và các biến cố bất lợi trên tiêu hóa, như buồn nôn, nôn, đau bụng, đầy hơi, tiêu chảy hoặc táo bón Các biến cố bất lợi trên tiêu hóa của PPI đôi khi

có thể bị nhầm lẫn với triệu chứng của GERD, làm cho bác sĩ điều trị tăng liều PPI đang dùng cho người bệnh vì cho rằng thuốc chưa đạt hiệu quả mong đợi Ở mức độ ít gặp hơn, dùng PPI

có thể gây khô miệng, phù ngoại vi, hoa mắt, rối loạn giấc ngủ, mệt, rối loạn cảm giác, đau khớp,

Chưa phát hiện mối liên quan giữa PPI và

tăng tỷ lệ dị tật thai nhi trên người Do đó, PPI

được coi là an toàn trong thai kỳ Có thể cân

nhắc đến các liệu pháp khác phù hợp cho phụ

nữ mang thai cần thuốc ức chế acid bao gồm

antacid (calci carbonat; alginat) hoặc ranitidin

Nếu những thuốc này không đạt hiệu quả mong

muốn thì cân nhắc sử dụng PPI

Nên tránh dùng PPI liều cao hơn ở người

bệnh có bệnh gan mức độ trung bình hoặc

nặng, do giảm chuyển hóa ở gan có thể gây tích

lũy thuốc

Tăng nguy cơ nhiễm trùng

Tác dụng ức chế tiết acid dịch vị của PPI làm

tăng nguy cơ nhiễm trùng từ các căn nguyên ở

đường tiêu hóa hay hô hấp, dù nguy cơ khá

thấp Nguy cơ cao hơn được cho là do giảm tác

dụng bảo vệ dạ dày của “bức tường acid”, khiến

các mầm bệnh sống có thể di chuyển lên hoặc

xuống trong đường tiêu hóa và xâm lấn đường

hô hấp dưới

Nếu có thể, cân nhắc trì hoãn sử dụng PPI

cho người bệnh có nguy cơ nhiễm trùng tăng,

như người bệnh cao tuổi có người nhà bị cúm,

người bệnh đang dùng kháng sinh Chưa rõ việc

ngừng sử dụng PPI tạm thời trong thời gian

người bệnh có nguy cơ nhiễm trùng cao có đem

lại lợi ích hay không

Một phân tích gộp gồm 12 nghiên cứu, bao

gồm gần 3000 người bệnh cho thấy điều trị ức

chế tiết acid làm tăng nguy cơ nhiễm

Clostridium difficile Nguy cơ này tăng 1,7 lần

khi dùng PPI 1 lần/ngày và tăng 2,4 lần nếu

dùng nhiều hơn 1 lần/ngày Sáu nghiên cứu đã

phát hiện nguy cơ nhiễm Salmonella,

Campylobacter và Shigella tăng cao hơn 3 lần ở

người bệnh dùng PPI Một nghiên cứu khác trên

360.000 người phát hiện mối liên quan giữa

việc sử dụng PPI và tăng nguy cơ viêm phổi

Nguy cơ này tăng lên khi tăng liều PPI Tỷ lệ mắc

viêm phổi ở người bệnh dùng PPI là 2,45 trên

100 người bệnh – năm và ở người bệnh không

dùng PPI là 0,6 trên 100 người bệnh – năm Một

nghiên cứu khác phát hiện khả năng người

bệnh bị viêm phổi tăng 5 lần trong tuần đầu

điều trị với PPI, sau đó giảm còn 1,3 lần ở người bệnh được điều trị từ 3 tháng trở lên

Kém hấp thu các chất dinh dưỡng

Acid dịch vị làm tăng độ tan của các chất ở dạng muối không tan (như calci, sắt) và giúp hấp thu các vitamin liên kết với protein (như vitamin B12) Do đó, việc giảm tiết acid dịch vị

có thể làm giảm hấp thu một số chất dinh dưỡng, dẫn đến tăng tỷ lệ bệnh liên quan đến kém hấp thu Tuy nhiên, mối liên quan này hiện vẫn còn tranh cãi Ở đa số trường hợp, người bệnh có thể yên tâm rằng chế độ ăn uống cân bằng, đầy đủ, chứa các chất thiết yếu và chất khoáng (như calci, sắt, folat, magnesi) là đủ để loại trừ nguy cơ này

Dùng PPI kéo dài liên quan đến tăng nhẹ nguy cơ gãy xương

Ủy ban Phản ứng có hại của thuốc New Zealand (MARC) lưu ý rằng mối liên quan giữa

sử dụng PPI và nguy cơ gãy xương trong phần lớn các nghiên cứu là nhỏ và hiện chưa cần có biện pháp can thiệp quản lý nào liên quan đến nguy cơ này Một nghiên cứu trên 15.000 trường hợp gãy xương liên quan đến loãng xương phát hiện tăng tỷ lệ gãy xương hông ở người bệnh sau 5 năm dùng PPI (tỷ số chênh hiệu chỉnh =1,62) và nguy cơ tăng thêm nếu tiếp tục điều trị trong 7 năm (tỷ số chênh hiệu chỉnh =4,55) Người bệnh dùng PPI nhiều hơn 7 năm cũng tăng nguy cơ gãy xương không phải xương hông (tỷ số chênh hiệu chỉnh =1,92)

Hạ magnesi máu nặng liên quan đến việc sử dụng PPI trên một số ít người bệnh, có thể cải

thiện khi ngừng PPI Năm 2012, Cơ quan Quản

lý An toàn Thuốc và Thiết bị y tế New Zealand (Medsafe) đã khuyến cáo rằng hạ magnesi máu,

và có thể giảm calci máu, là tác dụng bất lợi hiếm gặp của PPI Omeprazol, ở mức liều 10-40mg/ngày, là liều thường gặp nhất liên quan đến các thiếu hụt trên Magnesi được biết đến

có tác động ổn định nội môi của calci bằng cách giảm tiết hormon tuyến cận giáp, giảm đáp ứng của thận và xương với hormon tuyến cận giáp Người bệnh đang sử dụng PPI, có tiền sử nghiện rượu, có nguy cơ hạ magnesi máu tăng

lên do tác dụng hiệp đồng của sử dụng ethanol

mạn tính đến chức năng chuyển hóa Sử dụng

thuốc lợi tiểu, ciclosporin hoặc kháng sinh

aminoglycosid đồng thời với PPI làm tăng nguy

cơ hạ magnesi máu Các triệu chứng của hạ

magnesi máu thường không rõ ràng, có thể bao

gồm chuột rút, yếu cơ, dễ bị kích thích hoặc lú

lẫn

Không khuyến cáo xét nghiệm magnesi định

kỳ ở người bệnh dùng PPI Trong trường hợp

người bệnh đang sử dụng PPI kéo dài và có các

triệu chứng không rõ nguyên nhân, tương tự

các triệu chứng của hạ magnesi máu thì nên cân

nhắc xét nghiệm magnesi máu Tăng sử dụng

đồ ăn giàu magnesi, ví dụ các loại hạt, rau mồng

tơi, lúa mì, hoặc thực phẩm bổ sung có chứa

magnesi có thể giúp cải thiện nồng độ magnesi

máu trong quá trình điều trị bằng PPI

Thiếu hụt vitamin B12 liên quan đến sử dụng

PPI ở người bệnh cao tuổi

Một số nghiên cứu cho thấy PPI làm giảm

hấp thu vitamin B12 trong thức ăn Ở người

bệnh cao tuổi có chế độ dinh dưỡng kém, đang

dùng PPI kéo dài, cần cân nhắc xét nghiệm

vitamin B12 định kỳ

Giảm natri máu liên quan đến việc sử dụng

PPI gặp ở rất ít người bệnh, và thường gặp hơn

ở người cao tuổi

Viêm thận kẽ cấp tính liên quan đến PPI

Tính đến tháng 6/2011, Trung tâm Theo dõi

Phản ứng có hại của thuốc New Zealand

(CARM) đã ghi nhận 65 trường hợp viêm thận

kẽ bao gồm: sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ái toan,

khó chịu, đau cơ, đau khớp, giảm cân, thay đổi

lượng nước tiểu, tiểu ra máu hoặc mủ có kèm

hoặc không kèm theo tăng huyết áp NSAID

cũng được biết đến khá rõ về nguy cơ gây độc

thận, do đó, nên chú ý nghi ngờ hơn khả năng

viêm thận kẽ ở người bệnh đang sử dụng NSAID

có xuất hiện các triệu chứng này Các yếu tố

nguy cơ gây viêm thận kẽ khác bao gồm kháng

sinh beta lactam (penicilin, cephalosporin),

sulfonamid, thuốc lợi tiểu, bệnh lý nhiễm trùng, rối loạn miễn dịch ung thư Trong trường hợp nghi ngờ viêm thận kẽ, cần soi nước tiểu và kiểm tra chức năng thận Người bệnh cũng nên được gửi khám chuyên khoa thận Để chẩn đoán xác định viêm thận kẽ, bắt buộc phải sinh thiết thận

Tương tác thuốc

Quan ngại về khả năng tương tác giữa omeprazol và clopidogrel không chắc chắn có ý nghĩa lâm sàng

MARC đã đánh giá bằng chứng về tương tác giữa PPI và clopidogrel và kết luận rằng bằng chứng hiện có cho thấy PPI có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của clopidogrel in vitro, nhưng điều này chưa ngoại suy được có dẫn đến hậu quả bất lợi có ý nghĩa lâm sàng Tuy nhiên, nếu bác sĩ đang cân nhắc kê đơn PPI và clopidogrel, thì nên chọn pantoprazol

Nguồn: Cảnh giác dược

Những điểm cần lưu ý về PPI:

- Rà soát toàn bộ các người bệnh đang dùng PPI kéo dài và đánh giá xem có nên tiếp tục sử dụng hay có thể giảm liều hoặc ngừng điều trị

- Với người bệnh lần đầu dùng PPI, cần trao đổi với người bệnh về thời gian điều trị dự kiến và có kế hoạch giảm liều hoặc ngừng điều trị

- Đa số người bệnh trong chăm sóc sức khỏe ban đầu không cần dùng omeprazol với liều khởi đầu 40mg/ngày (hoặc tương đương)

- Cân nhắc, chế độ liều “khi cần” có phù hợp cho người bệnh đang dùng PPI hàng ngày hay không

- Tư vấn để người bệnh về nguy cơ tăng tiết acic hồi ứng có thể xảy ra khi ngừng sử dụng PPI Trong trường hợp đó, có thể dùng thuốc kháng acid như một thuốc “giải nguy”

để làm giảm triệu chứng

CELECOXIB: NHỮNG ĐIỀU CẦN BIẾT

ĐỂ SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ, AN TOÀN

Tại New Zealand, celecoxib dạng viên nang (100 và 200mg) đã được bảo hiểm chi trả hoàn toàn từ ngày 01/06/2017

Nhìn chung, celecoxib có hiệu quả tương đương với naproxen, ibuprofen và diclofenac về tác dụng giảm đau và chống viêm

Celecoxib có thể được cân nhắc sử dụng

- Đau bụng kinh nguyên phát

Tương tự các NSAID khác, celecoxib bị chống

chỉ định ở người bệnh quá mẫn với NSAID, bao

gồm người bệnh có tiền sử hen, mày đay cơ địa,

phù mạch hoặc viêm mũi liên quan đến sử dụng

NSAID hay aspirin Celecoxib và các NSAID khác

cũng bị chống chỉ định ở người bệnh có bệnh

tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch não, bệnh

động mạch ngoại vi, suy tim các mức độ từ nhẹ

đến nặng, có loét hoặc xuất huyết tiêu hóa tiến

triển hoặc trong bệnh lý đại tràng do viêm Cần

thận trọng khi sử dụng celecoxib cho người

bệnh cao tuổi, có suy giảm chức năng thận, có

nguy cơ xuất huyết tiêu hóa và người bệnh sử

dụng các thuốc có thể tương tác với NSAID, bao

gồm thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển

angiotensin Sử dụng celecoxib có liên quan

đến gia tăng các biến cố tim mạch, tuy nhiên,

nguy cơ này tương đương với các NSAID không

là nguyên nhân dẫn đến khác biệt về độc tính trên tiêu hóa và nguy cơ tim mạch của các thuốc này Ức chế COX-1 làm giảm khả năng bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa, có thể gây ra các tác dụng không mong muốn như loét và xuất huyết tiêu hóa Ức chế COX-2 làm giảm sản sinh prostaglandin, là chất trung gian hóa học trong quá trình đau, viêm và sốt Tuy nhiên, khi tính chọn lọc trong ức chế COX-2 tăng lên, nguy

cơ xuất hiện các biến cố tim mạch cũng tăng theo

Tác dụng không mong muốn của celecoxib

Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc COX-2, có nguy cơ gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên tiêu hóa thấp hơn so với các NSAID không chọn lọc, như naproxen hay ibuprofen Tuy nhiên, celecoxib vẫn có tác dụng

ức chế COX-1 khi dùng liều cao Do đó, các tác dụng không mong muốn của celecoxib nói chung tương tự với các NSAID không chọn lọc, nhưng tần suất xuất hiện các phản ứng này có thể khác nhau

Các tác dụng không mong muốn của celecoxib bao gồm:

- Các triệu chứng trên tiêu hóa ở các mức độ khác nhau từ khó tiêu đến xuất huyết tiêu hóa

- Tăng huyết áp

- Đau đầu

Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 được sử dụng điều trị đau đầu cấp tính, các bệnh lý nền của khớp hoặc đau bụng kinh nguyên phát như là lựa chọn thay thế cho các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) như naproxen hay ibuprofen Ưu điểm của celecoxib

là nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các NSAID không chọn lọc

- Chóng mặt

- Giữ natri và nước

Khi nào nên cân nhắc kê đơn celecoxib

Đặc điểm lâm sàng của người bệnh, các

thuốc dùng đồng thời và đặc tính dược lý của

NSAID là các yếu tố được sử dụng để đánh giá

việc sử dụng NSAID có phù hợp hay không và

nên lựa chọn NSAID nào Các yếu tố cần xem

xét khi đánh giá người bệnh bao gồm các nguy

cơ về:

- Bệnh tim mạch

- Biến chứng tiêu hóa

- Bệnh thận mạn

- Tiền sử quá mẫn với NSAID

- Tương tác thuốc, ví dụ tránh sử dụng thuốc

ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ

thể angiotensin II kết hợp với thuốc lợi tiểu và

NSAID (triple whammy)

Nguy cơ tim mạch của celecoxib tương

đương các NSAID không chọn lọc

Tất cả NSAID, bao gồm cả naproxen, cần

được sử dụng thận trọng trên người bệnh có

nguy cơ mắc các bệnh tim mạch Nguyên nhân

do tất cả các NSAID (trừ aspirin) đều liên quan

đến gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch, phụ

thuộc liều, có thể xuất hiện trong những tuần

đầu điều trị Việc sử dụng NSAID liều cao hàng

ngày trong thời gian từ 8-30 ngày được chứng

minh là có nguy cơ cao nhất, ví dụ sử dụng

celecoxib >200mg, diclofenac >100mg,

ibuprofen >1.200mg và naproxen >750mg

Người bệnh mắc bệnh tim mạch, đặc biệt là

người mới bị nhồi máu cơ tim hoặc được phẫu

thuật bắc cầu nối chủ - vành, có nguy cơ cao

nhất gặp các biến cố tim mạch liên quan đến

NSAID Cũng nên lưu ý, nguy cơ này cũng có thể

xuất hiện ở người bệnh không có bệnh lý tim

mạch

Lưu ý chung về việc sử dụng NSAID liên quan

đến nguy cơ tim mạch đã được cập nhật so với

các hướng dẫn trước đây Trước đó, naproxen

hoặc ibuprofen sử dụng ở liều tương đối thấp

được coi là không liên quan đến gia tăng nguy

cơ tim mạch Tuy nhiên, bằng chứng từ các nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng các NSAID này cũng có nguy cơ tim mạch tương đương với celecoxib

Gần đây, một nghiên cứu từ dữ liệu thực tế trên hơn 440.000 người bệnh, trong đó có hơn 61.000 ca nhồi máu cơ tim đã chỉ ra rằng việc

sử dụng tất cả các NSAID đều liên quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim Nguy cơ nhồi máu cơ tim trên người bệnh sử dụng celecoxib tương đương với nhóm người bệnh dùng các NSAID không chọn lọc và thấp hơn ở người bệnh dùng rofecoxib

Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của celecoxib thấp hơn các NSAID không chọn lọc

Celecoxib được khuyến cáo sử dụng cho người bệnh có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

có chỉ định sử dụng NSAID, do có nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các NSAID không chọn lọc Tuy nhiên, do thuốc cũng có khả năng

ức chế COX-1, việc sử dụng celecoxib ở người bệnh có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cũng

có nguy cơ gây ra phản ứng có hại trên hệ cơ quan này Thêm vào đó, enzym COX-2 có thể tham gia vào quá trình làm lành tổn thương ở

dạ dày Vì vậy, celecoxib có thể ngăn cản quá trình hồi phục tổn thương loét đã có trước đó

Ở người bệnh có nguy cơ cao gặp các biến chứng trên tiêu hóa, như có tiền sử xuất huyết tiêu hóa do NSAID, nên kê đơn kèm theo thuốc

ức chế bơm proton (PPI) Các yếu tố nguy cơ liên quan đến tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của NSAID bao gồm:

- Người bệnh trên 65 tuổi

- Có tiền sử xuất huyết tiêu hóa

- Sử dụng các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết, như aspirin, warfarin, dabigatran, các thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin và corticosteroid

- Bệnh gan

- Bệnh thận mạn tính

- Sử dụng quá nhiều đồ uống chứa cồn

Người bệnh cần được cấp cứu nếu có biểu

hiện nôn ra máu, đại tiện phân đen hoặc các

triệu chứng thiếu máu Người bệnh có nguy cơ

xuất huyết tiêu hóa cao nên được đánh giá lại

trong tháng điều trị đầu tiên, bao gồm xét

nghiệm hemoglobin

Ở người bệnh có tiền sử xuất huyết tiêu hóa

liên quan đến NSAID, dùng kèm một PPI với

celecoxib giúp làm giảm nguy cơ gặp xuất huyết

tiêu hóa

Celecoxib có nguy cơ gây biến cố bất lợi

trên thận tương đương các NSAID không chọn

lọc

Prostaglandin được tổng hợp nhờ xúc tác

của các enzym COX có tác động đến chức năng

của thận thông qua điều hòa sự co mạch và lưu

lượng máu đến thận Ức chế COX-1 làm giảm

mức lọc cầu thận, trong khi việc ức chế COX-2

liên quan đến giữ natri Sử dụng NSAID không

chọn lọc hoặc thuốc ức chế chọn lọc COX-2 làm

tăng khoảng 2 lần nguy cơ xuất hiện tổn thương

thận cấp

Celecoxib có nguy cơ phản ứng quá mẫn với

NSAID thấp hơn các NSAID không chọn lọc

Một số ít người bệnh sử dụng NSAID sẽ gặp

phản ứng quá mẫn, co thắt phế quản do NSAID

liên quan đến ức chế COX-1, làm mất cân bằng

giữa các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm Celecoxib không ức chế COX-1 mạnh như các NSAID không chọn lọc, do đó ít có khả năng gây phản ứng quá mẫn hơn Tuy nhiên, cần lưu

ý thuốc vẫn bị chống chỉ định cho người bệnh

có tiền sử quá mẫn với NSAID Cần hội chẩn dị ứng nếu có ý định sử dụng celecoxib cho các người bệnh này

Tóm tắt lâm sàng: celecoxib được ưu tiên

sử dụng trên người bệnh có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

Celecoxib là NSAID được khuyến cáo sử dụng cho các người bệnh có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa Thuốc cũng có nguy cơ gây phản ứng quá mẫn với NSAID gián tiếp thông qua ức chế COX-

1 thấp hơn so với các NSAID không chọn lọc (bảng 1) Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa celecoxib và các NSAID không chọn lọc về tác dụng giảm đau Nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi trên tim mạch và thận là tương đương nhau giữa các thuốc này Tương tự các NSAID khác, có thể giảm thiểu nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn bằng cách sử dụng celecoxib ở mức liều thấp nhất có hiệu quả, trong thời gian ngắn nhất có thể và luôn đánh giá sự cần thiết tiếp tục dùng thuốc trong mỗi lần tái khám

Bảng 1 So sánh lợi ích và nguy cơ giữa celecoxib và các NSAID không chọn lọc

Tác dụng lâm sàng Celecoxib Các NSAID không chọn lọc Ghi chú

Nguy cơ tim mạch = =  : Nguy cơ thấp hơn;

 : Nguy cơ cao hơn;

= : Nguy cơ tương đương (hoặc lợi ích tương đương với tác dụng giảm đau)

Biến chứng tiêu hóa = =

ĐIỀU TRỊ ĐAU BẰNG GABAPENTIN:

BẰNG CHỨNG MỚI VỀ DỮ LIỆU ẨN

Giới thiệu

Gabapentin (Neurotin) được cấp phép ở

Canada vào năm 1993 để điều trị bổ trợ chứng

động kinh Vào năm 1998, hai thử nghiệm lâm

sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng (double

blind randomized controlled trials – DBRCT)

cho thấy tác dụng giảm đau nhẹ của gabapentin

trong bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo

đường gây đau (painful diabetic peripheral

neuropathy- PDPN)1 và chứng đau dây thần

kinh sau zona (post-herpetic neuralgia – PHN)

Sau đó, bùng nổ việc sử dụng chỉ định chưa

được cấp phép của gabapentin cho điều trị đau,

đau nửa đầu, và thậm chí là một chất ổn định

tâm trạng (“mood stabiliser”)

Bài báo “Therapeutics Letter số 33” (tháng 1

và 2 năm 2000) đã đánh giá lại vai trò của

gabapentin trong điều trị đau Gabapentin

được thải trừ qua lọc ở thận (thời gian bán thải

6 giờ với chức năng thận bình thường) và giảm

đau trung bình 1-2 điểm trên thang đau 0-10,

sau 2 tuần, NNT=4 với lợi ích “vừa phải hoặc rõ

rệt” Bài báo này đưa ra kết luận: “Gabapentin

giúp ích tốt nhất cho một số ít người bệnh mắc

bệnh thần kinh do đái tháo đường hoặc chứng

đau thần kinh sau zona Độc tính phụ thuộc vào

liều nhưng tác dụng giảm đau thì không phụ

thuộc liều” Tương tự, một bài tổng quan hệ

thống của Cochrane năm 2005 ghi nhận NNT là

4,3, tương ứng khoảng 23% người bệnh cải

thiện

Sau đó, một vụ kiện tại Mỹ phát hiện việc quảng cáo chỉ định ngoài hướng dẫn (off-label) của Neurontin được trợ giúp bởi việc xuất bản

và trích dẫn một cách có chọn lọc các nghiên cứu với kết quả thuận lợi Tiếp cận các nghiên cứu chưa được công bố theo lệnh của tòa án cho phép chúng tôi đưa ra ước tính chính xác hơn về hiệu quả lâm sàng của gabapentin

Neurontin đã trở thành bom tấn như thế nào?

Gabapentin chưa bao giờ đạt được thành công thương mại chính trong vai trò là thuốc chống co giật Năm 1995, nhân viên marketing Parke-Davis đã đề xuất một chương trình thử nghiệm để kiểm tra những khẳng định mang tính giai thoại về hiệu quả của dùng gabapentin trong điều trị các chứng đau thần kinh và các hội chứng khác Các kết quả nghiên cứu sẽ được xuất bản “nếu có kết quả tích cực” Ngay lập tức sau các ấn phẩm của JAMA xuất bản năm 1998, Parke-Davis đã khởi động một chương trình xuất bản chọn lọc và marketing tích cực, với sự trợ giúp bởi những nhà lãnh đạo đưa ra các quan điểm then chốt (Key Opinion Leaders: KOL) Lời chứng có cam đoan tại tòa chỉ ra rằng , Parke-Davis đã sử dụng các trình dược viên để “kết nối lâm sàng” và các nhà lãnh đạo KOL để tiếp thị Neuronin điều trị “cho mọi thứ” Vào năm 2003, doanh số bán hàng gabapetin hàng năm của Mỹ tăng từ 98 triệu USD lên 2,7 tỷ USD/năm

Chỉ định đau thần kinh dần dần được mở rộng và đã trở thành thị trường bền nhất của gabapentin, được củng cố bởi các hướng dẫn

đề cập đến gabapentin là thuốc hàng đầu trong điều trị Ở British Columbia, lượng tiêu thụ vẫn tăng, với chi phí vượt quá 30 triệu USD trong năm 2009, 63% từ quỹ công lập

Tháng 2 năm 2010, một tòa án Hoa Kỳ ở Boston được nghe bằng chứng chi tiết từ các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối

chứng đã xuất bản và chưa xuất bản về

gabapentin cho điều trị đau và các cách chỉ định

khác chưa được phê duyệt trong một phiên tòa

dân sự cáo buộc gian lận trong chỉ định ngoài

hướng dẫn của Neurotin trước năm 2004

Đánh giá lại từ các dữ liệu (bao gồm các thử

nghiệm chưa được công bố)

Các bằng chứng trước hội đồng bồi thẩm

đoàn của Boston bao gồm một đánh giá phản

biện năm 2008 và phân tích meta của tất cả các

thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

đã biết của gabapentin trong điều trị đau thần

kinh mãn tính và cấp tính, bao gồm các báo cáo

nghiên cứu chi tiết chỉ công khai nhờ vụ kiện ở

Hoa Kỳ Chi tiết có trong Drug Industry

Documents Database (Cơ sở dữ liệu tài liệu

ngành dược) ở UCSF DBRCT thường kéo dài từ

2-8 tuần, ở những người bệnh được sàng lọc để

loại bỏ nhiều bệnh tật đồng thời, như bệnh

thận Các nghiên cứu sử dụng thay đổi liều

gabapentin hoặc cố định liều gabapentin, với

liều tối đa điển hình là 1.800-2.400 mg/ngày

Đau “thần kinh” mạn tính:

Lợi ích: 9 thử nghiệm (N=1.917) đánh giá

thuốc có tác dụng giảm đau trung bình so với

ban đầu Gabapentin giảm điểm số đau trung

bình có trọng số -0,78 (-0,99;-0,58) so với giả

dược ở thang điểm 0-10 điểm 7 thử nghiệm

(N=1971) đánh giá người bệnh báo cáo “cải

thiện vừa phải hoặc cải thiện nhiều”:

Gabapentin 37,7%, giả dược 20,2%, khác biệt

17,5%, NNT=6 Các thử nghiệm (N=1.028) đánh

giá tỷ lệ phần trăm người bệnh giảm được ít

nhất 50% điểm trên thang đau: Gabapentin

31,4%, giả dược 18,4%, khác biệt 13%, NNT=8

Hiệu quả cao hơn khi chỉ định giảm đau thần

kinh sau zona so với các triệu chứng đau khác

Tác hại: Trong 12 thử nghiệm (N=2.362), gabapentin làm tăng các biến cố có hại: gabapentin 67,6%, giả dược 55,2%; khác biệt 12,4%, NNH=8 Các tác dụng phụ cụ thể bao gồm: Chóng mặt (NNH=6), buồn ngủ (NNH=7), nhầm lẫn hoặc mất điều hòa (NNH=10) và phù (NNH=11)

So sánh gabapentin với thuốc chống trầm cảm ba vòng thì cả hai thuốc đều không thích hợp cho các chỉ định trên, mặc dù các phản ứng bất lợi của hai thuốc là khác nhau về đặc tính Đau cảm thụ thần kinh cấp tính:

4 thử nghiệm DBRCT (N=1.371) so sánh gabapentin với giả dược, acetaminophen, naproxen và hydrocodone, sử dụng đơn độc hoặc kết hợp cho người bệnh đau cấp sau khi phẫu thuật nha khoa, phẫu thuật chỉnh hình hoặc đợt cấp viêm xương khớp Trái ngược với thuốc giảm đau thông thường, gabapentin không có hiệu quả đối với đau cấp tính Những nghiên cứu này chưa bao giờ được công bố

Phụ thuộc liều:

Nhiều DBRCT cung cấp không có bằng chứng cho thấy liều lượng lớn gây giảm đau nhiều hơn, trong khi độc tính rõ ràng là phụ thuộc vào liều

Các DBRCT bổ sung từ năm 1999:

Một DBRCT (N=87) ở bệnh zona cấp tính cho thấy gabapentin điều chỉnh liều từ 300 tới 1800 mg/ngày không tốt hơn Placebo sau 4 tuần, trong khi oxycodon CR điều chỉnh liều từ 20 tới

120 mg/ngày, giảm điểm đau trung bình xuống 1,2 điểm so với giả dược trên thang điểm 0-10 Một nghiên cứu DBRCT chéo kép được tài trợ (N=57) so sánh gabapentin và morphin đơn thuần điều

trị chứng đau thần kinh mãn tính (đau thần kinh

do đái tháo đường và đau thần kinh sau zona)

Các tác giả giải thích thí nghiệm rất phức tạp

này là bằng chứng cho thấy gabapentin có thể

tăng cường hiệu quả giảm đau của morphin

Một cách diễn giải kết quả bởi các tác giả khác

lại cho thấy gabapentin không có hiệu quả đối

với đau thần kinh so với giả dược Các tác giả

tương tự đã so sánh gabapentin và

nortriptyline đơn độc hoặc phối hợp trong một DBRCT kéo dài 3 giai đoạn chéo khác (N=56) trong một quần thể tương tự Kết hợp nortriptyline/gabapentin giảm điểm số đau trung bình hàng ngày là 0,6 so với nortriptyline đơn độc, và giảm 0,9 so với dùng gabapentin đơn thuần (thang điểm 0-10) Kiểm tra cẩn thận

dữ liệu đồ họa ban đầu cho thấy tác dụng của gabapentin không tăng với liều cao hơn cũng

như không tăng theo thời gian DBRCT của

gabapentin phóng thích chậm cho PDPN và

PHN đã được hoàn thành vào tháng 7 năm 2007

và tháng 10 năm 2009, nhưng các kết quả chỉ

được báo cáo một phần

So sánh với pregabalin như thế nào?

Pregabalin (Lyrica) chưa được so sánh với

gabapentin cho chứng đau mạn tính Một đánh

giá các thuốc thông dụng Common Drug

Review20 vào tháng 9 năm 2009 đã khuyến cáo

là phản đối việc đưa pregabalin vào danh sách

thuốc của địa phương vì các nghiên cứu mới đưa ra các câu hỏi bổ sung nghi ngờ về hiệu quả của nó đối với đau thần kinh Một DBRCT chưa được công bố so sánh pregabalin với một chất đối chứng có hoạt tính cho thấy amitriptyline tốt hơn placebo đối với PDPN, trong khi pregabalin thì không tốt hơn placebo Giống như gabapentin, hiệu quả của thuốc dường như ngay lập tức Trong năm 2009, người dân British Columbia đã chi khoảng 10 triệu USD cho pregabalin

Kết luận và khuyến cáo

Quảng cáo gian dối đã đẩy gabapentin thành bom tấn; bằng chứng khoa học cho thấy gabapentin có vai trò nhỏ trong kiểm soát đau

Gabapentin giảm đau thần kinh <1 điểm trên thang điểm 0-10 và lợi ích khoảng 15% trên các người bệnh được lựa chọn cẩn thận(NNT=6-8)

Một tỷ lệ tương tự người gặp tác dụng phụ (NNH=8)

Có thể tiến hành thử đánh giá về lợi ích/nguy cơ dùng gabapentin sau 1-2 ngày với liều thấp (100-900 mg/ngày)

Hiệu quả không tăng khi tăng liều hoặc kéo dài thời gian điều trị

Opioid có tác dụng giảm đau thần kinh mãn tính tốt hơn, với những phản ứng bất lợi khác về đặc tính

Sử dụng thận trọng với những người có nguy cơ bị suy giảm nhận thức, mất thăng bằng, ngã hoặc bị phù nề (Ví dụ bệnh mạch ngoại biên ở người cao tuổi)

Đánh giá lại người bệnh đã uống gabapentin ít nhất 2 tháng một lần Thời gian bán thải ngắn cho phép đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bằng cách dừng thuốc trong 1-2 ngày (lâu hơn nếu chức năng thận suy giảm)

Gabapentin không có vai trò trong giảm đau cảm thụ thần kinh cấp tính

Lợi ích và tác hại của pregabalin tương tự như gabapentin, nhưng chi phí cao hơn

Chú thích: NNH: Số người bệnh cần điều trị để gây ra 1 biến cố có hại

NNT: Số người bệnh cần điều trị để giảm 1 ca bệnh

RCT: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

DBRCT: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng

PDPN: Bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường

PHN: Đau thần kinh sau zona

Nguồn: Nhịp cầu Dược lâm sàng

THÔNG TIN VỀ TÍNH AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC

SODIUM-GLUCOSE CO-TRANSPORTER-2 INHIBITORS

Các chất ức chế Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2) thuộc nhóm thuốc giúp kiểm soát đường huyết (glucose) ở người bệnh đái tháo đường tuýp 2, thường dùng phối hợp cùng chế độ ăn và tập luyện Các thuốc này làm thận tăng thải đường qua nước tiểu do đó làm giảm đường huyết Được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2013, các thuốc trong nhóm bao gồm canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin Ngoài ra, empagliflozin được phê duyệt để làm giảm nguy cơ tử vong do cơn đau thắt ngực và đột quỵ ở người lớn mắc đái tháo đường tuýp 2 và bệnh tim

1 Khuyến cáo của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Ngày 29/8/2018, Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) cảnh báo nguy cơ nhiễm khuẩn vùng sinh dục hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khi sử dụng thuốc SGLT2 điều trị đái tháo đường FDA cảnh báo một số trường hợp nhiễm khuẩn vùng sinh dục hiếm gặp nhưng nghiêm trọng đã được báo cáo liên quan đến sử dụng thuốc ức chế SGLT2 điều trị đái tháo đường tuýp 2 Tình trạng này được gọi là viêm mô hoại tử vùng đáy chậu hay hoại tử Fournier (Fournier’s gangrene) FDA đang yêu cầu bổ sung cảnh báo về nguy cơ trên vào thông tin kê đơn của tất cả các thuốc ức chế SGLT2

và Hướng dẫn dành cho người bệnh

Khuyến cáo người bệnh

- Gọi hỗ trợ y tế ngay nếu xuất hiện một trong các triệu chứng như đau, đỏ, sưng bộ phận sinh dục hoặc khu vực từ bộ phận sinh dục hoặc đến trực tràng và có nhiệt độ cao hơn 100,4oF (38oC)

- Đọc kỹ Hướng dẫn cho người bệnh khi được kê đơn thuốc ức chế SGLT2 do có thể có các thông tin mới, quan trọng được bổ sung, cung cấp thêm thông tin về cân bằng lợi ích nguy cơ khi

sử dụng thuốc

Khuyến cáo cán bộ y tế

Đánh giá người bệnh mắc hoại tử Fournier nếu có các biểu hiện của bệnh Nếu nghi ngờ người bệnh mắc phản ứng có hại này, khởi đầu điều trị ngay bằng kháng sinh phổ rộng và phẫu thuật nếu cần thiết

Ngừng dùng thuốc ức chế SGLT2, theo dõi chặt chẽ nồng độ đường huyết và áp dụng biện pháp điều trị thay thế phù hợp để kiểm soát đường huyết

2 Khuyến cáo của Cơ quan quản lý Dược phẩm Úc

Ngày 18/7/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm Úc (TGA) khuyến cáo độ an toàn các thuốc ức chế SGLT2 TGA đang làm việc với các công ty cung cấp thuốc ức chế SGLT2 để cập nhật thông tin thuốc nhằm tăng cường cảnh báo nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường Đặc biệt nguy cơ này tăng ở người bệnh được làm thủ thuật hoặc phẫu thuật Động thái này được bắt đầu sau khi TGA nhận thấy số lượng báo cáo các trường hợp nhiễm toan ceton do đái tháo đường tăng lên ở các người bệnh đã dùng các thuốc ức chế SGLT 2

Có mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 và nhiễm toan ceton do đái tháo đường Các thông tin về tác dụng phụ tiềm tàng này đã được ghi trong thông tin sản phẩm và thông tin thuốc cho người sử dụng của các chế phẩm này TGA cũng đã đưa ra thông báo về vấn đề này trong bản tin Medicine Safety Update tháng 10/2015

Thông tin cho cán bộ y tế

Các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến nhiễm toan ceton ở người bệnh đái tháo đường:

- Phẫu thuật

- Bệnh cấp tính, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn

- Giảm liều insulin

- Chế độ ăn ít tinh bột

- Suy dinh dưỡng/ chế độ ăn ít calo

- Mất nước nặng

- Nhiễm toan ceton trước đó

- Thiếu insulin do bất cứ nguyên nhân nào

để kịp thời chẩn đoán và điều trị

Nguồn: Nhịp cầu Dược lâm sàng

CẬP NHẬT THUỐC ỨC CHẾ DIPEPTIDYL PEPTIDASE – 4

TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TUÝP 2

Sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về cơ chế

bệnh sinh của bệnh đái tháo đường tuýp 2 giúp

cho việc điều trị bệnh ngày càng hiệu quả hơn

Trong nhiều thập niên qua, đã có nhiều loại

thuốc uống hạ đường huyết được sử dụng rộng

rãi trong thực hành lâm sàng như các

sulfonylurea, metformin, acarbose,

thiazolidinedione…Từng loại thuốc đã chứng

minh được hiệu quả điều trị cũng như tính an

toàn khi sử dụng Sự đa dạng của thuốc đã giúp

cho việc điều trị đái tháo đường tuýp 2 có thêm

nhiều chọn lựa nhằm đạt được hiệu quả cao

nhất trên từng đối tượng cụ thể Các thuốc mới

luôn được kỳ vọng đem lại hiệu quả cao hơn, an

toàn hơn và thuận tiện hơn trong điều trị

Ngày 17/10/2006, Cục Quản lý Thực phẩm và

Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt thuốc

Januvia (biệt dược của sitagliptin) trong điều trị

bệnh đái tháo đường tuýp 2 Đây là thời điểm

ghi nhận sự phát triển của một nhóm thuốc mới

trong điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2:

nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4

Nhóm thuốc mới này có liên quan đến một

hormone được tiết ra ở ruột là incretin Tính

đến nay đã có nhiều loại thuốc trong nhóm này

được các công ty dược phẩm phát triển và sử

dụng trong điều trị Các thuốc thuộc nhóm này

bao gồm:

- Sitagliptin (Januvia): FDA chấp thuận năm

2006, được tiếp thị bởi công ty Merck

- Vildagliptin (Galvus): EU chấp thuận năm

2007, được tiếp thị bởi công ty Novartis

- Saxagliptin (Onglyza): được FDA chấp thuận

năm 2009

- Linagliptin (Tradjenta): được FDA chấp

thuận năm 2011, tiếp thị bởi Eli Lilly Co và

Boehringer Ingelheim

- Gemigliptin: được Korea FDA chấp thuận

năm 2012, tiếp thị bởi LG Life Sciences, Korea

- Alogliptin: được FDA chấp thuận năm 2013,

tiếp thị bởi Takeda Pharmaceutical Company

- Dutogliptin (đang được phát triển bởi Phenomix Corporation, Phase III)

1 Vai trò sinh lý của incretin và cơ chế tác dụng DPP-4i

Từ lâu người ta đã biết rằng việc hấp thu glucose bằng đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose tĩnh mạch Sự khác nhau này là do vai trò của incretin Incretin kích thích tuyến tụy tiết insulin

từ đó làm hạ đường huyết

Incretin là những hormone dạng peptide Chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột Ở người, các incretin chính gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) GLP-1 được tiết ra từ tế bào

L ở hồi tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ

Incretin tác dụng thông qua các thụ thể đặc hiệu Về phương diện lâm sàng có sự khác nhau trong phân bố các thụ thể này tại các mô Thụ thể GLP-1 có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim,

hệ thần kinh trung ương, thận, phổi và dạ dày- ruột Thụ thể GIP chủ yếu có ở tế bào β đảo tụy, một ít ở hệ thần kinh trung ương và mô mỡ

Đáp ứng của incrtetin kéo dài 2 - 3 giờ sau ăn

do kích thích của thức ăn ở ruột kéo dài làm tiếp

tục tiết incretin dù incretin có chu trình chuyển

hóa nhanh và thời gian bán hủy ngắn chỉ 1-2

phút Incretin bị bất hoạt và phân hủy bởi

enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), men

này có ở khắp nơi kể cả tế bào niêm mạc Các

thuốc ức chế DPP-4 ức chế enzyme này, do đó

làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian tác dụng

của incretin, làm tăng tiết insulin và giảm tiết

glucagon trong tuần hoàn, dẫn đến giảm đường

huyết

2 Chỉ định điều trị và chống chỉ định

Các thuốc ức chế DPP-4 được sử dụng trong

điều trị đái tháo đường tuýp 2 khi không đáp

ứng với chế độ ăn và vận động

Hầu hết các thuốc ức chế DPP-4 được sử

dụng trong phác đồ phối hợp khi việc sử dụng

một thuốc đơn độc (metformin hoặc các thuốc

khác) không kiểm soát được đường huyết như

mong muốn

Có thể phối hợp các thuốc ức chế DPP-4 với

Metformin/Sulfonylureas/Thiazolidinedione

Không sử dụng các thuốc này để thay thế

insulin nhưng có thể phối hợp với insulin

Chống chỉ định cho các trường hợp bị quá

mẫn với các thành phần của thuốc

Thận trọng khi sử dụng ở người bệnh suy

gan, suy thận nặng

Phụ nữ có thai và cho con bú: Các nghiên cứu

trên động vật không cho thấy dấu hiệu bất

thường về khả năng sinh sản hoặc gây quái thai

trên chuột cũng như trên thỏ Tuy nhiên, do

không có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát

tốt trên phụ nữ có thai nên không được sử dụng

thuốc trong thời kỳ mang thai, trừ khi lợi ích

mang lại cho người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm tàng cho thai nhi

3 Lợi ích của thuốc qua kết quả các nghiên cứu

Bất kỳ một loại thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2 có hiệu quả và an toàn đều phải đạt được các mục tiêu sau:

- Kiểm soát được đường huyết

- Ít gây hạ đường huyết nặng

- Có lợi trên tim mạch: giảm các biến cố tim mạch, giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch

Với những kỳ vọng vào nhóm thuốc mới này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm so sánh tính hiệu quả cũng như độ an toàn trong điều trị của nhóm thuốc ức chế DPP-4 so với các thuốc điều trị đái tháo đường trước đây Dưới đây là một số nghiên cứu tiêu biểu

- Yanai Hidekatsu và Adachi Hiroki (2011) đã nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của nhóm thuốc ức chế DPP-4 và các thuốc điều trị đái tháo đường khác trên người lớn tuổi, có hoặc không có xơ gan, viêm gan mạn Kết quả cho thấy các thuốc ức chế DPP-4 giúp cải thiện tình trạng tăng đường huyết sau ăn, có tỷ lệ hạ đường huyết do thuốc thấp, ngăn ngừa sự phát triển của béo phì và một vài biến cố khác Như vậy, các thuốc ức chế DPP-4 có thể sử dụng an toàn cho người đái tháo đường lớn tuổi, béo phì, xơ gan hoặc viêm gan mạn

- Engel S Samuel và cộng sự (2013) thực hiện một phân tích gộp đánh giá tính an toàn trên tim mạch giữa nhóm người bệnh có dùng sitagliptin 100mg/ngày và nhóm người bệnh không dùng sitagliptin (giả dược hoặc một thuốc sulfonylurea) trên 14.611 người bệnh từ

25 nghiên cứu mù đôi Kết quả cho thấy sitagliptin không làm tăng nguy cơ tim mạch ở người bệnh đái tháo đường tuýp 2 Ngoài ra, tỷ

lệ các biến cố tim mạch ở nhóm dùng sulfonylurea cao hơn so với nhóm dùng sitagliptin

- Leibovitz Eyal và cộng sự (2013) theo dõi các biến cố tim mạch tại bệnh viện ở 445 người bệnh đái tháo đường tham gia vào nghiên cứu

hội chứng mạch vành cấp tại Israel Người bệnh

được chia làm 3 nhóm điều trị gồm (1) ức chế

DPP-4 (đơn độc hoặc phối hợp); (2) Metformin

(đơn độc hoặc phối hợp); và (3) dùng thuốc

uống hạ đường huyết khác Kết quả nhóm dùng

ức chế DPP-4 có tỷ lệ các biến cố (đau ngực sau

nhồi máu cơ tim, tái nhồi máu, phù phổi, nhiễm

khuẩn, suy thận cấp) chiếm 9,7%, thấp hơn so

với 2 nhóm còn lại (24,4% và 45,5% tương ứng)

Như vậy, việc điều trị với thuốc ức chế DPP-4 có

tác dụng bảo vệ tim mạch ở người bệnh đái

tháo đường có hội chứng mạch vành cấp

- Charbonnel Bernard và cộng sự (2006)

nghiên cứu trên 701 người bệnh đái tháo

đường tuýp 2 không kiểm soát tốt đường huyết

bằng metformin đơn độc Đối tượng nghiên

cứu được chia làm 2 nhóm: (1) dùng metformin

(1,500 mg/day) kết hợp với giả dược và (2)

dùng metformin (1,500 mg/day) kết hợp với

sitagliptin 100mg một lần/ngày trong 24 tuần

Kết quả so với giả dược, nhóm điều trị với

sitagliptin làm giảm HbA1c (0,65%), đường

huyết lúc đói và đường huyết 2 giờ sau ăn

Insulin lúc đói, peptide lúc đói, insulin và

C-peptide sau ăn, chỉ số HOMA-IR đều cải thiện

có ý nghĩa ở nhóm dùng sitagliptin 47% người

bệnh ở nhóm sử dụng sitagliptin đạt mức

HbA1c <7% trong khi ở nhóm còn lại chỉ 18,3%

đạt mức HbA1c <7% Nguy cơ hạ đường huyết

và các tác dụng phụ đường tiêu hóa không gia

tăng ở nhóm dùng sitagliptin so với giả dược

Giảm cân nặng thì tương đồng ở cả 2 nhóm

Như vậy, việc phối hợp sitagliptin 100mg 1

lần/ngày với metformin có hiệu quả và được

dung nạp tốt hơn ở người bệnh đái tháo đường

tuýp 2 không kiểm soát đường huyết so với sử

dụng metformin đơn độc

Một thống kê tổng hợp kết quả từ 11 nghiên

cứu với cỡ mẫu hơn 6000 người bệnh, theo dõi

từ 12 đến 52 tuần với đơn trị liệu hoặc phối hợp

cho thấy sitagliptin giảm mức HbA1c trung bình

0,7% Sitagliptin cũng làm giảm có ý nghĩa mức

đường huyết khi đói và sau ăn Sitagliptin không

làm tăng hoặc giảm cân Hạ đường huyết không

thường gặp với sitagliptin Hạ đường huyết từ

nhẹ đến trung bình xảy ra khi dùng kết hợp

sitagliptin với các thuốc uống hạ đường huyết khác đặc biệt là sulfonylureas

Tóm lại, kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy các thuốc ức chế DPP-4 có hiệu quả điều trị tốt, có nhiều tác dụng có lợi trên tim mạch

và đặc biệt hầu như không có tác dụng phụ hạ đường huyết nghiêm trọng trong các phác đồ phối hợp thuốc

4 Những cảnh báo gần đây

Đã có một số cảnh báo gần đây về nguy cơ trên tụy ở những người bệnh đái tháo đường tuýp 2 đang sử dụng nhóm thuốc ức chế DPP-

4 Các dấu hiệu cảnh báo gồm: tăng tần suất viêm tụy cấp và tăng kích thước tụy bất thường Trước đây, FDA đã cảnh báo về các trường hợp viêm tụy cấp liên quan đến exenatide và sitagliptin được báo cáo trong giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường, bao gồm cả những trường hợp nghiêm trọng, thậm chí tử vong Một nghiên cứu mới được công bố gần đây cũng cho thấy việc sử dụng exenatide và sitagliptin có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ viêm tụy cấp Cảnh báo này đã được bổ sung vào mục “Cảnh báo và thận trọng” trong tờ nhãn thuốc và hướng dẫn kê đơn của thuốc nhóm incretin Tuy nhiên, về khả năng gây biến đổi tế bào tiền ung thư và khả năng làm phát triển ung thư tuyến tụy của các thuốc nhóm incretin, FDA vẫn chưa có bất kỳ thông báo hay kết luận nào cho tới thời điểm này

Do đó, người bệnh được điều trị bằng các thuốc nhóm incretin không nên dừng thuốc đột ngột khi chưa trao đổi với cán bộ y tế Đối với cán bộ y tế, việc kê đơn phải tuân thủ đúng các hướng dẫn trong tờ thông tin sản phẩm Đồng thời, FDA khuyến khích người bệnh và cán bộ y

tế báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ liên quan đến thuốc nhóm incretin

Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã cập nhật cảnh báo về nguy cơ trên tụy tạng của các thuốc nhóm incretin trong điều trị đái tháo đường túyp 2 Cơ quan này đang tiến hành xem xét lại các dữ liệu liên quan trước khi đưa ra quyết định quản lý phù hợp Theo đó,

“những người bệnh đái tháo đường tuýp 2

đang điều trị bằng phác đồ có thuốc ức chế

DPP-4 có nguy cơ làm tăng sự phát triển bất

thường của tụy cao hơn so với những người

bệnh đái tháo đường được điều trị bằng những

phương pháp khác”- báo cáo của các nhà

nghiên cứu từ trung tâm nghiên cứu L.Larry

Hillblom Islet và trung tâm nghiên cứu bệnh đái

tháo đường ở đại học Florida

Ngày 28/08/2015, FDA đưa ra cảnh báo các

thuốc điều trị đái tháo đường túyp 2 thuộc

nhóm ức chế DPP-4 có thể gây đau khớp nặng

và dẫn đến tàn tật

Nguy cơ này sẽ được bổ sung vào phần Cảnh

báo và thận trọng trên nhãn thuốc và tờ hướng

dẫn sử dụng của tất cả các thuốc trong nhóm

trên

Trước nguy cơ về phản ứng có hại trên, FDA

khuyến cáo người bệnh không được tự ý ngừng

sử dụng các thuốc ức chế DPP-4 và liên lạc ngay với cán bộ y tế khi phát hiện có đau khớp nặng kéo dài Các cán bộ y tế cần lưu ý tác dụng gây đau khớp nặng có thể gây bởi các chất ức chế DPP-4 và cân nhắc ngừng thuốc hợp lý cho người bệnh

5 Kết luận

Nhóm thuốc ức chế DPP-4 là một nhóm thuốc uống hạ đường huyết mới đầy tiềm năng, giúp cho các thầy thuốc lâm sàng có thêm phương tiện kiểm soát đường huyết hiệu quả hơn mà không gây hạ đường huyết trầm trọng Thuốc cũng có tác dụng tốt lên đường huyết sau ăn, tình trạng cân nặng, và có các tác dụng

có lợi về tim mạch Tuy nhiên, với những cảnh báo gần đây đòi hỏi phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa để chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc khi sử dụng lâu dài trên người bệnh

TS BS Võ Bảo Dũng

GIẢM THIỂU BIẾN CỐ TIM MẠCH LIÊN QUAN

ĐẾN CÁC THUỐC CHỐNG TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh tim mạch tiếp tục là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở cả nam

và nữ giới ở Hoa

Kỳ Một nghiên cứu về nguyên nhân tử vong trên người bệnh

đái tháo đường đã đánh giá 123.205 ca tử vong

trong số 823.900 người và phát hiện tử vong do

mọi nguyên nhân tăng 1,8 lần (95%

CI:1,71-1,90); tử vong liên quan đến mạch máu tăng

2,32 lần (95% CI: 2,11-2,56); tử vong do ung thư

tăng 1,25 lần (95% CI: 1,19-1,31); và tử vong do

nguyên nhân khác tăng 1,73 lần (95% CI:

1,62-1,85) Các vấn đề tim mạch là một trong những

biến chứng của đái tháo đường tuýp 1 và tuýp

2 không được điều trị hoặc được kiểm soát

kém

Năm 2014, Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA)

và Hội Tim Hoa Kỳ (AHA) đã công bố một báo

cáo chung về biến cố tim mạch ở người bệnh

đái tháo đường tuýp 1 (T1DM) Theo đó, tăng

huyết áp là yếu tố nguy cơ lớn đối với bệnh tim

mạch ở người bệnh đái tháo đường tuýp 1, và

là yếu tố nguy cơ trung bình với đái tháo đường

tuýp 2 (T2DM); tăng lipid huyết và kháng insulin

cũng là các yếu tố đáng kể góp phần gây ra các

bệnh tim mạch với T2DM, và là tác nhân trung

bình với T1DM Albumin niệu vi thể và kiểm

soát đường huyết kém là các yếu tố liên quan

chặt chẽ nhất với bệnh tim mạch ở cả T1DM và

T2DM Các thuốc đóng vai trò quan trọng trong

điều chỉnh các yếu tố nguy cơ cũng được đề cập

trong báo cáo của ADA/AHA Bài viết này sẽ tập

trung trao đổi về việc kiểm soát đường huyết

và sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường để

giảm thiểu các kết quả bất lợi trên tim mạch

Một nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường

tại Anh (UKPDS 33) cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực (thường với insulin hoặc một sulfonylure) dẫn đến giảm đáng kể (12%; p<0,03) tất cả các tiêu chí liên quan đến đái tháo đường ở người bệnh T2DM Phần lớn tác dụng là góp phần làm giảm các biến chứng mạch máu Đáng chú ý, các chỉ tiêu lâm sàng liên quan đến đái tháo đường giảm 24% (p<0,005) được ghi nhận khi huyết áp được kiểm soát tích cực Lợi ích đáng kể tiếp tục tồn tại trong 10 năm sau khi kết thúc thử nghiệm - giảm 9% các chỉ tiêu lâm sàng liên quan đến đái tháo đường - trong nhóm điều trị tích cực, trên những đối tượng ban đầu được phân ngẫu nhiên sử dụng liệu pháp hạ đường huyết

Mục tiêu đường huyết và kiểm soát đường huyết

Việc xác định mục tiêu đường huyết chính xác để giảm thiểu các biến cố tim mạch trên người bệnh đái tháo đường còn gặp khó khăn, đồng thời giá trị HbA1c mục tiêu đề xuất còn gây tranh cãi Trong một số thử nghiệm về đái tháo đường (UKPDS, DCCT), các biện pháp can thiệp tích cực hơn và mức HbA1c thấp hơn đã cho thấy sự cải thiện các kết cục trên người bệnh Tuy nhiên, với mục tiêu HbA1c thấp hơn nhiều (dưới 6%), biến cố tim mạch và tử vong lại trầm trọng hơn so với mục tiêu ở mức độ vừa phải (7,0-7,9%) Trong thử nghiệm ACCORD, sự gia tăng tỷ lệ tử vong có thể liên quan đến gia tăng tỷ lệ hạ đường huyết nặng trong nhóm điều trị tích cực, vẫn chưa xác định được liệu các mục tiêu HbA1c thấp hơn có đem lại lợi ích hay không trong trường hợp không xuất hiện hạ đường huyết quá mức Mục tiêu HbA1c được chấp nhận phổ biến nhất với hầu hết các người bệnh T1DM và T2DM là <7,0% trong trường hợp có thể giảm thiểu hạ đường huyết

Insulin với T1DM

T1DM không được điều trị sẽ dẫn đến tử

vong Chỉ có insulin ngoại sinh mới có thể duy

trì cuộc sống ở những người bệnh này, trong

khi các liệu pháp khác cũng có thể đem lại lợi

ích nhưng chỉ có tính bổ trợ Một số vấn đề

chính từ công bố của ADA/AHA liên quan đến

kiểm soát đường huyết và tác dụng của insulin

ở người bệnh T1DM bao gồm:

- Kiểm soát đường huyết tối ưu sớm ở người

bệnh T1DM đem lại những lợi ích lâu dài đối với

bệnh tim mạch

- Tình trạng béo phì và kháng insulin liên

quan ở người bệnh T1DM đang gia tăng

- Dữ liệu về những thay đổi của béo phì hoặc

kháng insulin trên người bệnh T1DM còn hạn

chế

- Một số bằng chứng cho thấy tăng cân trong

trường hợp có cải thiện kiểm soát đường huyết

liên quan đến giảm nguy cơ tim mạch

Có thể nói, việc sử dụng insulin ở người bệnh

T1DM hợp lý nhất (cũng như tất cả các thuốc

điều trị T1DM hoặc T2DM) khi đạt được kiểm

soát đường huyết phù hợp trong khi vẫn giảm

thiểu nguy cơ hạ đường huyết Với mục đích

này, liệu pháp bơm insulin (insulin-pump) gần

đây tỏ ra vượt trội hơn so với insulin tiêm dưới

da (SC) do có tỷ lệ hạ đường huyết nặng và

nhiễm toan ceton thấp hơn Điều này rất đáng

chú ý do bơm insulin có thể giúp cải thiện kiểm

soát đường huyết ở trẻ em, thanh thiếu niên và

người trưởng thành trẻ tuổi mắc T1DM Trong

khi đó, với T2DM, bằng chứng lớn nhất về điều

trị đặc hiệu làm thay đổi biến cố tim mạch dựa

trên những thử nghiệm lâm sàng gần đây liên

quan đến các thuốc tương đối mới

Các thuốc điều trị đặc hiệu cho T2DM

Khác với T1DM, T2DM không hoàn toàn bắt

buộc người bệnh sử dụng insulin và T2DM có

nhiều lựa chọn điều trị khác nhau Một số thuốc

điều trị T2DM mới nhất, bao gồm thuốc ức chế

kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT-2)

và thuốc tương tự peptid-1 giống glucagon

(GLP-1), đã chứng minh khả năng làm giảm các

một số thuốc đã có chỉ định trong bảo vệ tim mạch được FDA Hoa Kỳ phê duyệt Do sự gia tăng liên tục dữ liệu trên tim mạch từ các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các thuốc điều trị T2DM, có thể sẽ có thêm các thuốc được công nhận khả năng làm giảm nguy cơ biến chứng tim mạch trong tương lai Các thuốc được rà soát về biến chứng tim mạch dưới đây bao gồm metformin, thuốc ức chế SGLT-2, thuốc chủ vận GLP-1, thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và các thiazolidinedion (TZD)

Metformin

Trong các hướng dẫn điều trị, metformin được coi là thuốc đầu tay (trong trường hợp không cần điều trị bằng insulin ngay lập tức) phối hợp với điều chỉnh lối sống ở hầu hết các người bệnh T2DM không có rối loạn chức năng thận (mức lọc cầu thận ước tính >45 mL/phút)

và không có các chống chỉ định khác Thuốc thường được dung nạp tốt, chi phí điều trị tương đối thấp, ít có nguy cơ hạ đường huyết

và có tác dụng làm giảm nồng độ HbA1c tương

tự các thuốc khác ngoài insulin Một số lo ngại đáng lưu ý liên quan đến việc sử dụng metformin bao gồm nhiễm toan lactic và rối loạn tiêu hóa do không dung nạp

Trong nghiên cứu UKPDS 34, những ưu điểm

và nhược điểm của metformin trong kiểm soát đường huyết tích cực trên các người bệnh thừa cân mới được chẩn đoán mắc T2DM đã được đánh giá So với điều trị thông thường, liệu pháp metformin ở những người bệnh này đạt được kết quả ấn tượng, làm giảm 32% (p=0,002) về bất kỳ chỉ tiêu nào liên quan đến đái tháo đường Metformin có thể làm giảm đột quỵ (p=0,032), giảm tử vong do mọi nguyên nhân (p=0,021) và giảm 42% tử vong do đái tháo đường (p=0,017) So với các thuốc khác, bao gồm các sulfonylure và insulin, metformin gây tăng cân ít hơn và ít có nguy cơ hạ đường huyết hơn Có mối lo ngại trên những người bệnh đã dùng sulfonylure với liều tối đa được phân ngẫu nhiên sử dụng metformin sớm (người bệnh chưa có triệu chứng tăng đường huyết); tỷ lệ tử vong do đái tháo đường trong

tích không phát hiện nguy cơ đáng kể tử vong

do đái tháo đường liên quan đến phối hợp

thuốc Tóm lại, metformin làm giảm đột quỵ, tử

vong do mọi nguyên nhân và tử vong liên quan

đến đái tháo đường so với điều trị thông

thường

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

khác liên quan đến metformin và các

sulfonylure cũng đã được đánh giá Đây là

nghiên cứu tiến cứu, mù đôi, tiến hành trên 304

người bệnh mắc T2DM và bệnh động mạch

vành Các đối tượng tham gia nghiên cứu được

phân ngẫu nhiên sử dụng metformin hoặc

glipizid trong 3 năm Các nhóm người bệnh này

đạt kết quả kiểm soát đường huyết tương tự

nhau (HbA1c trung bình tương ứng 7,0% và

7,1%) Nhóm người bệnh sử dụng metformin

xuất hiện ít hơn đáng kể các biến cố tim mạch

(bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ

tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử

vong hoặc thủ thuật tái thông động mạch)

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong

giữa các nhóm Tỷ số nguy cơ (hazard ratio) với

các biến cố tim mạch trong thời gian theo dõi

trung bình 5 năm là 0,54 (95% CI: 0,30-0,90,

p<0,03)

Thuốc ức chế SGLT-2

Thuốc ức chế SGLT-2 được chỉ định cho

người bệnh T2DM không đạt được nồng độ

HbA1c mục tiêu thông qua điều chỉnh lối sống

Hầu hết các hướng dẫn điều trị khuyến cáo sử

dụng thuốc ức chế SGLT-2 như là liệu pháp bổ

sung cho metformin, mặc dù sử dụng đơn độc

loại thuốc này có thể đem lại hiệu quả Việc sử

dụng nhóm thuốc này liên tục gia tăng kể từ khi

được đưa ra thị trường do có nhiều tác dụng

tích cực, bao gồm nguy cơ hạ đường huyết

thấp; mức độ giảm HbA1c đáng chú ý; bài tiết

thẩm thấu glucose tại thận và mất calo tương

ứng; và giảm huyết áp vừa phải Tuy nhiên, các

thuốc này có nguy cơ gây nhiễm toan ceton

(nồng độ đường huyết bình thường), tổn

thương thận cấp, nhiễm trùng tiết niệu - sinh

dục và có chi phí điều trị cao Các báo cáo gần

đây cho thấy có hiện tượng tăng cắt cụt chi

dưới, đặc biệt với canagliflozin Do đó, cần sử

dụng thuốc thận trọng hoặc tránh sử dụng trên các người bệnh có bệnh mạch máu ngoại biên Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME cho thấy empagliflozin làm giảm nguy cơ tương đối của

tử vong do tim mạch 38% so với giả dược (p<0,001) với thời gian theo dõi trung bình 3,1 năm Nói cách khác, thuốc này làm giảm chung 14% chỉ tiêu bất lợi chính trên tim mạch bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong Kết quả này nên được giải thích một cách thận trọng và có thể không phù hợp cho tất cả các người bệnh T2DM, vì trên 99% các người bệnh tham gia nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME có bệnh tim mạch

Gần đây, thử nghiệm CANVAS cho thấy canagliflozin làm giảm các biến cố tim mạch, nhưng có thể tăng nguy cơ cắt cụt chi Nhánh

dự phòng tiên phát của nghiên cứu CANVAS cho thấy mức giảm vừa phải (và không có ý nghĩa thống kê) các biến cố tim mạch; những người bệnh này có nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhưng thấp hơn so với các người bệnh trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME Nhánh dự phòng thứ phát của CANVAS cho thấy mức giảm mạnh hơn nguy cơ tương đối ở người bệnh đã gặp biến cố tim mạch trước đó Cuối cùng, CANVAS cho thấy canagliflozin làm giảm

tỷ lệ tử vong do tim mạch, đột quỵ không gây

tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong

so với giả dược (26,9 so với 31,5 trên 1.000 người bệnh-năm; tỷ số nguy cơ [HR]: 0,86; 95% CI: 0,75-0,97; p<0,001 với so sánh không kém hơn; p=0,02 với so sánh vượt trội hơn) Nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME không được thiết kế

để đánh giá nguy cơ cắt cụt chi, do đó không thể so sánh trực tiếp nguy cơ cắt cụt chi của empagliflozin với canagliflozin từ kết quả của 2 nghiên cứu này

Thuốc tương tự GLP-1

Các thuốc GLP-1, bao gồm liraglutid, exenatid, semaglutid và các thuốc khác, làm tăng tiết insulin phụ thuộc glucose từ các tế bào beta tuyến tụy Việc sử dụng các thuốc này có liên quan đến giảm cân nặng từ 1 kg đến khoảng 3,5 kg trong các thử nghiệm khác nhau

Mặc dù kết quả của các thử nghiệm có sự khác

biệt đáng kể nhưng đều thể hiện xu hướng cho

thấy, các thuốc chủ vận GLP-1 làm giảm đáng

kể HbA1c Đặc biệt, thử nghiệm DURATION-1

cho thấy HbA1c giảm 1,8% khi sử dụng exenatid

1 lần/tuần và giảm 1,4% với chế độ liều

exenatid 2 lần/ngày Việc sử dụng các thuốc này

bị hạn chế do chi phí điều trị cao và tỷ lệ cao

xuất hiện tác dụng không mong muốn trên tiêu

hóa, bao gồm buồn nôn và tiêu chảy Ngoài ra,

viêm tụy cấp, viêm tụy cận lâm sàng và ung thư

tuyến tụy cũng đã được ghi nhận ở người bệnh

sử dụng exenatid

Thử nghiệm LEADER cho thấy liraglutid làm

giảm đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch,

nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ

không gây tử vong trong 3,8 năm; thử nghiệm

này đáp ứng tất cả các chỉ tiêu chính được đặt

ra Lợi ích trên tim mạch thể hiện rõ ràng hơn ở

những người bệnh có bệnh lý tim mạch so với

nhóm không có bệnh lý này Tác dụng không

mong muốn trên tiêu hóa và hạ đường huyết

cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị so với nhóm

dùng giả dược Thử nghiệm LEADER chỉ bao

gồm những người bệnh có nguy cơ tim mạch

cao, do đó lợi ích trên tim mạch đã được ghi

nhận có thể giảm đáng kể trong quần thể người

bệnh T2DM nói chung

Thử nghiệm SUSTAIN-6 cho thấy semaglutid

làm giảm đáng kể kết quả chính của nhồi máu

cơ tim không gây tử vong lần đầu và đột quỵ

không gây tử vong lần đầu Tuy nhiên, tỷ lệ tử

vong do tim mạch tương đương nhau giữa

nhóm điều trị và nhóm dùng giả dược

SUSTAIN-6 có hạn chế đáng kể là không được

thiết kế để xác định tính vượt trội và có thời

gian tương đối ngắn (trung bình 2,1 năm)

Thuốc ức chế DPP-4

Các thuốc ức chế DPP-4, bao gồm saxagliptin

và alogliptin, có tác dụng làm giảm glucose hiệu

quả, ít có nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân

Lợi ích trên tim mạch của các thuốc này có thể

được kỳ vọng, do có cơ chế tác dụng tương tự

một phần với thuốc tương tự GLP-1 Cả 2 nhóm

thuốc này đều thể hiện tác dụng thông qua thụ

thể incretin Mục đích chính của các thử

nghiệm của FDA Hoa Kỳ gần đây là phát hiện sự gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch; trong đó SAVOR-TIMI 53 và EXAMINE cho thấy không giảm và cũng không tăng tử vong do tim mạch, đột quỵ không gây tử vong và nhồi máu cơ tim không gây tử vong Tuy nhiên, trong nghiên cứu SAVOR-TIMI 53, saxagliptin làm tăng tỷ lệ nhập viện do suy tim so với nhóm dùng giả dược, với

tỷ lệ cao nhất được ghi nhận trong nhóm người bệnh có tiền sử suy thận mạn và suy tim Có thể

có cơ chế chưa rõ ràng dẫn đến ổn định xơ vữa động mạch; lợi ích này đã được ghi nhận trong các thử nghiệm được thực hiện trước đó Nhóm thuốc chống tăng đường huyết này có thể không phù hợp cho người bệnh có nguy cơ tim mạch cao FDA Hoa Kỳ hiện khuyến cáo ngừng sử dụng saxagliptin trong trường hợp người bệnh có suy tim tiến triển

Các Thiazolidinedion

Các TZD (pioglitazon, rosiglitazon) làm tăng tính nhạy cảm với insulin ở mô ngoại biên, một phần thông qua hoạt hóa các thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisom TZD bị chống chỉ định ở người bệnh suy tim có triệu chứng, rối loạn chức năng gan và có các tác dụng không mong muốn kéo dài đáng lưu ý Từ những phát hiện ban đầu trong thử nghiệm RECORD, FDA Hoa Kỳ

đã đưa ra những hạn chế về kê đơn và phân phối rosiglitazon, do lo ngại về nguy cơ tim mạch Vài năm sau, FDA Hoa Kỳ đã loại bỏ yêu cầu thực hiện Chiến lược Đánh giá và Giảm thiểu Nguy cơ (REMS) đối với thuốc này Mặc

dù thường ghi nhận sự cải thiện về lipoprotein máu khi dùng TZD và không có bằng chứng về lợi ích trên tim mạch cụ thể trên các người bệnh

sử dụng TZD, nhưng các thuốc này có thể đem lại lợi ích cho người bệnh thông qua giúp đỡ người bệnh đạt được kiểm soát đường huyết Việc phân tích một nghiên cứu cũ hơn gợi ý rằng pioglitazon có lợi ích cho tim mạch đáng

kể so với rosiglitazon Tuy nhiên, khả năng ứng dụng, sức thuyết phục và chất lượng của so sánh này còn chưa đầy đủ so với dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng có chất lượng cao hơn liên quan đến một số thuốc ức chế SGLT-2 đặc hiệu

và thuốc chủ vận GLP-1