Đánh giá độc tính và tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của chế phẩm dạ dày HP gia phát trên thực nghiệm

Nghiên cứu phát triên thuốc có nguồn gỗc dược liệu đang là một hướng đi mới trong điểu trị loét dạ dãy tả trâng LDDTT.I Đê cung cằp thém bảng chung về tinh an toan vá hièu qua cua thuốc

BỌ GIÁO DỤC VẢ DÀO TẠO BỌ Y TẺ

TRƯỜNG IIẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THI NGỌC ÁNH

ĐÁNH GIÁ BỌC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CHÓNG LOÉT

DẠ DÀY TẢ TRÀNG CÙA CHÉ PIIÂM DẠ DÀY

IIP GIA PHÁT TRÊN TH ực NGHIỆM

KHỎA LLẠN TÓT NGHIỆP BÁC sỉ Y KHOA

KHÓA 2015-2021

Giảng viên hưởng đản: TS TRAN THANH TÍ NG

HãNỘỈ-2021

TS Tràn Thanh Tùng Phó trương Bộ món Dược lý Trương Đại học Y

Ha Nội người đã trực tiếp chi bao tận tinh cho tôi tù những bước dâu trong qua tnnh nghiên cứu khoa học dờn quả trinh hoan thiện khoa luận Thầy cùng

lả người đà truyền cho tòi dam mê nghị lực trong công viộc những kinh nghiộni quỹ1 báu trong cuộc sồng những định hướng trong tương lai

PGS.TS Phạin Thị ván Anh Trương Bộ môn Duọc lý Trường Dại hoc Y Há NỘI dà tạo diều kiện tốt nhắt, giúp dở vã cho tôi những đóng góp quý’ báu Itong nghiên cứu

BSNT Dậng Thị Thu Hiên, giang viên Bộ môn Dược lý Trường Dại học Y Ha Nội, người đã luôn đỏng hãnh, dộng viên va chi dân tôi rất nhiột tinh trong quả trinh nghiên cứu

TỜI củng xin gin lủi cam ơn tởỉ toán thê các thầy cô các anh chi kỳ tliuụt viên Bộ mủn Dược lý 'I rưửng Dại học Y Hà Nội đà tuôn gần gùi và giúp dờ tôi trong quá trinh học tập và nghiên cứu tại Bộ mòn

Tôi xin cam ơn Phòng Dim tạo Dại line Trường Dại học Y Hà Nộí đủ lạo mọi đicu kiãi thuận lợi trong suốt quá trinh học tập tại trương

Cuối cúng, xin bày tó lòng kinh yêu sâu sắc đền bổ mẹ anh chi vả bạn

bè dà luôn ờ bên hồ trợ cô vù vả động viên tỏi hoãn thánh khóa luộn nãy

Hà Nôi ngây 18/05/2021

Sinh viên

Búr Thị Ngọc Anh

LỜI C AM ĐOANTôi xin cam đoan đây lả kboa luận lót nghiệp dữ ban llian tôi ưực ũép thực hiện dưói sự hướng ảản cua TS Trần Thanh Túng Các số liõu kềt qua néu trong khóa luận lã trung thực và chưa từng được ai công bổ trong bát kỳ công trinh nào khác Ncu sai rỏi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Ngưùl Viet cam đoan

Bùi Thị Ngọc Ánh

CHƯƠNG 1: TÔNG QVAN -

-1.1 Loét dạ dày tá tráng theo quan diem y học hiện đại

1.1.1 Mó học dụ day ta trang vã sinh lý bai tiết dtch vị

1.1.2 Cơ chẽ bệnh sinh vã bệnh nguyên cua LDDTT _

1.1.3 Chán đoán

1.1.4 Bien chứng • •••••••••••••••••••••• •••••••••••••••••••••• •• •••••••••••••■• ••••••••• •• 1.1.5 Điêu trị 1.2 Loét da dãy tã trâng theo quan dtán y học cô truycn-

1.2.1 Nguyên nhàn

1.2.2 Diều trị 1.3 Tông quan vè chế phàm DDHP

1.3.1 Còng thức bão chề

1.3.1 Thông tin cơ bủn về các vị thuốc

1.4 Các mõ hình gây loet dạ day tã trâng 1.4.1 Sử dụng thuốc vã hỏa dial

1.4.2 Gãy stress -

1.4.3 Phẫu thuật

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LTK1 NGHIÊN cữu

2.1 Nguyên liêu nghiên cứu

2.1.1 Chề phẩm nghiên củu 2.1.2 Hóa chất nghiên cúu -2.1.3 Dụng cụ nghiên cứu

2.2 Đổi tưựng nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cúu • •• • •• • •• • • ĐỎI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP lt IHIIttrailtMI tl'IMIItff lllll 1 -.3 3

3

5 10

12

12

16

16

16

17 19

19

21

21 ~23 23

23

24

24

24

2.3.1 Đảnh giả độc tinh cua DDHP Irên động vật thực tighiộm 24

2.3.2 Đánh giá tie dụng chòng lorl dạ day lá tràng cua DDIĨP trài mô hình gãy loét bâng cysteanũn <» chuột cóng hắng 26

2.4 Phàn tích và xứ lị’ sồ liệu— 28

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIẾN cúu _ _ 29 3.1 Dành giá độc tính cua DDIIP trẽn động vật thưc nghiệm 29

3.1.1 Dộc linh cắp theodưủng uồng cua DDHP trèn chuột nhát trảng 29

3.1.2 Dõc tính bán trường diên cua DDHP trên chuột cống trảng 29

3.2 Tác dung bao vệ cua DDHP trẽn mo hình gày LDDTT bằng cysteamin trên chuột cống tráng 39

3.2.1 Ty lệ chuột bị loét ơ cac lõ - 39

3.2.2 Sổ ồ loét trưng binh và đu sỗ loét 40

3.2.3 Hình anh đại thể vả vi thè dạ dãy - tá trảng chuột 41

CH L ƯNG 4: BÀN LUẬN _ 45 4.1 Đánh giá độc tính cua DDI IP trẽn động vật thực nghiệm 45

4.1.1 Độc tinh cắp theo dường uổng cua DDHP trẽn chuột nhất trắng 45

4.1.2 Dộc lính bán trường diet! cua DDHP trẽn chuột cõng tráng 47

4.2 Đánh giá tác dụng bao vệ cua DDHP trên mô hinh gãy LDDTT bang cysteamin ở chuột cống nấng _ 52

KIÉN.NGHỊ _ 58 TÀI LIỆU THAM KHAO

DDHP : Dạ dày HP Gia Phát

ECL ! enterochromaffin-like cell (tê bào net histamin)

EGF : epidermal growth factor (yêu ló phát iriên thượng bỉ)EGFR : epidermal growth factor receptor

H2RA : histamine-2 receptor antagonist

(ihuoc khảng receptor histamin-2)HC1 : acid hydrochloric

NSAID : non-steroidal anti*inflammatory drug

(thuốc chóng viêm không steroid 1PCR : polymerase chain reaction (phan ủng khuèch đụi chuối)PIXJF : platelet-dens ed growth factor

(yểu tô phát iricn nguồn gôc liêu cẩu)

PPI : proton pump inhibitor (thuổc ức chê bcm proton)

ƯI : ulcer index (chi số loét)

VEGF : vascular endothelial growth factor

(ycu lố phát triền nội mô mach máu)

pFGF ; p fibroblasts growth factor

(yếu tô phát triền nguyên bào SỢI P)

DANH MỤC báng

Bang l.l Các phương pháp xảc định nhiêm HP 11Bang 2.1 Thanh pliần va khối lượng các dược liệu trang 1 viên DDHP 23Bang 3.1 Anh hướng của DPI IP đen số lượng hóng càu trong mâu chuột 30 Bang 32 Anh hương cua DDHP den hãm lưựng huyết sắc tố trong mau chuột

Bang 33 Anh hưởng của DDHP den hematocrit trong máu chuột 31Bang 3.4 Anh hướng cua DDHP den thè tích trung binh hồng câu trong máu

Bang 33 Anh hướng cua DDHP đến sỏ lượng bạch cầu bong máu chuột 32Bang 3.6 Anh hương cua DDHP đen cõng thức bạch cẩu trong máu chuột 32Bang 3.7 Anh hường cua DDHP đen sổ lượng tiều cầu trong máu chuột 33Bang 3.3 Anh hương cua 1)1)1 II’ đen nóng độ bilirubin toan pbâii trong mau

Bang 3 Anh hương cua DDIIP đến nồng độ albumin ữoixg máu chuột 34Bang 3.10 Anh hương cua DDHP đen nồng độ cholesterol toan phần bongmáu chuộc 34Bang 3.11 Anh hướng cua DI3IIP đen hoạt dộ AST trong num chuột 35Bang 3.12 Anh hương cua DDIIP đen hoụt độ ALT trong mau chuột 35Bang 3.13 Anh hưởng cua 1)1)1 II’ dẻn nồng độ cieatinin bong mâu chuột 36Bang 3.14 Anh hưởng cua DDHP đen sổ ò loét 40Bang 3.15 Anh hưởng cũa DDHPđến số chi sốloet - - 41Bang 4.1 Ket qua nghiên cứu độc tmh cầp cua các dược liệu beng DDHP 46

Biéu đồ 3.2 Ty lệ % chuột co hmh anh LDDTT ơ cac Lõ 40

DANH Mực HÌNH ANH

Hình 1.1 Cache bênh sinh cùa LDDTT 5

Hình 12 Cơ che tác dụng cua H2RA và PPL 13

Hĩnh 2.1 Mô hình gãy LDDTT báng cysteanũn trài chuốt cồng trâng 27

Hỉnh 3.1 Hình thái vi thê gan chuôi lô chúng (chuột sỗ 6) (HE X 400) 37

Hình 32 Hĩnh thối vi thê gan chuột lô tri 1 (chuột 5ố 36) (HE X 400) 37

Hình 33 Hình thai vi thê gan chuột lô tr| 2 (chuột số 48) (HE X 400) 38

Hĩnh 3.4 Hnih thai vi thè thâu chuột lõ chững (chuột số 6) (HE X 400) 38

Hình 3-5 Hĩnh thíii ũ thê thận chuột lô trị 1 (chuột số 36) (HE X 400) 39

Hĩnh Ỉ6. Hình thai vi thê thân chuột lô tri 2 (chuột sơ 48) (HE X 400) 39

Hĩnh 3.7 Hĩnh inh đai thẻ vá vi thè da dây tả tràng chuột lô chimg (chuột số 7A)(HEx400) IIIIIIHMIIIIIIII iMKUiiiaiMiiiinitiiiiiiiiii IIIHII iMiiHiaiHMi 42 Hĩnh 3.8 Hĩnh ãnh đại thê và vi thê dạ dầy tá trâng chuột lỏ mò hình (chuột số S) (HE X 400) 42

Huih 3.9 Hình anh đại thè va M the dụ dày ta hãng chuột lô uống ranitidin (chuột sơ 19) (HE X 4 00) 43

Hinh 3.10 Hĩnh anh đại thẻ vì thê da dảy, là tráng chuột lô uống DDHP liều th.ìp (chuột sơ 59) (HE X 400) 43

Hĩnh 3.11 Hình anh đại thê và ũ thê dạ dày tá trang chuột lõ uống DDHP liều cao (chuột số 47) (HE X 400)._ 44

Nghiên cứu phát triên thuốc có nguồn gỗc dược liệu đang là một hướng

đi mới trong điểu trị loét dạ dãy tả trâng (LDDTT.I Đê cung cằp thém bảng chung về tinh an toan vá hièu qua cua thuốc y hục cô truyền đề tủi được ti én hanh nhâm dành giá dộc tinh vã tác dwg chồng LDDTT cua chề phàm dày HP Gia Pha! (DDHP) trên thục nghiệm Độc linh cấp duợc nghiên cứu trẽn chuột nhát tràng bâng phương pháp I Itchfield*Wilcoxon dộc tinh ban trường diên được nghiên cứu trẽn chuột cóng tràng theo hường dần cua Tồ chuc Y tế thế giới vả Bộ Y Te Việt Nam Tác dụng chổng LDDTT dưực nghiên cưu trên mõ hĩnh gày loét bảng cysteanún ứ chuột công trắng Kct qua nghiên cứu cho thây; không quan sat thây độc tinh câp khi cho chuột uông DDHP đền liều cao nhầt 663.75 g-kg chưa tính dược I.DS0 cua chồ phàm DDHP liều 6.37 g'kg'ngay vả 19.11 g'kg/ngày không anh hường dền toàn trọng, thê tTợng các chi số dành giá chức năng tạo máu mức độ tôn thương tế báo gan chúc năng vả mô bệnh hực gan thân chuột DDHP cá 2 liều 6.37 g.kg ngay vã 19.11 g/kg/Dgày lam giam ty lê loét, sổ ồ loẽL chi số loét, mức

độ tôn thương trẽn mô bệnh học da day tã tràng ờ chuột duực gảy loet bâng cysteamin Như vậy, DDHP không biêu hiện độc tinh cắp, độc tính ban trường dicn và có tác dụng chóng LDDTT trên động vặt thực nghiệm

Từ khóa: Dạ dày HP Gía Phát, loét dụ dày - tá trâng, cyst ca min dộng vật thực nghiệm

DẠT VÁN DÈ

Loét dạ dày tã trang (LDDTT) lã bệnh đường tiêu hóa phô bi en trẽn toàn thề giới với ti lệ mac mơi liàng nãm từ 58 đen 142 trẽn 100.000 ngưòi- năm [1J ơ vung Châu Á Thái Bình Dương, ti lệ lưu hanh bệnh có giam trong 20 nam qua ước tinh có 5% dân sồ loet ta trang va 9.9% dãn sổ loet dạ dày (2Ị Tựi Viỹt Nam, theo một số nghiên cứu tiến hãtửi tại cốc bệnh viên, trong Iiáin 2010 và 2014 có 14-17% sò bệnh nhãn dược nội soi đường tiéu hoa trẽncóLDDTT [3] [4]

Dặc điém chinh cua LDDTT là bệnh thường diên bi en mạn tinh, có tính chất chu ki khiến ngưòi b<jnh khó chiu, anh hường đen chầt lượng cuộc sổng

vá cõng việc Bệnh cũng cỏ thể dần dến các biển chứng nặng như xuất huyết tiêu bõa thung dụ dày hẹp mòn vị ung thư hóa Trẽn thẻ giói, mục dù só lượt nháp viện, do loet chay máu giam đáng kè nhưng 11 lệ tư vong còn duy tri từ 5-

1 &•> Ti lè tư vong do thưng da day có the len den 20% phu thuộc vào tuòi vá bệnh đàng mắc [5], [61, [7]

Ngay nay co chề bệnh sinh LDDTT dược cho là do sụ mat cân bằng giữa cãc yêu tô tân cõng và cãc yèu tô bao v< niêm m#c Vì vậy diêu trị chu you lá phương pháp nội khoa lãm giám yếu tố tắn công vả rông cường yếu tổ bao vệ Khang sinh diệt Helicobacterpylori (HP), thuồc ức chê bơm proton (PPI), kháng receptor H2 (H2RA) thuốc trung hóa arid dịch vị lã các thuốc chú yểu dược dùng hiụn nay cỏ hiệu qua tồt trong dự phông vả điều trị loét song vàn cỏn một sổ tác dụng không ntong niuổn Bẽn canh dỏ, nhiều vi thuốc nguồn gốc từ thiẻn nhiên cũng đà được chửng minh có tac dụng chông loét tương tự các thuốc y học hiện đại bảng thư nghiệm tiên ca người và dộng vàt vói ít lãc dụng không mong muốn, giúp cho người bệnh có thêm lựa chọn

dicu tri [8] Vi vậy việc tiếp tục tim kiếm các thuốc mới tử dược liệu dang lả hướng nghiên cửu dưực các nbâ khoa học quan tâm dijc biột ờ các quốc gia với nguồn nguyên liệu sần có phong phú như Việt Sam.

Viên nang cứng Dạ Day HP Gia Phat (DDHP) lã chề phàm kết họp s vị thuốc y hục cò truyền dì được sư dụng rộng rài trong dán gian và dược nghiên cứu có tác dụng chống I.DDTT như cam thào, ô tậc cổĩ bụch ihưọc saĩ hồ [9] [10] [11] [12] Tuy nhiên, cho đển nay chưa cỏ nghiên cứu vè tác dung chống LDDTT củng nhu lính an toàn kill kết hvp cac thanh phán nay iraig cúng 1 chế phàm Đẽ lãm lỗ vắn đề náy dề tai “Đảnh già dộc tinli ró íũc dụng chông lơét đạ dày ÍQ trong cua chê phâm Dạ dày HP Gia Phát trên thực nghiỷm " được tiến hành với hai mục tiêu:

1 Xác dịnh dộc tính cup vù dộc tinh bủn trường diễn cua DDHP trên dộng vật Ui tre nghiệm.

2 Dánh giá tác dụng chống loci dự dãy - tã tràng cria DDHP trên mồ hình gãy lứA bẵng cyitcđtniri ừ chuột cống tráng.

CHƯƠNG ITÔNG QL’AN

1.1 Loét dạ dày - tá trâng theo quan điếm y học biện dại

1.1.1 Mõ bọc dụ dày - ti trang và sinh lý bai tiết dịch vị

ỉ Í.I Ị Mồ hục dư dày ĩà nàng

Thảnh ổng tièu hoa chinh tliức có cẩu trúc cư ban nhu nhau trẽn suồl chiêu dai bao gôm 4 lớp áo dóng tâm tinh tú trong ra ngoái: tang niêm mac (chia thanh 3 lớp: lớp biêu mô, Jớp đàn lữp cơ niêm) tầng dưới niêm m*c tầng co tằng thanh mạc Tuy nhiên, các đoạn cua ỏng tìèu hoa có chức nàng khác nhau nén chúng cùng cỏ câu trúc riêng đê phủ họp vói chức nảng sinh lý (131

♦ Mò học dạ dầy

Biêu mõ phu niêm mục dii day la biêu mó tru đon tao thánh từ một loai

tổ bao có kha ning tiết chầt nhầy đẽ bao vệ niêm mạc khoi tác dộng cua HC1 Chung liên tục bi bong vảo lóng dạ dày và được thay the bời những te bao mói sinh ra từ cố các tuyến nằm ơ kịp độm Các tuyền gồm cỏ 3 loại tương ứng ở 3 vùng khác nhau cửa dự dày: tuyến đáy vị tuyến tâm vị tuyến mỏn vị trong đó tuyên đáy vị là tuyến quan trọng nhất trong vivc tiết ra dịch vị ĩlãnh cùa tuyến da dãy dược lợp bơi nhiều loai tể bao co chức nâng che tiết khac nhau; te bao nhầy cồ tuycn tret chat nhay, bicarbonat tề bão tỉiãnh tiết HC1 yẻu tó nội tế báỡ chinh tiết pepsinogen, lipase, te bao G tier gastrin, té bào D tiết somatostatin, te bao ruột ưa crom tiết serotonin te báo ECL tiết histamin

• Mó học tá tràng

Biêu mỏ phu niêm mọc lá tràng được tạo thành bơi 3 loại tề bão: tè bão hẩp tim tế bào hình đãi vã lể bảo nội tiết Te bào hấp thu cô một lớp glycoealyx phu trẽn bề mát vi nlning mao rầt bền vừng với các yếu tồ tiêu protein, cô chức nâng bao vệ niêm mọc tã tràng Te bào hình đài lã một tuyến dơn bảo tict chắt nhày có tác dụng bôi trơn vã bao vệ niêm mạc Te bào ruột

ưa crom bài tiết histamin làm kích thích tế bao thanh tiết HC1 Ngoai ra khác với phần còn lụi cua ổng riêu hóa ờ lẻrp đệm và cả tầng dưới niêm mực cua tá trâng có tuyền Brunner tiết dịch nhầy kiềm linh đõ V3O long ruột có tac dụng bao vệ mèm mọc khoi anh huvng cua HC1 ưoug dich vị

J.JJ.2 Sinh ỉý bái tưt dich VỊ

Dạ day bai Tier khoang 1-3 lit dịch vị mỗi ngay, lá một chẩt long không màu quánh, cỏ nồng độ cao HC1 vã chứa pepsin, lipase, yèu tò nội chất nhầy [14] HC1 do tể bảo thành ở thân vị, đáy VỊ bài licT Pepsinogen do tố bão chinh bai ùểi được hoạt hóa thành pepsin dưới tác dộng cua HC1 Chat nhầy

do tề báo nhầy cố tuyền vá các tế bao biêu mõ ùvt ra co tinh kiẻm khóng hoa tan lạo thanh một lóp gel trén Imn bao phu toan bộ niêm mực da day bao vè thanh dự dảy khỏi tổc dụng ản mờn cua HC1 pepsin

HC1 vả pepsin lã hai thảnh phần cơ hãn cua dịch vị cô the gáy tổn ihuưng niêm mạc do dãy Sự bái tiết acid được đánh giá ờ hai trạng thải: nền

vá chịu kích thích [15] Ó trạng thai nền sự bai ũểt aad co tinh chất chu ki cao nhát vào ban dèm vá thàp hon vảo buôi sáng, dưục chi phôi bơi Ún hiệu kích thích tư dày X vá sự tiết histamn tại chỗ (í trụng thài kích thích, sự tiết acid xay ra theo ba pha tuy váo vị tri cua thức an trong ồíig riéu hóa:

* Pha năo: Khi nhìn, ngưi nềm thức ãn đầu lận cũng cua dãy X giãi phóng acetylcholin tác dộng lên tề bào thành sè làm lâng tict acid dịch vị

Pha dạ dãy: Sự cảng giàn dạ day và lượng protein ttcng thức ỉn kích thích tế bao G ờ hang vị bải úct gastrin Gastrin sẽ trục ũèp gắn lên receptor ờ

tế bâo thành hoặc gián tiếp thống qua giãi phỏng histamin tứ tè báo F.CL lâm tâng bãi tiết acid

• Pha một: Xay ra các cơ chề feedback âm đề cân bảng pH dich vị Kill

pH tháp tề bão D ờ hang vị sè giai phóng soniatostati n cõ tác dụng úc che bải tiềt aad gastriỉi và histamin

1.12 Cư che bệnh sinh vá býnh nguycn cua LDDTT

LDDTT được định nghía lã những tôn tinning ớ ni ém mạc dạ day tả trâng s ượt quâ lớp cơ niổm, do nhicu nguyên nhân gãy ra (7] Bộnh là hàu qua cua sựmầt cân bang giừa ycu tồ gãy loet vã yếu tó bao vệ niêm mạc

tộ tín <Ộ«MJ Adddtchvt

Tđn thưonợ

L«pr*Qy

CflMm

BKMtxxwt lutafotadudi

lếUotxAimô PtoiugLmdin

SMmkhòng

đMMu

MÔMt

NhrffiHpytofi MSZJO*

rhuđca

1400 «riddKhvt

UUnhhtNilử

Hình 1.1 Cơ chề bộnh sính ciia 1.1ỈDI 1 |16|

JJ-2.I yều lồ gáy lởét

• Yẻu tố nội slab

- Acid dịch vị vã pepsin

Cỏ dến 2/3 bỹnh nhãn loét tá trảng có táng tict acid dịch vị hoặc tàng pepsinogen huyết tương hoặc tâng cả hai [17] Bệnh nhân loét tá trảng cỏ lưựng acid bãi tiết ơ trạng tlui nen cao gấp đôi nhom chúng, đưực cho lả do

tảng trương lực phó giao câm cùa dày X vả tăng nồng dộ gastrin huyết tương Bén cựnh đỏ nồng dộ pepsinogen trong tnốu ở nhùng người này củng cao rò rẽl so vói nhóm chửng Tuy nhiên, nhùng bệnh nhãn loét dạ day lọi có lượng acid tiẻt ra thắp hơn hoặc tuông đương người bính thường, diều náy gựi ý cãc yểu tổ khốc đóng vai Irờ quan trọng hon la acid và pepsin trong cơ che bệnh sinh toetdạday (18).

Trẽn thực tể, một sổ nguyên nhãn ít gặp cùa LDDTT là do tinh trạng tảng net add dịch vị nến Chua; bao gồm các rỗi loạn liên quan lủng gastrin máu như làng net add hôi úng sau ngưng PP1 hội chưng Zolhnger-Elhson (u tict gastrin) tảng hoạt dộng te bao G hang vi hẹp mon vi bội chứng ruột ngân, điều trị cysteamỉn ớ tre mac cysĩinosis: cảc rối loạn tâng histamin như bệnh tè bão mast hệ thống, leukemia dông bạch câu hạt ái kiêm và tinh trạng lảng lĩềt arid dịch vị vô cân (19)

- Dtch lá tràng iràơ ngược

Nhùng bệnh nhàn loét dã dày có sự trào ngược dich ta bang nhiều hơn người bĩnh thường Dịch lá trang cũng được chửng nanh oó thê gây viêm da dày trên động vụt thực nghiệm Trong dó thành phần dược cho là gảy tôn thương niêm mạc dạ dày lá acid mật lysolecithin enzym tụy [18], Các chát nãy làm thay đôi cẩu tnìc lóp nhầy phu niêm mục cho phép acid, pepsin lừ lõng dạ dày đi dền phá huy lớp tế bao biêu mô bèn dưới

♦ Yeu t<» ngoạỉ sính

- Nhiêm Helicobacterpylon

Hehcvbacfer pylon, true khuân Gram ảm dí đỏng hình cong vởị lòng manh ờ dẩu dược tim thấy ơ lớp nhầy phu niêm mục 14 nguyên nhân quan trựng gảy LDDTT Một nghiên cửu ớ Mỳ tiến hãnh trẽn 1.289.641 bệnh nhãn dược nội soi dưỡng liêu hóa trên giai đoạn 2009-2018 cho thấy, giữa năm

2009 va 2018 II lệ HP (*) giam từ 11% còn 9% trong đỏ 11 lệ HP (•) ờ bênh

nhản loét dạ dày giám từ 17% xuống 14% và loét tà trâng giam từ 2 5% xuống 21% [20] ớ Việt Nam Tung L Nguyen vả cs (2010) nghiên cửu trên 270 bênh nhan kết qua có 65.5®obẽnh nhân nhiễm HP 37/38 bênh nhãn LDDTT

cỡ HP (-*•) [3], Quách Trọng Dưc va cs (2014) nghiên cứu trẽn 200 bệnh nhàn, kết qua 55,5% bệnh nhàn nhiễm HP, 4/5 bệnh nhàn loét da day vá 16/17 bệnh nhan loét tã tráng có HP (*) [4)

HeỉteoỈMCĩer pylon dược cho là gãy IJ3DTT qua nhiều cư chế: lùng bài tiết add djch vi (ca acid nến và khi kích thích) thõng qua lủng net gastrin va giâm liếi somatostatin cơ chc d.ìp ưng mien dịch (tàng các cyiokm viêm như interleukin-1 mierleukin-6 mterleukm-8) cơ chẽ pha huy các yếu lố bao vê niẽnt mạc (giai phóng protease pha hủy glycoprotein lóp nháy, giam ti Ct bkaibonat)

- Sir dụng thuốc chống viêm không steroid (NS AID)

NSAID là một trong những nhóm thuốc được sư dụng lững rai nhẩt trãi thể giời hiộn nay với tãc dụng chóng viêm, giam đau ha sốc o Mỳ co 12.8% dan $ữ $ư dụng NSAID thường xuyên vói 29.4 triộu người dung ít nhất 3 lẩn môi tuấn [21] Tác dụng phu do sư dụng NSAID cùng lá các độc tinh do thuốc phỗ biền nhất, có the từ nôn khó tiêu (chiếm 50-60%) den LDDTT (chiếm 15-30%) Ước tinh cỏ khoáng 60.000 đốn 120.000 lượt nhập viện hãng nám và 16.000 ca tư vong liên quan đến xuất huyết tiéu hóa trẽn do NSAỈD[15]

Ilai cư chế trong bcnli sinh l.DDIT do N$AII) lu lác dộng lại chư va tác dộng hộ thống [22] Aspirin vả nhiều thuổc chổng viêm khổng steroid khác (vi dụ ibuprofen, indomethacin, naproxen, ketorolac) co ban chất lả cảc acid ycu không bl ion hòa trong n»ỡi trường pH dich VỊ dạ dày Khi đển lớp nhầy

có pH trung hoa thuữc bi lon bóa ngay lập tức di qua lóp mãng lipid cua tê bao biẽu mõ trục tìềp gãy tờfi thương le bào NSAID cũng gãy biên dôi lớp

nhầv bẻ mặt, lãm khuếch tĩn ngược H* vả pepsin cảngtõn thương nặng hảng rảo biêu mơ Tuy nhiên, cơ che dỏng vai trỏ chinh trong LDDTT do NSAID

là sự giam túng hụp prostaglandin (PO) do ức chc enzym cyclooxygenase (COX) Enzym cox cĩ bai dạng chức nâng lã COX- 1 (xúc tãc tống hựp PG

co tác dụng bao vệ) vã COX-2 (xúc tác tơng hợp PG tham gia phan ứng viêm) PGE2 do COX-L tham gia tơng hợp cĩ các ca che bao vệ niêm mạc ch dàykhoi loét như giám tiết acid, tồng tiết chất nhầy, bĩcatbonat phospholipid, táng luẩn hỗn niêm mọc líỉng phục hồi tế bảo biêu mỏ

Tẩt ca các NSA11) đều lâm tăng nguy CƯ hiền chứng dường tiêu hĩa trẽn

và cĩ nguy co tương đồi (relative risk RR) klìảc nhau giữa các thuốc RR<2 dồi vơi celecoxib ibuprofen RR tử 2 dến 4 đối vĩi xofecoxib diclofenac, mdoxicam RR>4 với naproxen, indomethacin, piroxicam, ketorolac [23]

- Hút thuốc lá

Nhùng người hút thuốc lả cĩ kha nâng phâl triển LDDTT cao hơn và đáp ứng diều tri kẽm him người khơng hút thuốc Hút thuốc vã điều tri nicón kéo dai làm lâng bài tiết acid nền pepsinogen, tâng trào ngược địch mật giam

tông hợp prostaglandin, giám tier chát nhầy Hút thuốc còn tồng san suất you

tổ hoai hòa tiếu cầu endothelin gãy lổn thương vi mạch, giám sán xuất yếu lổ phat triẻn thượng bi (EGF) cần thiết cho sự tải tạo biêu mõ góp phần lãm tón thương niêm mạc dạ dãy tã trảng (27]

* Rượu vá chê độ án

Ethanol tuyệt đối được chứng nunh la gay tôn thương niêm mạc dạ day cấp lính trẽn dựng VỘI thực nghiệm Tuy nhiên, con người không uổng cồn tuy Ct dồi vá chưa có kết luân lang sử dụng rượu gãy LDDTT

Mác du một số loại thực phàm và dỗ uổng dược bao cão lã gãy ra chứng kho úéu không co bảng chưng thuyết phục chi ra một chc dộ àn cụ thớ nao gáy ra LDDTT Các nghiên cứu dịch tề học dà cho thây không cố mồi tương quan giừa việc tiêu thụ đô uống cỏ chứa caffein cola, bia hoậc sừa với việc tăng nguy cư loét

/ 1.2.2 Yầi lồ buo vệ

• Lớp nhảy phũ bề mặt niêm mạc

Dày la cẩu trúc bền vững chứa bicatbonai tao thuân cho việc trung hoa acid dich vị vã lãm giam dáng kẽ sụ khuẽch tân cua các phản tư pepsin từ trong lông ổng tiêu hóa đền lởpbicu mỏ bên dưới Ngoải ra mucin hong Chat nhầy liên kết với acid béo cáng làm tàng tính kị nước cua nó cùng gtam sự khuếch tân ngược cua ion H* [28]

• Lúp tế báo biéu mo dạ dãy

Các lờ bảo biêu mỏ bãi tiết chất nhảy, btcatbonar tỏng hợp PG lả hãng lão bao vệ niêm nuic thứ hai Lửp phospholipid bề nứt cung cầu lien kết giừa cac tổ báo còn giúp ngân chạn H* vá pepsin khuếch tán ngược trà lụi

• Tuần hoản đinVl níèm mạc

Tuấn hoãn dưới niém mực co vai trò cung cẩp oxy dưỡng chắt bicaibonat cho tề bao biêu mõ vã thai trư ion li* dã thâm nhập qua các hang

rào bão vệ tnrớc Các báng chứng cồng cho thấy giam liru lượng mâu dỏng sai tiõ quan trụng trong hinh tlìảnh tôn thương niêm mac da dảy tã trảng [29J.

♦ Prostaglandin

Tẩm quan trọng cua PG đưực the hiên qua việc NS AID gãy tôn thương niêm mạc da dãy tầ trang lã chầt ức chế tỏng hợp PG vá sử dung PG ngoại sinh có tãc dụng bao vệ niêm mạc khi dùng NSA1D C hủng tham gia tảng cường mợi yêu tố bao vệ: ức che giai phỏng IICI và hisiamin lảng hái lict chấy nhay, bicarbonal lâng tuần hoàn niêm mục làng cường phospholipid hóa bề mặt thúc dây quá trinh phục hồi lớp biêu mô tôn thương Ngoài ra PG con úc chẽ boạt hóa tế bào mast, ức che sự kết dinh tiêu cầu và bạch cằu vào nội mõ mạch máu ngăn chận sự hĩnh thành câc gồc tự đo và thiểu náu vi mạch [28]

1.13 C hân đoán

Chắn đoán I.DDTT dựa vào các triệu chứng lảm sàng và cân lâm sàng

Tnệu chimg lám sáng

Dau bụng thượng vi la triệu chimg gần như hẩng dinh cua bệnh LDDTT

có the từ ãm I den dừ dội có tinh chu ký vá thành từng dụt Trong loét tá tràng, đau thường xuất hiện sau bừa ản 9(1 phút đến 3 giờ đau trội về đêm giám khi ăn hoặc sữ dụng thuồc kháng acid Trong loét dạ dảy dau lại tàng lên ngay sau ủn thưởng kèm với nón va sụt cân ĐÔI khi bênh nhãn chi cỏ cam giác dẩy bung, nong rát Vúng thượng vị ự hơi ợ chua

Khám lâm sảng thường không ró gi dác biệt có thẻ thay co cứng nhe hoảc ptót hiện các biến chửng cua IDDTT

Ỉ.Ỉ3.2 Cận ỉànt sàng

• NỘI SOI dạ dày tá trảng

Đây lã phương pháp đè chắn đốn xác định cĩ giá Trĩ nhát Nội soi ngoải cung cấp các thịng tin về ồ lét như sổ lượng ví trí kích thước, tinh chắt, cỏn giũp lầy bénh phân) để chán đốn loai trư ung thu đa day lãm lest HP vá điếu trị cầm mâu trong trường hợp xuất huyết tiêu hĩa do loét

LDDTT ưẽn nội soi la nhùng tỏn thương inât mèm mạc kích thước trài 3mm đáy trắng, cĩ thế cĩ diêm chay máu cục máu đơng hốc thung, o bệnh nhãn nhicm HP loét thường xay ra ở thành truck hảnh rả trâng, hang vị, thân

vị bờ cong nho vởi tơn thương đơn độc binh trài l»ộc oval [30] Loét do NSAID thường lá loét đa õ lunh dang khơng đều phân lim xay ra o tã trang, hang vi (31Ị Loet khơng do IIP va NSAID cĩ kích thước lớn him loét sâu hơn và ít xay ra ớ thanh trước hơn (3 2]

• Chụp dạ dày tá tràng cĩ tarit

Cĩ thé thấy hĩnh linh ổ loét Trẽn film chụp lả O đọng thuốc hĩnh trịn, oval

vả thay dõi hình dạng vùng quanh 0 loét, hiện ít dược sư dụng

• Test HP

Việc chấn đốn xác định nhiễm HP mang tinh cổt yểu trong diều trị bý’tih nhãn LDDTT Mỗi test xám nháp vả khơng xàm nháp dê phát hiện HI’ đêu cơ lụi ích Á hạn chế riêng nong các tinh huống làm sàng khác nhau Các test xâm nhập được tiến hanh thơng qua nội soi sinh thiết nùu bệnh phàm đê lãm giãi phẫu bênh, nuơi cấy, test nhanh urea PCR Các test khịng xàm nhập bao gồm test hơi thơ urea, tim khăng nguyên trong pliãn test huyết thanh học [331

1,14 Biển chứng

Nuôi cầy 85 95 too r.h tmh trợn g kháng

th-Tếú thời gian chi phi phu thuộc kinh n^iiệniTest nhanh

>90 >90 Nhanh, dơn giản khóng xám nháp

Nguy cơ phơi nhicm phóng xa hẽu thíp khi dung l‘cTim kháng

Không xãc đinh được hiên tai co nhiêm HP

LDDTT ncu không dược chân đoán và điều trị sớm có thề dản đen các biển chửng như xuất huyết tiêu hỏa cao hcp mòn vị thung ô loét, ung thư hóa

ú loét

1.15 Diều trị

I\> co chế bộuh sinh la sự mất cân bang giữa yếu tổ tắn cõng vã yếu tố bao VC luêm mạc LDDTT có thè được điều trị bang cat phương pháp làm giâm yếu tố tán cỏng (thuốc giam tiết acid, trưng hòa and kháng sinh diột HP) và lãng cường yếu tổ bao vệ (sucralfat, bismuth, prostaglandin)

/ J J J NỘI khoa [34]

* Thuốc glam tiet acid dịch YÌ

Hình 1.2 Cơ chê tác (lụngcua HjRA và PPI [35]

- Thuồc kháng hỉstanin tl2 (H;RA: histamine-2 receptor antagonists)Xhõm cỏ 4 thuoc lả cimetidin ranitidin nizatidin vã famotidin Chúng

ủc chề thụ thè H2 cua histamin trên tề bảo thảnh, ỡ liều điều tri thông thường làm giâm 60-70% lóng lượng add bải tíểt 24 giờ Thuốc đãc biâ hiệu qua với

sự tict acid ban dèm (do phan lớn phụ thuộc histamin) nhưng tác dụng hạn chẻ với sự tict acid sau ân (dược kích thích bơi gastrin, acetylcholin histamin) Thuốc dược dủng hai lẩn; ngây hoẠc 1 lần vào buôi tỏi trade khi ngu

Citnetidin lả đrnổc HjRA the hệ đầu tiên, cở tác dụng khống androgen yẻu liễu dung liều cao kẽo dãi có thể gay sú 10 liệt dương ư nam lâng tiết sữa ó nữ Các tác dụng phu khác đuợc bão cảo lá rói 10.01 tâm thân, tảng

enzvm gan creatinin giam 3 dỏng tí bảo máu Cãc thuốc the he sau ra dời có ỉttảcdung phu hơn cimetidin lất nhiêu vả hiệu lực cao hơn lù 10-50 lần.

- ức chề bơm proton <PPI: proton pump inhibitors)

Nhiều loại PPI được dùng trẽn him sàng như: omeprazoh csơmepra/ol lansoprazol, dexlansoprazol rabcprazol, pantoprazol đều lã các tiền thuốc Cac chế phẩm dương uồng thương đưực bão che duói dạng viên nang viên nén bao tan trong tuột dê bao vé thuốc không bị phá huy nhanh chóng trong dịch V| dự dãy Khổc với HjRA PPĨ ức chế tiết acid ơ ca trạng thải nền lản sau ân do chận vảo kliàu cuồi cùng cua sự tiết acid là bơm proton ớ mảng té bao thanh o lieu chuân PPI ưc che bai tiết 90-98% lưựng aad 24 giờ lam lãnh 90% ỏ LDDTT trong 4-8 tuằn Một só tâc dụng phụ có thê gặp là đau đầu, đau bụng, tiêu chảy, giam hấp thu vitamin BI2 làng nguy cơ loàng

xương, viêm đại trâng do claurídiuni difficile, lủng tiết acid hồi ứng sau

ngừng thuốc

• Iliuồc trung hòa acid địch \ị (Antacid)

Chúng cố ưu diêtn lả pH d|ch V| dược nàng lèn nhanh chóng, có hiệu qua giám dau nhanh, nhược diêm chung lả thoi gian tác dụng ngan, phai dùng nhiều lần nong ngày vã dùng lâu khòng có lợi Có nhiều loại antacid khác nhau: muối caibonat có tãc dụng nhanh mạnh nhưng có khuynh hướng gãy nhicm Idem toàn thán nên hầu như không còn được sứ dụng đê điều trị loét Muồi nhòm gảy tảobỏn vả cạn kiệt phosphat dần dến mệt mõi chân ản Muỗi magnesi gây tiêu chay và lảng magnesi máu gãy dộc thân ơ bênh nhốn suy thân man Dè giam những tac dung phu nãy tiiuốc antacid thương phổi hợp nhom hydraxyd vã magnesi hỵdroxyd hiện ít khi dùng đơn độc trong LDDTT

vá không dung kẽo dãi ớ bênh nhãn suy thận mạn

• Thuơc bão vệ niẻm mạc

- Sucralfat

Sucralfat là phửc hợp cua sucrose sulfat vả aluminum hydrcxyd trong mói trường dịch vị sê tao thành chải keo dai nhầy bẩm chựn loe vào ồ loét đền 6 giô, bao vệ ố loét khói các yểu tố tấn công Thuốc hầu như không đưtc hẫp thu nên tránh được các tác dựng phụ toàn thân Tuy nhiên, không nẽn dung thuốc keo dai ỡ bệnh nhãn suy thận mạn do một lượng nhổ nhôm dược

h jp thu Ngoài ra có thê gập tao bon do muỗi nhõm ơ 2% bênh nhan

- Bismuth

Bismuth có tae dung phu lẽn ố loet tao tlianh ỉửp bao vộ chống lui acid

vả pepsin Nõ cùng kích thích tông hop PG lâng tiết chat nhảy, bicaibonat va tác động trực ũồp tiêu diệt III’ Bismuth tương đối an toan, co thê lam phan đen gãy nhầm lần với xuất huyết tiêu hóa Thuốc thướng được sư dụng trong phác đồ 4 thuốc diệt trir H pylori

- Prostaglandin lóng hựp (Misoprostol)

Misoprostol có ban chất là POEI giúp tâng cường hang ráo bao vý niêm mac phỏng ngừa loét doNSAID hiệu qua Tuy nhiên nó không được sư dụng rộng rìu do phai dũng nhiều lán trong ngày vá nhiều tác dụng phu như đau bụng, tiêu chay, say thai

• Kháng sỉuh diệt Hdicobacter pylori

Các khảng sinh thương dược dùng dê diệt trừ HP lả amoxicillin, clarithromycin, metronidazol tetracyclin fluoroquinolon O Việt Nam cãc nghiên cứu đều cho thầy tý lệ khang clarithromycin rẩt cao vi vậy cằn lựa chon phác đồ diều tri dãnh cho nhóm khang clarithromycin > 15% [36|;

- vởj nhõm khang metromdazol Ihầp < 15%, phác đồ khuyên cao gồm:

<1 > Phác dồ dồng thởi PANIC (PPI + amoxicillin • metronidazol + clarithromycin) diều trị 14 ngây

(2) Phác đồ 4 thuốc có bismuth PBMT (PPI * bismuth - metronidazol * letracyclin) diều ữị 14 ngày

- với nhóm kháng mctronidawl cao > 15%, phác dó khuyến cảo duy nhầt lã phác đổ 4 thuốc có bismuth điều trị 14 ngày.

Một sổ lựa chọn kểt hop thay thể:

- Phác đỗ 3 thuốc có levofloxacin PAL (PP! - amoxicillin + k'ofloxacin)

- Phác dồ nối tiếp, phác đồ lai phác dồ di»ng thời: hiội qua bị giám nhiều trong trưởng hựp kháng clarithromycin, meironidazol

/ J J.2 yỉgoựi khoa

Dtều txi phẫu thuãt cãi 23 dạ day cầt dãy thần kinh X hiậi nay hầu như không còn được sư dụng đẽ điểu tri loét, chu VCU chi dinh pliảu thuật trong iTưỡng hựp có bi en chứng cua loét như thung dạ dày tả trang, họp mỏn vị ung thư dạ dãy

1.2 Loét dạ dãy tã tràng theo quan diem y học cồ truyền

Trong y h<?c cô truyền, các bênh về viêm di? day, LDDTT khong có bênh dành riêng mA đều được xép vào phạm vi chứng vị quan thong, chimg vị thúng với các triệu chứng chu you nhtr đau vùng thượng vị dưới mũi ức

1.2.1 Xguyẽn nhân

Co nhiều nguyên nhan gáy nên chủng vị quan thổDg:

Do tinh chi bi kích thích (lo lảng, tức giàn quá dộ keo dài tinh thần khống thoái mãi) dàn dền can khi uất kết mầt kha năng sơ (lết làm rối loạn khí cơ thăng thanh giáng trọc cua tỳ V| mã gãy cãc tiwju chứng đau thượng vị

Y học cô tniyền chia chửng vị quán thống lãm 2 thè bợnh theo triệu chủng: can kỉũ pham vị vã tỳ vị hu hán tùy mồi the bênh nã cỏ các báã thuốc điều trị tbich hợp Riit nhiều loai dược liêu đà dược sư dụng trong diều fri LDDTT như: lá khôi (/irdúia iylvesĩris Pitard) dạ câm (Oỉdenlanđia

eapưeỉlaia Kuntze), mai mực {Sepuì escule/iia Hoyle), cam tháo (Glycyrrhàa

urữỉcmiĩ Fisch), sai h«>(Bitpleurunt SỈÌMĨSC DC), (37Ị

1.3 Túng quan về chế phâm DDHP

1.3.1 Cong Ihức báo ché

Ché piỉâm DDIIP dược bão ché dưới dang viên nang cứng, thanh phan mổỉ viên gồm: ò tặc cồt 2000 mg bạch thược 1900 mg sám bồ chinh 1800

mg cam thào ỘOOmg quán chúng 700mg kim ngân hoa 600 mg bấc sãi hồ

♦ Tác dung: trị đới hạ, bế kinh, dau da dãy

♦ Liều lượng; 6 - 12 g'ngay

1.32.2 Bọch thược

• Tên khoa học: Paeonưĩ lactiflora Pall [37], [38],

♦ Bộ phận dùng: rề

• Thảnh phần hóa học: paeoniflorin tanin calci oxalat add benzoic

• Tác dụng: chổng viêm, giam đau chống dông máu giam co bóp ruột, chừa rồi loạn kinh nguyệt

• Lieu lượng: 6 12g‘ngày

1.32.3 Bn chỉnh sđm

• Tên khoa học: Hibiscus ĩagittựòỉius Kurz [37]

• Bộ phận đủng: rẻ

• Tliành phần hóa học: ch ắt nhầy, tính bột

• Tảc dụng: chừa suy nhưực điểu kinh

• Lieu lượng: 6 12g’ngay

• Tác dụng: chữa LDDTT bênh Addison, chống viêm, chóng di úng

• Lieu lượng: 5 15 g’ngay không nên dũng qua 4-6 luân

L32.3 Kim ngán hoa

• Tên klx>a học: Lonicerajaponica Thunb [37],

• Bô phần dùng: hoa cành lả

• Thành phần hoa hoc: flavonoid, tính đầu

• Tác dụng: thanh nhiệt, giai độc khảng khuân, chong dị ứng

• Liều lượng: hoa: 4-6 gìigảy cành lả: 10-12 g ngáy

• Tác dụng: giám đau ha sót chóng viêm, chống loét dạ dày

• Liều lượng: 4 - 10 gngáy

1.32.7 Ọuân chủng

• Tên khoa học: Cyrrommnt forrtunei J.Sni [37]

• Bộ phận đủng: re

• Thành pbằn hóa học: íĩlixin filmaron

• Tảc dụng: cầm mâu sát trong, thanh nhiệt, giai độc

• Lieu lượng: 6 12g'ngay

1.32.8 Tan thất

• Tén klxw học: Panntix nứtogtnreng Burk (37 Ị

• Bộ phân dùng; lè

• Thảnh phần hóa học: saponin triterpen acid anin

• Tác dung: cấm máu giam một múi táng cưởng mien dich

• Liều lượng: 03 2 g'ngảy

1.4 Các mo binh gảy loét dạ div - ti tràng

Danh giá hiệu qua cùa thuốc trẽn mô hỉnh gáy bệnh ơ động vật lá một kháu quan trọng đê phát trién thuốc mớỉ LDDTT có the đtrực tạo ra bàng cách sư dụng thuốc vã hóa chất, gây stress, phẫu thuỳt trẽn các loụi dộng vụt khác nhau, trong đó phô biến nhất ỉa diuột cóng

1.4.1 Sư dụng thuốc và hóa chất

ĩ.4.1.1 Mó hình gáy loẻĩ dự dày rớ tràng bằng NS.4ID

• Yí-chen Lee va cs (2017) tiến bành nghiên cứu ĩac dung bao vệ dụ day cua polyphenol tỉ ong tảo trẽn mõ hỉnh gãy loét da dày bâng ìndomctbaciu [39] Chuột được gáy loét bảng cách cho uống indomethacin liều duy nhất 35 mgkg Sau khi cho uóng indomethacin 4 giờ giết chuột, lầy dụ dảy mờ dọc

bó cong lớn đánh gia mức độ loet Kct qua cho thụy* indomethacin lieu 35 ing-'kg uống một lân duy nhài sau 4 giờ gãy loét dạ day 1» 100% chuột với chi

sò loét tảng rõ rệt

• Đào Thi Vui vó cs (2007) tiến hanh nghiờn cửu tac dụng bớằo vộ vó hồi phục loột dụ dày cua rề cu sàm bào trộn mụ hỡnh gõy loột dụ dày băng indomethacin [40] Kờt quà nghiờn cứu cho thấy indomethacin liều 30 mg'^g

sau 6 giờ góy loột loàn bộ số chuộc lụ mỏ hỡnh với chi sổ loột UI = 0.94 Sau

24 vả 48 giờ chuột lụ mừ hỡnh cụ chi sỗ loột là 9.06 vả 6.56 (tương ứng kha năng tự hồi phục loột lần lượt lỏ 23.3% và 44.4%) Sau 72 giở trẽn da dóy chuột chi cỏn cỏc tụn thương mờ

* Scbai va cs (2014) thực hiện nghiờn cứu VC tỏc dựag côôa ngai đằng trẽn

mừ hỡnh gỏy loet dạ dóy chuột bảng aspirin [41 ] Chuột dược uống aspirin 300 mg.lớg 1 lần duy nhẳt, mổ lấy dụ dõy sau 2 giờ đố đỏnh giỏ cỏc chi sổ về tnức

độ tụn thương da day và stress oxy hoa Kết qua cho thấy chuột uổng aspirui

cú mức độ stress oxy húa tũn thương trờn VI thờ và chi sữ loột cao hon nhừm chỳng

J.4J.2 -\ớụ hinh gỏy lừẽĩ dóy thing ethanol

Momfu và cs (2018) di nghiờn cửu tỏc dụng cựa dậu barrbara tTẻn mũ hỳửi gày loet dạ dày chuột cồng bang ethanol [42] Một giỏ sau khi cho chuột uồng lmL con tuyệt đổi (96đô) mố lấy da dõy chuột và thu ứrõp dịch VI Kểt qua cho thày ethanol góy ra cỏc tụn thương niờm mac da dày chuột như xuất huyốt hoại tử phu nc thõm nhicm bạch cõu ở lừqp dưới niờm mạc Cừ sự lõng rụ rệt về chi số loột, lượng dịch vị nồng độ acid và giómchàt chầy pH ở chuột lụ mụ hỡnh Sỡ với nhúm chứng

/.4J.3 Aớỏ hỡnh gỏy loột ớớỉ tràng bằng eysreaniin

♦ Mitra và cs (2013) dó nến hảnh mờ hỡnh gõy loẻt tú trụng chuột bằng cystearàn [43] Chuột được gõy Joel bằng each cho nụng cysteanũn liều 400 mgkg vảo 2 lón cảch nhau 4 giờ Sau khi uổng cysteamin liờu đỏu tiờn 24 giở

mổ lầy tó trỏng chuột, mo dọc theo bỡ tự đo đờ đảnh giỏ mức độ tụn thương Kốt qua nghiờn cữu cho thấy cysteamin cú kha nõng góy loẻt tõ tràng chuột

Sood vả cs (2010) tiến hãnh gảy loét da dây chuôi cổng do stress theo 2

mõ hình khác nhau [45] Chuột được bắt động chân, đuôi trong mỏi lồng riêng, ớ mô hình 1, ngâm lồng vào nước có nhiệt dộ 23°c tới ngang mùi ức chuốt trong 4 giờ ơ mõ hình 2, đê lổng vào tu lạnh 4°c trong 3 giờ Kết qua cho thầy chuột ờ 2 lỏ mõ hình cỏ chi số loéi tàng cao rò rệt so vin nhỏm chứng với sự giam kha năng chóng oxy hóa cua cơ the

1.4J Phiu thuật

L p Takem và cs (2014) tiến hành nghiên cứu tác đụng chống loét cua tâm gin bơ trên mô hình gây loét dạ dãy bang thắt món vị [46] chuột được gây mẽ bang cảch tiêm máng bụng ether vã mớ bụng bàng một đường nho dưới úc Thắt phẩn mòn vì cua dí dày rồi khâu đóng thành bụng chuột Mô lầy da dây đánh giá sau 4 giờ Kct qua clw thấy, that môn vi lãm ứ dọng acid dich VỊ, pha vờ hang raobáo vệ niêm mạc, gày loét da day ư 1009Ó chuột.Trong các mõ hình trcn, m& hình gảy I.DDTT bảng thuốc vả hóa chát được sù dụng rộng rài nhải ví lính hiệu qua đơn gian Cãc tảc nhàn gây loẽt thưởng dủng lả indomethacin vã cysicamin Trong đó cysteamin gây loét qua nhiều co chề khác nhau và các ò loét có nhiều cơ chẻ phổi hụp thường là ờ loét chậm liên, dễ lái phát, phai diêu tri kéo dài Ví vậy, ơ nghiên cứu này sư

dụng mò hỉnh gây LDƠĨT bảng cystcamin đê đánh giả mội cách hiệu quã các tâc dung của thuốc thừ.

CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu

2.1 Nguyên liệu ughiẽu cưu

2.1.1 ( héphâm nghiên cứu

viên nang cứng DDIIP đirụe sán xuất bời Công ly dưục phồn! và thương mai Phưưng Đỏng dạt tieu chưắn cơ sơ

Bang 2.1 Thanh phẩn và khói lượng các dược liệu trong 1 vien DDIIP

Bạch thược {Paeon la lacnflora Pali/ 1,9

Bó chinh sám (Hibiscus sagimfaJius Kurz; 1.8

Cam tháô (Gfycyrrhiza uraiensís Fisch) 0.9

Quan chủng {Cyrtợnuum forrfunei J.Snii) 0,7

Kim ngán hoa (Lomceiajaponica Thunb) 0.6

Tam thát (Pannax noroginseng Burk) 0.45

Tồng lượng dược liệu khô trong 1 viên 8.85

Liều dung dự kiến trên lâm sáng là 6 vièn/ngãy trưng I tháng, tương đương 1.06 g dưực liệu klxxkgngaỵ <» người lớn

2.12 Ilóca chát nghiên cứu

- Kít định lưựng cảc etuym và chất chuyền hóa trong mầu: ALT (aỉanỉn aminotransferase) AST (asportat aminotransferase), bilirubin toàn phần, albumin cholesterol toàn phân, cteatinin cua hàng Lrba (Dúc)

- Cãc hỏa diàt xẻt nghiộm và lam tiêu ban mô bênh học

- Cysieamỉn (Sigma Aldrich).

- Raiúũđin viên nén 300 nig(Domesco-Vict Nam)

- Nirác muỗi sinh lý 0.9% Braun

- Formaldehyd cãc hóa chầt làm giai phảu bệnh

2.13 Dụng cụ ughiên cứu

’ Máy xét nghiệm sinh hoa bàn Tự dộng Erba Chem 5 V3 cua Đức

- Máy xẻi nghiệm huyết hoc ABX Micros ES 60 cùa Phảp

- Máy chụp hi nil

- Kinh hiên VI đọc giai phau bỹnh

2.2 Dồi t trụng nghiên cứu

- Chuột nhẳt trầng chung SM’BJ ca 2 giống, khoe mụnh trọng lượng 18 -22g do Viện Vự sinh đích TC Tning ương cung cap, đè nghiên cữu độc linh cap

• Chuột cóng trang chung n'titar ca hai giồng, khoe inụnh, cán nặng

190 ± 30g, đố nghiên cứu độc lính hiin trường diễn vã tác dụng b.-to vệ dạ đáy

tá tràng

Đòng vát dược nuỏi 5-7 ngày tnrớc khi nghiên cửu vá trong suốt thòi gian nghiên cứu trong điều kiên phong tlu nghiệm VÓI đầy du thúc ản và nước uống tại Bộ môn Được lý Trường Đại hục Y Hà Nội

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Dánh giá dộc tinh của DDIIP trên dộng vật thực nghiệm

2.3.1 J Độc Tỉnh cáp

Xác dịnli dộc tinh cáp đường uống va LDS0 của viên nang cứng DDHP bang phương pháp Litchfield-Wilcoxon theo hướng dàn cua Bõ Y Tế vá Tô chúc Y te thế giới [47] [4SỊ

Trước khi tiến hành thi nghiệm, cho chuột nhỊn ản qua dèm Chuột nhắt tiling được chia thanh cảc ló khảc nhau, mòi lò 10 con Cho chuột uống

DDHP với cãc mức lieu táng dần đẽ xác dịnh liều tháp nhát gầy chết I0ơ°/o chuột và liều cao nhất không gảy chết chuột Theo dòi linh trang chưng cùa chuõL qua trinh dièn biển bấi đầu co dầu hiệu nhiènì độc (nòn co giật, kích động, rói loạn bãi tiẻt ) vả số lượng chuột chết trong võng 72 giờ sau khi uồng thuốc Tắt cá chuột chốt được mo dê đánh giá tón thưong đại thố, Tữ đỏ xay dựng đồ thi tuyến linh đi xác định LD<0 cua thuốc thư Tiềp tục theo ddi linh trạng cua chuột đến hết ngày thứ 7 sau khi uổng DDHP

2.3J.2 Độc rinh bân trường dỉắì

Nghiên cứu dộc tinh ban trưinig dỉcn theo đường uống cua DDIIP trên chuột công trảng dược tiền hành theo hướng đản cua Tò chức Y tê the giới ve thuốc có nguồn góc dược liệu [48]

Chuột cống trang được chia làm 3 lô:

- Lõ 1 (chứng sinh học n = 10): uổng dung môi 1 QinL-kg'ngày

• Lô 2 (trị l u = 10): uồng DDHP liều 6.37g/kg’ngãy (liều cõ lác dụng lương đương liêu dự kiến Iréíi người, tinh theo hệ $ố 6)

- Lò 3 (tri 2 n - I0): uổng DDHP Hcu 19.1 Ig/kg/ngảy (gấp 3 làn lò trị 1)

Chuột dược uống dung môi boệc che phàm nghiên cứu trong 4 tuần liên tục mỏi ngay một lằn vào buổi sang Cãc chi liêu tliro dõi Irước vã trong qua iTĨnh ughen cửu (sau 2 tuân và sau 4 tuần uổng thuốc) gồm:

• Tinh trạng chung, thè trqng cưa chuột cống trâng

- Danh giA chức nàng lạo mau thông qua số lưựng hồng cầu thô tích tTung binh hồng cảu hám lượng hemoglobin, hematocrit, sổ lượng bạch cẩu cóng thưc bạch cầu vả sổ luụng tiêu cầu

- Danh giá chức nâng gan thông qua dinh lượng mòt sô chắt chuyên hoã trong màu: bilirubin toan phẩn, abumin vả cholesterol toán phần

- Đánh giã mức độ tôn thương tế bào gan thông qua định lượng hoạt dộ enzvm trong mâu: AST ALT.

- Đanh giá chức nâng thân thỏng qua định lượng nồng độ creatinin huyết thanh

- Giai pliầu bênh: sau 4 tuân uồQg thuốc, chuột cóng trảng được mồ đẽ quan sát đai thê toan bộ các cơ quan Kiêm ưa ngẫu nhiên cẩu trúc vi thê gan thận cua 30% sỗ chuột cổng nâng ở mồi lò Cốc xét nghiỳ*m vi thế được thực hiỳn lui Trung tàm Nghiên cứu và phai hiộn sám ung thư

2.32 Đánh uiá tác dụng chông loét (lạ dày - tá trang cua DDIIP trẽn I11Õ binh gay loét bảng cysteannn ớ chuột cồng trang

• Lõ 1 (Chững sinh hqc); uống dung mõi 10 niLTúg ngãy

- Lô 2 (Mò hình)! Vông đung mỏi 10 mL/kg/ngảy - uổng cysteamin

- Lò 3 (Chứng dương): Lồng ranitidin 50 mgtgmgáy + uống cysteamin

- Lò 4 (DDHP liều thầp); uổng DDHP lieu <5.37g/kg/ngày (lieu lương đương liều dư kiến lãm sàng, únh theo hệ số 6) - uống cysteanin

- Lò 5 (DDHP lieu cao): vAng DDHP liều 19.1 lg/kg ngày (gâp 3 lìa hen lâm sàng) + uống cysteamin

Chuột ớ câc lô dược uống thuồc thư hoặc dung mòi liên tục trong 7 ngây Vảo ngáy thứ 7 của nghiên cữu sau l giở uổng thuốc, chuột ở cảc lô 2 3 4 5 được uống cysteamin liều 400 mg'kg luũ lần khoang cách giữa hai lần là 4 giỏ Chuột dược nhịn ân I s tiêng trước klu uống cysteanun Tien hanh xac

Lổ 1 (chung sinh hục) Dun 2 mói lữmLkgnẹav Gictchufr

■ Quan sát bằng kính lũp độ phóng đụi 10 lẩn đánh giá mức dộ loét theo Szdenyi vã Thiemer (1978) như sau [49]: