NGhiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML BFM 83 tại viện huyết học truyền máu tư từ năm 2009 2014

Kct quá và các nghiên cứu điều trị LXM cấp dòng tuy bang phác đồ AML-BFM trên the giới .... Nhầm tím hiẽu thêm về hiệu qua diều trị cùa phác đồ AML-BFM S3 trong điều trị LXM cấp dòng túy

TM/ •$ V*:

MỤC LỤC

ĐẠT VÁN ĐẼ _ 1

CHƯƠNG 1: TONG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh Lơxèmi cấp 3

1.1.1 Định nghía 3

1.1.2 Nguyên nhản và bệnh sinh LXM cấp 3

1.1.3 Triệu chứng LXM cấp dõng tuy tre em 4

1.1.4 Chân đoán và phân loại LXM cấp dòng tuy 9

1.2 Điều trị 13

1.2.1 Nguyên tắc hóa trị liệu 13

1.2.2 Điều trị LXM cắp dõng túy trẻ em bằng phâc dồ AML-BFM 83 14

1.2.3 Điều trị hỗ ượ 19

1.3 Cãc yếu tổ tiên lượng LXM cấp dỏng tuy 23

1.4 Kct quá và các nghiên cứu điều trị LXM cấp dòng tuy bang phác đồ AML-BFM trên the giới 24

1.5 Tinh hĩnh nghiên cứu LXM cấp dòng tuy tại Việt Nam 25

CHUÔNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cúu 27

2.1 Đối tượng nghiên círu 27

2.1.1 Tièu chuẩn chợn bệnh 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.1.3 Tiéu chuẩn chấn đoán bệnh LXM cẩp dông tuy 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Các phương pháp và nội dung nghiên cứu 28

2.3 Các tiêu chuân đánh giá 31

2.3.1 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị 31

TM/ V*:

2.3.2 Đánh giã mức độ tác dụng phụ cùa thuốc 31

2.4 Vật liệu nghiên cứu 37

2.5 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 37

2.6 Phương pháp xừ lý số liệu 37

2.7 Thôi gian nghiên cứu 37

2.8 Đạo đức nghiên cứu 38

CHƯƠNG 3: KÉT QUÁ NGHIÊN cứu - - 40

3.1 Đặc điềm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40

3.1.1 Dặc diem về giới 40

3.1.2 Đậc diêm về tuổi 41

3.1.3 Đặc điếm lảm sàng 41

3.1.4 Dặc dicm cận lảm sảng 42

3.2 Kct quá điều ưị 45

3.2.1 Dáp ứng điều trị giai đoạn cam ứng 46

3.2.2 Diễn biển cãc chi số xẻt nghiệm tể bào máu sau điều trị 47

3.2.3 Thời gian diều tri trung binh 49

3.3 Độc tinh cua thuốc 50

3.3.1 Dộc tinh huyết học 50

3.3.2 Dộc tinh cua thuồc trên càc cơ quan khác 54

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN - - 56

4.1 Dậc dicm bộnh nhân nghiên cứu 56

4.1.1 Dặc diem VC giới 56

4.1.2 Dặc diem VC tuồi 57

4.1.3 Đặc diem các triệu chứng làm sàng 57

4.1.4 Dặc diem cận lãm sàng 59

4.1.5 Đặc diem phán bố theo thè bệnh 60

4.1.6 Đặc điểm về nhiêm sẳc thè và phán loại miền dịch 60

4.2 Kct quà điều tri 60

TM/ V*:

4.2.1 Kct quá điều trị 60

4.2.2 Diễn biến các xét nghiệm sau điều trị 61

4.2.3 Thời gian điều trị trung bình 64

4.3 Tãc dụng phụ cua phác đồ 65

4.3.1 Tác dụng phụ về huyết học 65

4.3.2 Cãc tác dụng phụ khác 69

KÉT LUẬN - - - - - - - - - „ 73

KI ÉN NGHỊ „ „ 75 TÀI LIỆU THAM KHÁO

PHỤ LỤC

TM/ V*:

DANH MỤC BÁNG

Bang 2.1: Bang phán độ độc tính cùa thuốc trẽn một số cơ quan 32

Bang 3.1: Bang 32: Bang 33: Đặc điểm các chi số mãu ngoại vi lúc vảo nện 42

Dộc diêm chức nâng gan thân trước khi điều tri 43

Dâc diêm chi sồ LDH trước diêu tn 44

Bang 3.4: Dục diem NST 45

Bang 33: Mỗi liên quan giừa đáp ứng diều tri với thê bệnh 46

Báng 3.6: Đặc điềm về thời gian điều trị 49

Bang 3.7: Độ giám BCHTT 50

Bang 3.8: Độ giam TC 50

Bang 3.9: Độ giam lượng Hb 51

Bang 3.10: Triệu chứng vã các mức độ nhi cm trùng 51

Bang 3.11: Nguyên nhản nhiêm trũng 52

Bàng 3.12: Các loai vi khuân và nấm thưởng gặp 53

Bang 3.13: Liên quan giừa tý lộ tư vong và nhiễm trũng 53

Bang 3.14: Dộc tinil của thuốc trẽn niêm mạc 54

Bang 3.15: Đ(x? tinh cùa thuốc trên gan thân 54

Bang 3.16: Mức độ ndn và buồn nôn sau dicu tri 55

Bang 3.17: Các tác dụng phụ khác 55

TM/ V*:

DANH MỤC' BIÊU

Biêu đồ 3.1: Phản bổ bệnh nhân theo giói 40

Biêu dồ 3.2: Phàn bố bệnh nhản theo nhóm tuổi 41

Biêu dồ 3.3: Đặc diêm các triệu chứng làm sàng 42

Biểu dồ 3.4: Dặc diem tế bảo tuy xương 43

Biêu dơ 3.5: Phản bố theo the bệnh 45

Biêu dồ 3.6: Tý lệ đáp ứng điều trị 46

Biều dỗ 3.7: Mối liên quan giừa dáp ứng diều tri vả thê bệnh 47

Biêu dồ 3.8: Diễn bicn BCHTT trong quá trinh điểu ưị 47

Biêu dồ 3.9: Dicn biến sổ lượng TC trong quá trinh diều trị 48

Biểu dồ 3.10: Sự thay dối lượng huyết sắc tố trong quả trinh điều trị 49

Biêu dỗ 3.11: Các vị tri nhỉềm trũng thường gặp 52

TM/ V*:

DẠ I VÁN ĐÈ

Lơxèmi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính dà được Velpaur mò ta lừ rất sớm vào năm 1827 là bệnh lý ác tính thường gặp nhắt cua hộ thống tạo máu Bệnh dược dặc trưng bơi sự tăng sinh, tích lũy các tế bão ác tính trong túy xương và máu ngoại vi Nhùng tế bão ác tính này sè dần dần thay thề và ức chế quá trinh trương thành vã phát triển cua các tế bào binh thường trong túy xương Bệnh có thê gặp ớ mọi lứa tuồi, biêu hiện làm sàng đa dạng LXM cấp dược chia ra làm hai loại I.XM cấp dòng tuy và LXM cắp dỏng lympho

LXM Là bệnh ung thư phô biến nhất ơ tre em chiếm khoang 1/3 các bệnh ác tinh trong nhi khoa, trong đó nhóm LXM cap dòng tuy (acute myeloid leukemia - AML) chiếm 15- 20% các trưởng hợp ung thư mâu ơ tré em [1] Dicu tri bệnh LXM cắp ơ tre em trên thế giới trong những năm gần dây dã đạt dược nhùng thành công dáng ke Các tiền bộ gần đây trong diều trị LXM cầp dòng túy ờ trê em như các nghiên cửu thực nghiệm lãm sàng MRC AML-10 vã 12 CCG -213 AML-BFM 93 cho tý lộ 80-90% lui bệnh sau lẩn cõng vã ty lệ sống không bệnh ( Event-free survival EFS) 5 nãm dao động ớ mức 50- 60% Những liến bộ trong nghiên cứu phàn loại bệnh, xác định cảc yếu tố tiên lượng và diều trị trực tiếp theo nguy CƯ tái phát bệnh dà góp phần cai thiẹn kết qua diều trị

Tại Việt Nam, diều trị bệnh LXM cắp dòng tùy ớ tre em còn gặp nhiều khó khàn Các thuốc diều trị trong những năm gằn dây mới có sần tụi bệnh viện nên kinh nghiệm diều trị còn hạn chế Mặt khác, do thời gian diều trị LXM ơ tré em kẽo dãi 2-3 năm nên sồ tre và gia dính chấp nhận điều trị còn thấp Điều trị LXM cấp chi dược thực hiện ớ một sỗ bệnh viện chuyên khoa nhưng chưa đầy

2

TCV*:

du và chua thống nhất Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW, trước nàm 2010 cỏ khoang

25-30 tnrờng hợp mới dược chân đoản mổi năm Hiện nay, sỗ lượng tré cm mẳc LXM cấp dòng túy ngày càng tăng, mỏi năm có khoang 50 bệnh nhân mới được chân đoán Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW hiện nay dang áp dụng phác dồ AML-BFM S3

đe điều tri cho các trường hợp LXM cấp dỏng tuy ờ tre em Theo nghiên cứu cua BFM (The Berlin-Frankftirt-Muenster Group), phác đồ BFM S3 cho ty lệ 80% lui bệnh hoãn toàn sau điều trị tần còng Nhầm tím hiẽu thêm về hiệu qua diều trị cùa phác đồ AML-BFM S3 trong điều trị LXM cấp dòng túy ờ tre em lại Khoa Nhi Viện HHTMTW chúng tòi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu kết qua điều trị lơ xê mi cáp dòng tuy trê em giai đoạn cám ứng theo phác đổ

BFM 83 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương từ 2009 đen 2014" với hai mục tiêu chính:

ỉ Nghiên cừu kết quà điều trị lư xê mi cấp dòng túy trê em giai đoạn câm ừng theo

phác dồ AML-BFM 83

3

TM/ V*:

CHƯƠNG 1 TÔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh Lơxêmi cấp

1.1.1 Định nghĩa

Bệnh LXM là bệnh tâng sinh ác tính trong quá trinh tạo máu 0 dòng túy hay lympho Rồi loạn cơ bân cua bệnh là sự tâng sinh không kiêm soát được cùa một hay vài dõng tế bào non tại túy xương Những tế bào náy sè dần thay thế vã ửc chế dần quá trinh trương thành vả phát triển cua những dòng tể bào bính thường trong tuy xương [2] [3]

1.12 Nguyên It hán và bệnli sinh LXM cắp

Hiện nay nguyên nhân cúa LXM cấp chưa dược xác định một cách chinh xác

có nhiều yếu tồ dược de cập đen

Yen tồ di truyền: Khá năng mắc bệnh tảng gấp 3 lần ơ bệnh nhân có bố hoặc mẹ

mac LXM cấp tre sinh đòi với tre bị LXM có nguy cơ bị bệnh trong 5 nám dầu sau sinh lã 20%[4] một sổ bệnh lý di truyền như hội chửng Down, hội chứng Patau Klinefeỉter củng là nguyên nhân gây bệnh [3] [5] Các rối loạn bấm sinh cua hộ tụo máu: không có gama globulin máu bấm sinh, hội chứng Blackfan-Diamond, thiêu máu Fanconi, hội chứng Shwachman- Diamond, Kostmann cũng là yếu tố nguy cơ tren LXM cắp dòng tuy ờ tre em [4], [6]

Yểu tổ mòi trường: Sự tiếp xúc với tia xụ ion hóa vã một số chất hóa học như

benzen thuốc trừ sâu thuốc điều trị ưng thư sư dụng các chất alkyl hóa dơn thuần hay phối hợp với xạ trị cũng làm tàng nguy cư gây LXM cấp [4]

Virus:hiện nay đà cỏ nhừng bảng chửng về sự liên quan gián tiếp giừa

virus Epstein Barr vã I.X.M cấp L3 hoặc u lympho Burkin [4]

Cơ chế bệnh sinh cua LXM cắp hiện nay vần chưa được biết rõ tuy nhiên đa số

4

TM/ V*:

các tác gia đều nhận định rằng có sự biến đổi nhiễm sắc thè (NST) kiêu chuyên đoạn hoặc dao đoạn Sự chuyến đoạn này liên quan đến sự hỉnh thành cảc protein tham gia vào quá trình phát triển và trường thành cua các tế bào máu từ dó ức chề quá trinh này và gây bệnh Theo nghiên cứu cua tác giá Phạm Quang Vinh, tý lộ có bắt thường NST ớ bệnh nhân LXM cấp là 60.9% [7] [8]; theo các tãc giá nước ngoải, tý lộ nảy

chicm khoáng 70 80% ỉ 13 Triệt! chứng LXM cấp dòng túy trê em

1.13.1 Triệu chúng lảm sàng

Triệu chửng làm sàng có nhùng dặc diêm riêng cho từng thê, song có nhiều biêu hiện chung Các triệu chứng lâm sàng của bệnh LXM cấp là hậu quá cua sự tăng sinh các tế bão ảc tinh (blast) gây lần át cãc dòng tế bào túy bính thưởng và thâm nhiễm vào các cơ quan

Triệu chứng bệnh cua LXM cấp dòng túy cũng như LXM cấp nói chung thường không dặc hiệu Bệnh thường gặp ờ mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp ớ trê 2-5 tuổi [4] Có rắt nhiều triệu chửng, tuy nhicn chúng dược tập hợp thành 3 hội chứng chính:

(ay ỉ lội chứng lìliiềm trùng: sốt (60 %), thường sốt cao thất thường do nhiễm

trùng thứ phát, do giám bạch cầu hạt hoặc sốt do tế bão ung thư gây nen diều trị kháng sinh không hiệu qua Theo tác gia Ching-hon Pui (2003) có 27-48% bệnh nhân

có biếu hiện nhiêm trùng [9| Cỏ thè gập nhiễm trùng ở đường hô hấp trên, miệng, họng phối nặng hơn có the nhiêm trúng huyết, viêm phổi, viêm màng nào thường gộp khi số lượng bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) giam nặng hoặc sau khi hóa trị liệu (10)

(by Hội chừng thiểu màu: Tre thường xanh xao mệt moi Theo nghiên cứu cua

tác gia Huỳnh Nghĩa (2011) có thê gặp 89.9% các trường hợp tre bị LXM có thiếu máu [11] theo tác gia Ching Hon Pui cùng gặp 85.1-97.5% bệnh nhân LXM cấp có biêu hiện thiếu máu [9] theo tác giá Nguyễn Công Khanh, có 40% tre bị LXM cắp dòng tuy có biêu hiện thiều máu (4]

(CJ Hội chừng xuất huyết: rất hay gộp chiếm khoảng 50% cỏ the lên tới 72%,

5

TM/ V*:

trong dó chu yểu là xuất huyết dưới da niêm mạc nặng hơn có thê xuất huyết nội tạng, độc biệt thè M3 do rối loạn dông máu rái rác lòng mạch Theo lác già Huỳnh Nghĩa (2011) có 42.6% sỗ tre trong nhóm nghiên cứu có biêu hiện xuất huyết, theo Ching-hon Pui, sổ tre cỏ triệu chứng xuất huyết lả 4.9- 57.5% [11] [9]

(d) Ngoài ra còn có hội chững u hay thâm nhiễm:

• Gan to lách to cũng có thè gặp ỡ 1/3 bệnh nhân LX.M cấp dòng túy

-1 lạch to cùng cỏ thê gập ư thè M4 M5 nhưng không phô biền bang LXM cấp dòng lympho [4] I lạch có thè ờ ngoại vi trung thất hoặc mạc treo ô bụng

- Thằn kinh trung ương (TKTW): Dưới 5% bệnh nhãn khi chân đoản bệnh Bệnh nhân có hoặc không có triệu chửng tãng áp lực nội sọ như đau đầu nôn và buồn nôn li bỉ hoặc kích thích, cứng gáy, phú gai thị liệt thần kinh sọ Xét nghiệm dịch nào tuy có trên 5 BC7mnV và thấy te bào blast qua ly tâm tế bào Thâm nhiễm ngoài

và dưới màng tủy gây chèn ép tủy sống, liệt nhẹ và cần điều trị cấp cứu ngay

- Biêu hiện ơ xương: Đau xương cũng có thê gặp ớ LXM cẩp dông tuy là một triệu chửng thường xuất hiện sớm ngay từ ban dầu ớ 25% bệnh nhàn Bicu hiện đau xương có the do thâm nhiêm bạch cẩu trực tiếp ứ màng xương, nhồi máu ớ xương, hay do giàn rộng khoang xương do tế bão bệnh LXM Đói khi có biêu hiện u xương, hay gập u ờ hố mắt [4],

- Hệ sinh dục-tiết niệu: ít gập hơn LXM cấp dòng lympho hay gộp ờ thê M4, M5 Các nguy cơ dề thâm nhiễm tinh hoàn lã: bệnh nhãn có BC trên 20G/I lúc mới chan đoán gan lách, hạch to tử mức độ vừa đen rẳt to, có khổi u trung thất, tiêu cầu giám dưới 30 G‟l[4] 10-20% tre trai có thâm nhiễm tinh hoàn trong quá trinh bị bệnh, với biếu hiện tinh hoàn to vã đau nhưng cùng cỏ khoảng 10-33% tre trai có thâm nhiễm linh hoàn nhưng khó nhìn thầy, phát hiện khi chọc hút tể bào bằng kim nho trong 3 năm dầu cùa bệnh hay khi ngừng diều trị Thâm nhiễm buồng trứng ít gặp Thâm nhiêm thận gây thận to, đái máu, cao huyết áp nhiêu hơn suy thận

6

TM/ V*:

- Phí đại lợi tốn thương da (13%)

- Ngoài ra bệnh nhân có thê cỏ biêu hiện thâm nhiễm ờ tim phôi, đường tiêu hóa[12].[13].[14]

ì ì.3.2 Triệu chứng cận ỉâm sàng

(ạ) Huyết đồ: có ý nghía định hướng trước khi Làm túy dồ

Da sổ giám 3 dòng tề bảo mâu

- Thiếu mâu là triệu chứng thường xuyên gặp ở bệnh nhân LXM cấp dòng tuy thường gập thiếu máu bính sắc hồng cầu (I1C) kích thước binh thường Nguyên nhân

có thê do sinh hồng cầu bị tôn thương và lấn át

- Sỗ lượng bạch cầu (SLBC) tâng, giam hoặc có thê binh thường, xuắt hiện bạch cầu non ra máu ngoại vi (90% bệnh nhân) SLBC cô the từ 1G/I đến 200G/1 25

- 45% các trường hợp cỏ bạch cầu dưới 5G/I 20% trên I00G/I và khoang 5% BN không có tể bào non ra máu ngoại vi [15] [16] Trong LXM cấp dòng tuy có thê thấy tâng bạch cầu ưa base (basophils) [4]

- Số lượng tiểu cầu (SLTC) giam 30% cãc trưởng hợp có lieu cầu giam dưới 25G/I Ticu cầu rối loạn về hình thái và chức nâng [16]

Thường giàu tể bào trong một sổ trưởng hợp LXM cấp thứ phát, tuy có the nghèo tể bào hoặc mật độ tế bào tuy bính thường Các tể bão bính thường trong tủy bị lấn át bới các tể bão non ác tính (te bào LXM) Có hiện tượng lẩn át các dòng le bào tủy dòng hồng cầu dòng bạch cầu túy bính thưởng và mầu liều cẩu đều giam nặng Theo tiêu chuẩn nám 1976 cua FAB: chân đoán LXM cấp khi tế bào non ác tính

>30% tồng sỗ tế bão có nhân trong tuy

Hiện nay trẽn the giới vả Việt Nam đẻu áp dụng theo tiêu chuẩn cua tố chức y tề thế giới (WHO) năm 2001: Tý lộ le bào non ác lính chiếm >20% lông số tế bào có nhân trong tuy được chắn đoản xác định LXM cấp [ 17) [18]

cỏ các mức độ dương lính từ nhẹ đến mạnh với Mycloperoxydase Pcroxydase vã Soudan den âm tính khi nhuộm Periodic acid Schiff [3], [18] [19] [20]

(d) Di truyền tế bào

Bat thường NST rai hay gập trong bệnh LXM cap dòng túy như: chuyên đoạn 15

vả 17 dậc trưng trong thê M3, I (8:21) thường gập ở the M2, dao đoạn NST 16 trong M4co Thco WHO 2008 còn cô thê gập các biển dối NST như t(6;9)(p23:q34)?t(l;22Xpl3;ql3) [3], [7] [8],

- 60-80% bệnh nhàn có biến dối di truyền tế bào hoặc phân tư đặc hiệu, gồm biến dối số lượng nhiêm sắc thê như da bội thiêu bội hoặc gia lường bội

8

TM/ V*: 4Ã 'V.

hoặc biến đỗi chất lượng như mất đoạn (del), chuyên đoạn (t) đao đoạn (inv), dột biền diem, khuếch dại gen cầy tề bào túy xương trong 72 giờ nhuộm bâng G hoặc R và phân tích nhiễm sấc thề rất có giá trị cho phân loại di truyền bệnh LXM cấp [21]

- Các kỳ thuật xét nghiệm di truyền dặc hiệu hơn như phan ứng lai ghép huỳnh quang tại chồ (fluorescence in situ hybridization FISH), phàn ứng chuồi trùng hợp (polymerase chain reaction PCR) phát hiện các đột biến và tãi lổ hợp gcn mà kỳ thuật nhuộm bâng không phát hiện dược

(e) Miễn dịch tể bào

Là phương pháp sư dụng kháng thê dơn dõng (monoclonal antibodies MoAbs)

de phát hiện những dấu ẩn trên bề mặt tề bào sư dụng bằng máy đềm tế bào dòng chay (Flow Cytometry) Phương pháp này rất có giá trị trong phân loại LXM cấp Như vậy LXM cấp dòng tùy sè dương tính với các kháng nguyên MPO CD33 và CD 13 CD34 CD 15 LXM cấp dõng mono sè dương lính với CD 14 CD64 NÓĨ chung, mỏi thế bệnh khác nhau cùa LXM cầp dòng tuy sè mang dấu ấn mien dịch đặc Irưng [17] (16)

f Các xét nghiệm khác

- Các xét nghiệm đông cầm máu có thê có những rối loạn dông máu như hội chứng dỏng máu nội mạch rái rác (DIC) gặp 10-30% thường gặp trong LXM cấp the M3, tiêu sợi huyết hoặc đơn thuần là giam tý lộ prothrombin, giám protein c antilhrombine III

- Sinh hỏa máu: Tảng acid uric (50%) LDH tảng cao thường gặp ở the M4 M5 Rối loạn chức náng gan thường nhẹ do các tể bão blast thảm nhiêm vảo gan nhưng thường không có biếu hiện lâm sàng

- Chụp X - quang lồng ngực thảng, nghiêng dè phát hiện u trung thất trên hoặc trân dịch màng phôi

- Siêu âm bụng phát hiện thâm nhiễm hạch ố bụng, gan, lách, thận to

TKTWI: < 5BC/mm\ không có tề bão blast trên tiêu ban ly lâm tế bào 1KTW2:< 5Bơmm- cỏ te bào blast trên tiêu ban ly tâm tể bào

TKTW3: > 5Bơmm3 có te bào blast trẽn tiêu ban ly tâm tế bào

Dịch nào tuy lản máu: >10 HC/mm3, và có te bào blast trên tiêu bân ly lâm tế bão

1.1.4 Cliấn đoán và phân loại LXM cắp dòng tủy

1.1.4.1 Chằn (loàn LXM cầp dòng tuy

(ah Chân đoản xác định

Chẩn đoán LXM cấp dòng túy dựa vào cãc đặc diêm lâm sàng, đặc diem hỉnh thãi học khi nhuộm Giemsa, hóa hục te bào miền dịch và di truyền tế bào Chắn đoán xác định khi tế bão non ác tính chiếm ít nhất 20% trong tổng số các lé bào có nhân trong tuy và lấn át các dòng tế bào tuy bỉnh thường [13] [17)

(bf Chân (toàn phân hiệí: Hói bệnh sư vã thảm khám Lâm sàng cân thận, tý mi

kểt hợp với xét nghiệm máu và tuy đồ có thê giúp chân đoán hầu hểt các trường hợp

- Trước het cẩn chân đoán phân biệt LXM cấp dòng túy với LXM cẩp dòng ỉympho: vi có tiên lượng và điều trị khác nhau Đựa vào dặc diểm hình thái, hóa học

tế bão vã mien dịch tế bảo

- I lội chứng rổi loạn sinh tuy: phản biệt dựa vào số lượng tế bào blast, hình thái

10

TM/ V*:

te bào khi quan sát tuy xương trên kính hiên vi

- Suy tùy xưong: phân biệt khi có giam tế bào máu ngoại vi Phân biệt dựa vào kết qua huyết tuy dồ và sinh thiết tuy xương

- Bệnh lý ác tính di cản tuy xương: như u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), sacom cơ vân u nguyên bào vỏng mạc (retinoblastoma) Chẩn doán phàn biệt bảng kết qua chọc hút dịch tuy xương, trên tiêu ban nhuộm gicmsa thấy các nguyên bào thần kinh tập trung lại thành dám tế bào dạng hoa hồng Định lượng catccholamin niệu vã tím khối u nguyên phát

1.1.4.2 xếp loại LXM cấp dòììg túy tre em

Trong I.XM cấp dòng tủy có nhiều the bệnh khác nhau, phân loại dựa vào các dặc diem hình thái học hóa học tể bào các dấu ấn miền dịch trên bề mặt tế bào, các biền dối về mật di truyền và gcn Việc phân loại này góp phần tiên lượng và cái thiện kết quà diều trị

(ữ) Phàn loại theo hiệp hụi Phủp Mỹ - Anh (FAB) nãm 1976

Nhỏm nghiên cứu Phảp-Mỳ-Anh (France-American-British) dã dưa ra phân loại LXM cấp dựa vào hình thái học và nhuộm hóa học te bào các te bào non trong túy xương nàm 1976 và bô sung nàm 19X6 Theo phân loại FAB LXM cấp dỏng túy dược chia làm 8 thề bệnh từ MO dển M7 trong dó mỗi thê bệnh lại mang những đặc diem khác nhau [3], [20], [18] Hạn chề cua phân loại FAB là dà không phân loại dược miền dịch lề bào và di truyền

11

TM/ Gạ : • -U

- MO: LXM cấp không biệt hóa

- Ml: LXM cấp nguyên túy bào không trường thành, về hình thái cần phàn biệt với the L2

- M2: LXM cấp nguyên lũy bão có biệt hóa

- M3: LXM cấp liền túy bảo phần lớn các lề bào bầt thưởng là tiền tuy bào nhiều hạt tương bào chứa nhiều que Auer

- M4: LXM tuy bâo và bạch cầu đơn nhân biệt hóa

- M4Eo: I.XM M4 cỏ két hợp táng sinh bạch cầu ưa eosin

- M5: LXM đơn nhân có các tế bão dạng đơn nhân to biệt hóa ít hay nhiều (thể M4 và M5 phố biến ơ tre < 2 tuổi)

- M6: bệnh LXM dõng hồng cầu

- M7: bệnh LXM nguyên mẫu tiêu cầu, phối hợp với xơ hỏa túy thường thấy ơ tre cò 3 NST 21

(b) Phân loại Ỉ.X.XỈ cắp dòng tủy theo WHO nàm 200! và 2008

Trong bâng phân loại LXM cấp dõng tuy theo Tố chức Y te Thế giới nám 2001 chú yếu bồ sung thêm cãc đặc điếm về di truyền te bào và gen so với phân loại cua FAB [17], [1]

* xếp loại LXM cắp theo WHO (2001) tiêu chuân đê chấn đoán xác định LXM cấp dược giam xuống, chi cẩn te bào blast chiếm > 20% lông sổ tế bào có nhân trong tuy được chân đoán xác định LXM cắp so với liêu chuân >30% cùa FAB (1976) Việc

áp dụng tiêu chuẩn này giúp chẩn doán sớm bệnh và có nhửng hướng diều trị kịp thời Theo WHO (2001) có nhiều thề bệnh LXM cấp dỏng tuy cỏ nhùng rỗi loạn vê di truyền, bâl thưởng ve gcn từ dó giúp cho việc tiên lượng bệnh nhân, có những phác

dồ diều trị phù hợp với từng cá thê lừng kiếu dột biền [23] Phân loại này bao gồm 4 nhóm lớn:

AML vói những bất thường về di truyền: t(8;21)(q22;q22) Ínv(l6)(pl3;q22) t(l6J6Xpl3:q22) trong AMI có tâng bạch cầu tra acid Kl5:l7Xq22:ql2) trong AML

12

TM/ V*: 4Ả 'V.

thế tiền túy bão AML với bất thường I Iq23

AML với nhùng rối loạn da dòng

AML và hội chứng roi loạn sinh tủy, liên quan diêu trị

AML không xếp loại gồm: AML biệt hóa tối thiêu AML không có sự trưởng thành AML cỏ sự trường thành AML dỏng túy mônõ AML dòng mono AML dõng hồng cầu AML dõng mầu lieu cầu, AML bạch cầu ưa basư xơ tuy cẩp vã sacome tuy

• Năm 2008 WHO dà dưa ra phân loại mới VC AML trong đó mơ rộng hơn phán loại năm 2001 với một sổ the bệnh với các đột biến dáng chú ý như: AML với dột biến t(6;9)(p23:q34); DEK-NƯP214; inv(3Xq21q26.2) hoặc t(3:3)(q21;q2ố.2);

RPNl-EVir,AML (M7) với dột biền t(l;22)(pl3;ql3); KB.W5-MKL1: AML Hên quan

với dột biến NPMI CEBPA: tăng sinh túy liên quan với hội chứng Down

Việc mơ rộng cách phân loại này cùng góp phàn vào việc tiên lượng bệnh AML

từ dó cỏ hướng diêu trị thích hợp [22]

Theo nghiên cứu cùa Chinghon Pui năm 1995 [9] có một số chuyên đoạn nhiễm sác thế biến dồi di truyền, bệnh canh lâm sàng cúa từng loại chuyên đoạn thường gập trong bệnh L.XM cấp dỏng tuy ơ tre em như sau:

13

TM/ V*:

t(8;21Xq22;q22) 8-10 Gen lai AML1-

ETO Thê M3, que Aucr

CD34-t(l;22)(pl3;ql3) 2-3 Thê M7 tre nho tiên lượng

xấu inv(3) (q21;q26) hav

T(3;3)(q21;q26) <1 Hoạt hóa EVI 1 Tặng tiêu cầu tiêu cầu bất

thường t(6;9) (p23;q34) <1 Gen lai DEKT-

CAN Tiên lượng xắu

1.2 Điều trị

1.2.1.Nguyên tắc hóa trị liệu

Rối loạn cơ ban cùa bệnh LXM cấp dông tuy lã sự tâng sinh không kiêm soát dược của cãc tế bão non ác tính (blast) lụi túy xương, lấn át các dông te bào lạo máu bỉnh thường tại túy xương và di cán tới các cơ quan khác như gan lách, hạch, hộ TKTW Bệnh có tính lan toa nên dè tiêu diệt toàn bộ các tể bào blast phai sư dụng thuổc chống ung thư và tia xạ nhửng CƯ quan bị thâm nhiễm mà thuốc không đú hiệu quã tại các cơ quan đõ

14

TM/ V*:

Các thuốc chống ung thư có nhiêu dộc tính Việc điều trị AML tre em nên dược cân nhấc giữa một bên lã nguy CƯ tái phát với một bên lã dộc tính cùa thuốc (gồm độc tính ngay lập tírc ngắn hạn và lâu dài) và giá thành diều trị Lieu thuốc nên sứ dụng càng gằn với liều dung nạp của cá the càng tốt

Da hóa trị liệu diều trị AML theo nguyên tăc phổi hợp thuốc là mỗi thuốc có cơ chế tác dộng gày dộc tế bào dè diệt te bào một cách dộc lập lạo hiệp dồng tàng mức khi phối hợp dựa vào chi số dược lý di truyền kháng thuốc, không trùng lặp cãc độc tính chính Ngoài ra so lượng thuốc, trật tự dùng các thuốc phái dược tính đến

1.22 Diều trị LXM cắp dòng tùy trê em hung phác dồ AML-BFM 83: Ị4Ị

Mục tiêu cùa diều trị LXM cẩp lã lãm lui bệnh tới khỏi bệnh, gồm:

- Lãm lui các biểu hiện lâm sảng và huyết hục

- Duy trí tính trạng lui bệnh bảng hóa trị liệu hộ thống và diều trị dự phông thâm nhiễm thần kinh trung ương

- Diều trị các biến chứng cúa bệnh và do diều trị

Hóa trị liệu bao gồm nhiêu giai doạn diều trị: diều trị cam ủng, cúng cố vã duy tri Phác dồ gồm tám loại thuốc chổng ung thư phổi hợp vói nhau tùy theo giai đoạn diều trị Các thuốc cần pha loãng bằng các dung dịch đảng trương (Natri clorua 0.9% Glucose 5%) khi tiêm hoặc truyền tinh mạch Dậc biệt không dê thuốc ra khoi mạch gày hoại tư da Lieu thuốc dược tính theo diện lích da cơ thê dựa theo toán dồ hoặc (heo công thức cản bậc hai cua [chiều cao (cm) X cán nặng (kg)/3600]

ịa) 67«/ đoạn cám ừng: (Induction remision)

Mục dích cua dicu trị cam ứng là giam nhanh so lượng tể bào blast trong 4-6 tuần dầu dê dạt lui bệnh hoàn loàn Hóa trị liệu dược thực hiện ngay sau khi chân đoản vả điều trị ôn định các cắp cứu huyết học

Khác với ALL AML cẩn được điều trị cam ứng bang việc phối họp các loại thuốc kháng ung thư 3 loại hóa chất được (lũng trong giai (loạn cám ứng là cytarabin daunonibicin etoposide, mcthothcxatc (tiêm túy sống)

15

TM/ V*:

Cytarabỉn: là chất chống chuyên hóa dặc hiệu cho pha s cua chu kỳ te bão (giai đoạn phân chia tể bào) Tác dụng có dược là do Ara-CTP (Arabinofuranocyl -Cytosin triphosphat- một chất chuyên hóa cúa Cytarabin) dà liên kết với ADN tụo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn sự chuyên hỏa tế bào ức chế san sinh tỏ bâo Thuốc còn ức chế ADN-polinierase và kinase Thuốc dược dùng trong tắt ca các giai đoạn cùa phác

dồ băng tiêm dưới da tiêm tuy sống và bàng đường truyền tinh mạch

Daunonibicin: Daunorubicin là một anthracyclin glycosid, thuộc loại kháng sinh nhưng không dùng như một thuốc kháng khuẩn Daunorubicin có tác dụng mạnh nhất đến pha s trong chu trinh phân chia tế bào nhung không dậc hiệu theo pha Cơ chế chổng ung thư cùa thuốc là gắn kết với DNA xen vào giữa các cập base và ức chề tống hựp DNA vả RNA, làm rối loạn mầu sao chép và ngân càn phiên bân Do dó tác dụng chong ung thư toi da dược thực hiện ờ pha tông hợp DNA (pha S) cũa chu trình phàn bào Ngoài ra thuốc côn có tác dụng kháng khuân vã ức chế miền dịch

Etoposide: lã dần chất bán tỏng hợp cua podophyllotoxin có tác dụng ửc chế quá trinh phán chia tế bào ờ kỳ đầu cùa các tế bào u cụ thê là tãc dộng vào topoisomerase 11 Thuốc dược dũng bằng dường truyền tinh mạch

Methotrexat (MTX): lã thuốc thuộc nhóm kháng folic Cơ chế tác dụng chinh cua MTX là ức chế cạnh tranh với enzym dihydrolblat reductase, do dỏ ức chế sự tống hợp ADN Thuốc dược dũng dê tiêm tuy sống trong suốt ca phác dồ với liều tùy theo tuổi Thuốc có độc tính gây suy tuy xương, gây loét da nicm mạc

16

TM/ zfci V*: 4Ả 'V.

Việc phổi hựp 3 loại thuốc lãm giam nhanh tế bâo blast nhưng không cai thiện tý

lộ EFS của nhóm nguy cơ cao Tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị câm ứng là 80% Nhicnì trùng huyết, viêm phế quan trong giai đoạn giam bạch cầu hạt là biến chửng thường gập trong giai đoạn nãy

(b) Giai doạn cứng cổ (Consolidation)

Ciiai đoạn này diều trị 8 tuần gồm hóa trị liệu toàn thân phối hợp với tiêm tuy sồng ba thuốc hoặc xạ trị nào sỗ lần tiêm tuy sống dự phông thâm nhiễm lã 4 lần Bệnh nhân cò thâm nhiêm hộ TKTW hoặc chục dò lần máu có blast trên tiêu ban ly tâm tế bão dược tiêm túy sổng nhiều lần hơn hoặc tia xạ sụ nào sau khi đà kết thúc điều trị với liều 1800cGy chia 10 lẩn trong 2 tuần, xạ trị chi dùng cho trê trên 2 tuổi, với tre < 2 tuói thí chờ cho trên 2 luỏi Ớ Việt Nam, chi xạ trị cho tre > 6 tuổi Lieu thuốc tiêm túy sống tùy theo tuổi Tiêm tùy sống ba thuốc lảm giam tãi phát hệ TKTW nhưng không cai thiện EFS tàng độc tính và tàng tái phát ngoài hệ TKTW hơn so với tiêm tùy sổng MTX đơn dộc

Kề hoạch hóa trị liệu toàn thân gồm 6 loại hóa chất là prednisone, thioguanine, vincristin doxorubicin, evtarabin cyclophosphamide Tại Việt Nam thioguaninc được thay the bang 6MP

Prednisone: là glucorticoid tống hợp Tác dụng bằng cách gần kết với thụ thê trên be mật tề bảo, chuyên vị trí vào trong nhân tề bào, tác dộng đến một sổ gcn dã dược dịch mã gày chết tể bão có chương trinh Tác dụng chổng viêm và ức chế mien dịch Độc tính cấp cua thuốc là: tăng dường máu tâng cân, thay đôi tính tính và tảng huyết áp Dộc tính muộn cũa thuốc là gãy loãng xương, béo phí và hoại lư võ mạch cua xương

Vỉncrỉstio: lã alkaloid nguồn gốc thực vụt (cây dừa cạn) Trong tể bào ung thư vincristin ức chề một cãch có chọn lọc cơ che sira đồi DNA bang cách ức chc RNA polymerase phụ thuộc DNA vincristin ức chế sự lỏng hợp RNA Cư chế độc tế bào

17

TM/ V*:

cua thuốc lã phá vỡ thoi nguyên phân Thuốc được pha với dung dịch Glucose 5% tiêm tinh mạch chậm Thuồc có dộc tính cấp trên thằn kinh, gây lão bón rộp da Độc tính muộn cua thuốc là trên hộ thần kinh

Doxorubicin: là kháng sinh thuộc nhóm anthracylin gày độc tế bào Hoạt tính sinh học cùa doxorubicin là gắn vảo DNA làm ức che các enzyme cần thiết dê phiên

mã vã sao chép DNA Thuốc dược dùng ư giai doạn cung cố vã giai đoạn duy trí cua phác do bảng đường truyền tinh mạch Thuốc cõ dộc tính cấp là rộp da ức chế túy xương, dộc lính muộn trẽn tim mạch

Cyclophosphamide: là một chất kím chế tế bão thuộc nhóm oxazaphosphorincs Tác dụng kìm tề bào cua cyclophosphamide có cơ sơ là sự tương tác giừa các chai chuyên hóa có lính alkyl hóa của nó với DNA Sự alkyl hóa này đưa den kết qua là be gãy liên kết các DNA và các chỗ bắt chéo DNA protein Thuổc được dùng ờ giai đoạn cúng cổ cua phác đồ bằng đường truyền tihh mạch chậm Độc tính sớm cùa thuốc là gây ức chế tùy xương và viêm bàng quang chây máu ví vậy phai dũng uromitcxan trước, trong vả sau quá trinh truyền thuốc dê làm giám bớt độc tính cùa thuốc Độc tính muộn cùa cyclophosphamide lả gây vỏ sinh LXM thứ phát

Thioguanin: lã một thuốc kìm tế bào ung thư thuộc loại thuốc chống chuyên hóa Thuốc lạo nên một nuclcotid không điên hỉnh xen vào cảc acid nucleic cùa các tế bào tăng sinh Do đó chúng ức chế sự sinh lổng hợp của các tề bâo khối u Thuốc được dũng bang dường uống, tốt nhắt vảo buổi tối không cùng với sừa trong giai doạn cung cố và duy trí cua phác dồ Thuốc có dộc tính sớm trên gan ức chế tuy xương Tầc lính mạch gan tâng áp lực linh mạch cứa lả độc tính muộn cua thuốc

Việc phối họp nhiều loại hóa chắt đà làm tâng dộc tính cua phác đồ hay gặp nhất là biến chứng viêm phối, nhiễm khuẩn huyết do dộc tính cua thuổc trẽn túy xương Ngoài ra cùng gây loàng xương, đau dạ dày tăng đường huyết do dũng prednisoỉon dãi ngày

18

TM/ zfci V*: 4Ả vỉ*

(c) (ỉiai doạn duy tri (Maintenance)

Tất ca các bệnh nhân điều trị băng phác dồ AML-BFM 83 đều phai điều trị duy tri với 4 loại hóa chất: cytarabiiL doxorubicin, thioguanin (dược thay the bang 6MP) mcthothcxatc theo nhịp hàng tháng, tiêm túy sống hóa chất dự phỏng mảng não trong

2 nãm Mục đích cùa điều trị là diệt hoặc ức chế phát triên cua các tế bào blast phàn chia chậm còn sót lại cho phép quá trinh chết tế bão theo chương trinh xuất hiện hoặc

ức chề quả trinh tái nối trội cua các dông tế bào kháng thuốc, có giá trị dự phòng tái phát

Tiêm methothcxatc hoặc cytarabin trong giai đoạn duy tri 8 tuần một lằn có hiệu quá dự phòng tái phát TKTW ờ hầu hết bệnh nhân Bệnh nhàn dà lia xạ sọ não không nên tiêm túy sống thêm Liều bải dầu cua 6MP là 40- 60mg/m2, uống hàng ngày Dộc tính cua túy xương vã gan thường gập trong giai doạn duy trí Các nghiên cứu cho rang mức độ dộc tính cua tuy xương liên quan đến ly lệ khói bệnh Bệnh nhân

có bạch cầu hạt tuyệt dối trong giai đoạn duy trí < 2G/I có lý lệ lui bệnh cao hơn Bệnh nhàn diều trị duy trí với liều thấp và ngắt quàng hoặc cỏ thời gian nghi dài hoặc không đạt dược ức che túy xương tăng nguy cơ tái phát Các thuốc dược chinh liều 25% để giừ bạch cầu hạt tuyệt đổi từ 2-3G/1 vã tiêu cầu >1OOG1 và ngừng thuốc tạm thời khi bạch cầu hạt tuyệt doi từ 0.3- 0.5G/I và/hoặc tiêu cầu <50G1 Tác dụng cùa điều trị duy trí phụ thuộc dược động học, di truyền dược lỷ cùa từng cả thê Giám liều thioguanin nếu transaminase trẽn 500U/L hoặc bilirubin gấp 3 lần giới hạn trẽn bính thường

Trong khi điều trị duy tri' cần dánh giá lâm sàng, xét nghiệm công thức máu dịch nào tuy huyết túy dỗ và dặc biệt là bệnh tồn dư tồi thiêu ( bằng phương pháp đếm tế bão dòng cháy (Flow Cytometry), lai ghép huỳnh quang tại chỗ (fluorescence

in situ hybridization FISH), phan ứng chuồi trùng hợp (polymerase chain reaction PCR) đè phát hiện bệnh tái phát Nhận biết lề bào blast đặc hiệu khi chân đoán, từ đó phát hiện số lượng tề bào còn lại rất ít sau diêu trị Xét nghiệm chức nàng gan không

19

TM/ V*:

cần làm thưởng xuyên trử khi có triệu chửng hoặc nghi ngờ giam chức năng, tim nguyên nhản viêm gan

(d) Thời gian diều trị

Nguyên tắc chung là ngừng diều trị khi bệnh ôn dịnh 2,5-3 năm [21] Phác dồ BFM 83 cho thầy, kết qua điều trị tre gái như nhau giừa 24 tháng hoặc 36 tháng, nhưng trẻ trai diều trị trong 36 tháng tốt hơn 24 tháng

Bệnh nhân ngửng điều trị phai có <5% blast trong tuy xương, không có thâm nhiêm ngoài túy xương hoặc bệnh tồn dư lối thiểu thấp < lữ4 Hiện nay vẫn chưa có tiêu chuẩn lâm sàng hoặc sinh học não dê nhận biết chẳc chăn bệnh nhân não có thê diêu trị ngắn ngày hơn

1.23 Điều trị hồ trợ:

Điều trị hỗ trợ nhằm lãm giam các anh hướng không tốt cùa hóa trị liệu, cúa bệnh dền kết quá diều trị AML

(a) Chổng tâng hạch cầu

- Clio Allopurinol lOmg/kg/ngãy chia liều nho cho lất ca các trường h\vp trước khi bắt dầu dùng thuốc kháng bạch cấu Khi sổ lượng tề bào blast trẽn 50G/1, hay khi

có khối u lởn cho allopurinol lã bắt buộc, đồng thời truyền dịch 2-3 lít/m2/ngày dề để phòng nhiễm loan do tâng acid uric máu bệnh thận do acid uric và hội chửng tiêu khối u

- Trong trường hợp bạch cầu tâng quá cao (> 100CÌ/1) một số trường họp có thê tiến hãnh lọc máu một phần de giam bớt sổ lượng bạch cầu dồng thời đề diều trị các bất thưởng về chuyên hóa (như tăng acid uric máu hạ calci máu tảng phosphal máu) có thè xảy ra khi điều trị diệt tế bào ung thư số lượng tế bào blast cùng có thê làm giam nhanh trong vòng 2-4 giờ bang cách gạn tách bạch cầu tuy nhiên biện pháp này còn hạn chế vì nó còn phụ thuộc vào nhiều yếu tổ khác: tuổi, thê trạng, cân nặng cua bệnh nhi

20

TM/ V*:

(by Chồng thiển máu

- Truyền khối hồng cầu 10-l5ml/kg trong 3 giờ khi huyết sẳc lố <80g/l hoặc

>80g/l nhưng tỉnh trạng tim mạch không ôn định hoặc dang chay máu

- Nếu huyết sắc tố < 5g/l nên bat dầu truyền chậm 3-5ml/kg trong 3-4 giờ kết hợp tiêm lasix 0,5-Ẹ5mg/kg/ngày

(cy Chồng xuầt huyết

- Truyền tiểu cầu khối lieu cầu máy: I dơn vị tiêu cầu/ lOkg hoặc I dơn vi khối tiều cầu máy/ 50kg khi tiêu cầu < 20G/1 hoặc dang chay máu niêm mạc

- I luyct tương tươi dỏng lạnh: khi roi loạn dông máu phụ thuộc vitamin K

(dy Nhiễm trùng cư hội giam bạch cầu hụt

- Điều trị sot giám bạch cầu hạt không rò nguyên nhân bằng kháng sinh phô rộng theo kinh nghiệm Neu giám bạch cầu hạt hồi phục trong 7 ngày sau klũ dùng kháng sinh, ngừng kháng sinh khi bạch cầu hạt tuyệt dối dạt 0.5G/I trong 2 ngày liên tiếp Neu giám bạch cầu hạt kéo dài > 7 ngày, kháng sinh dùng trong 14 ngày vã ngừng nếu bệnh nhân không sốt Nếu bệnh nhân tiếp tục sốt dùng lại kháng sinh Nếu sốt và giam bạch cầu hạt 4-7 ngây mặc dù dang dicu lạ kháng sinh phai tiếp tục điều trị khàng sinh và phối hợp với Amphotericin B Lựa chọn (1) Ticarcillin/ clavuỉanate

vã Aminoglycoside;

(2) Ceftazidime hoặc Cefoperazone hoặc Imipencm; (3) Ceftazidime và Aminoglycoside Không dũng Vancomycine như kháng sinh lựa chọn theo kinh

nghiệm Neu kết quá cay có tụ cầu vãng khàng Methicillin hoặc cô coagulase âm tính,

kct hựp Vancomycinc với khàng sinh dang sư dụng Kết hợp gama globulin tinh mạch nếu có sốt giám bạch cầu hạt nặng và IgG giam

- Nhiễm trùng có bằng chứng: hay gặp nhiễm trùng máu viêm đường hò hap trên và dưới, viêm niêm mạc miệng, vicm ruột, viêm mô le bào nhiễm trừng tiết niệu

- Viêm phôi do Pneumocystis Carinii: bằng Bactrim, liều trimcthoprime 20mg/kg/ngày phối hợp với Dapson 100mg/lần ngày trong 21 ngày Neu không dáp ứng trong 72 giở hoặc viêm phôi khi đang dự phông bang Bactrim thay bằng Pentamidine liều 4mg'kg/ngày, khí dung

- Điều trị chống virus: bằng acyclovir, gancyclovir tinh mạch khi bệnh nhàn có giám bạch cầu hạt đế dự phòng nhiễm nấm

- Yếu tổ kích thích tâng trưởng dòng bạch cầu hạt (G-CSF): sốt giám bạch cầu hạt nặng cõ nhiễm trùng huyết với liều 5pg kgngày, tiêm dưới da hoặc truyền tinh mạch 30 phút lới khi bạch cầu hạt >0.5G/l trong 2 ngày liên tiếp Có the tảng liều lên lOpg/kg/ngày nếu không dâp ứng Bất dầu G-CSF sau khi ngừng hóa trị liệu lieu cuối

24 giờ Sư dụng lại hỏa chất sau khi ngừng G-CSF 24-48 giở

(e) Biền chứng nội tiềt và chuyển hóa

Điều trị tảng đường máu ngay sau khi xuất hiện khi dùng corticoid ờ giai đoạn cung cố cua phác đồ Kiêm soát tính trạng mất nước, điện giải, nhiễm loan chuyên hóa Hóa trị liệu vần tiếp tục và kểt hợp điêu trị bang Insulin với liều 0,l-0.15UI/kg

(f) Dự phỏng nhiễm frùng

- Đám bao chống lây chéo bệnh viện

- Chãm sỏc vệ sinh cá nhân: dam bao chế dụ ăn sạch, vệ sinh da vộ sinh rãng miệng sau khi ân bang các thuốc sát khuẩn, giường bệnh và môi trường điều trị phai được khử trùng theo quy định

22

TM/ V*:

- Dự phòng viêm phối do Pneumocystis carinii: Bactrim, liều trimethoplime 5mg/kg/ngày chia 2 lần 2-3 lần/ tuần Sư dụng Bactrim ngay từ dầu hoặc khi kết thúc giai đoạn điều trị cam ứng và kéo dài 3 tháng sau khi ngừng diều trị Neu không dung nạp Bactrim thay bang khí dung Pcntamidin hoặc uổng Dapson I mg/kg/ngày

- Tiêm chung khi bệnh ôn định hoặc ngừng thuốc: không sứ dụng vẳc xin sống, nhắc lụi vắc xin thúy đậu sới quai bị rubella, phế cầu H Influenza B khi dáp ứng với kháng thè dặc hiệu không còn

(g) Dinh dường

Bệnh nhân thường bị khó tiêu, đầy bụng, láo bón hoặc viêm ruột, suy dinh dường anh hướng đến kết qua diều trị Bệnh nhân cần chế độ ăn giàu nàng lượng, dề hấp thu, giàu vitamin vả chất xơ Khi hóa trị liệu, nếu bệnh nhân nôn phai sữ dụng thuốc chống nôn Neu tre ân ít giam cân nặng cần cho ân qua sondc dạ dày Khi bị tiêu chay, vicm ruột kéo dài cần chi định nuôi dường tinh mạch sớm

(ỉy Chàm sòc tàm lỷ

Các nhà chuyên khoa tâm lý và hoạt động xà hội cần hỗ trợ và châm sóc tàm lý cho gia đính bệnh nhân và bệnh nhân

Cụ Diều trị cùc hậu qua muộn

Cần phối hợp với các chuyên khoa khác khi trc có bệnh lý ờ các cơ quan khác như: bệnh lý cơ tim do Anthramycin tòn thương chất trắng nào giam chức náng tàm thẩn kinh khi có thâm nhiễm TKTW

(k) Ghép tề bào gốc đồng loqĩ:

Nhiều lác gia khuyến cão nếu có người cho trong gia đính phù hợp HLA tất ca các bệnh nhãn LXM cấp dõng túy nên ghép tế bào gốc dồng loại sau đợt lui bệnh dầu liên, trừ the M3

1.3 Các yếu tố ticn lượng LXM cấp dòng tuy

• Nhóm tiên lượng trung bính: - Y +6 del (I2p) NST bính thường

• Nhóm tiên lượng xấu: 1(9;11 ) I Iq23 trisomy 8, inv(3) Dcl5/5q- hoặc 7/7q- hoặc đa tôn thương

Nghiên cứu AML-BFM chia ra hai nhóm nguy cơ: nguy cơ thường (standard risk) và nguy cơ cao (high risk)

- Nhóm nguy CƯ thường:

• The M1 hay M2 có que Auer M3 M4EO

• Dáp ứng nhanh với diều trị cám ứng ban dầu

• Tam bội the 21

• Có bắt thường NST thuận lợi t (8:21) I (15:17) inv 16

• Ty lộ sống không bệnh (EPS) 65%

- Nhõm nguy cơ cao: bao gôm lất cá các bệnh nhàn LXM cap dòng túy khác không thuộc nhỏm nguy cơ thường ờ trên, chiếm khoáng 70% bệnh nhân LXM cấp dòng tuy Tý lệ sống không bệnh khoang 35%

1.4 Kct quã và các nghiên cứu diều trị I.XM cấp dòng tủy bằng phác dồ AML-BBI trên the giói

BFM (The Berlin-Frankfurt-Muenster Group) là một nhóm nghiên cứu phát triển từ Hiệp hội Ưng thư tre em cua Đức Tử khi thành lập nhóm đà đưa ra nhiều phác dỗ diều trị cùng với nhiêu công trinh nghiên cứu trong diều trị Ưng thư máu ơ tre

em dặc biệt trong các bệnh I.XM cấp dòng tuy LXM cấp dòng lympho và Ư lympho không Hodgkin Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu VC diều trị LXM cap dòng túy

ớ tre cm

24

TM/ V*:

Phác dồ AML-BFM 78 cua nhóm BFM (The Berlin-Frankfurt-Muenster Group) lần dằu tiên dược dưa ra với 7 hóa chất (prednisolon thioguanine vincristiiỊ doxorubicin, cytarabin cyclophosphamide, methotrexate), dược nghiên cứu trên 151 bệnh nhân dưới 17 tuổi, dạt tý lệ lui bệnh hoãn toàn là 80% tỳ lệ sống them 4.5 nảm không bệnh dụt 38%

Năm 1983 BFM tiếp tục đưa ra phảc dỗ BFM 83 dựa trên nen cua BFM 78, cộng thêm 8 ngày diều trị tần công với 3 hóa chất: cytarabin daunorubicin

AML-vã etoposide, sau dó tiếp tục với 8 tuần cung cổ giống nhtr AML-BFM 78 Với phác

đô nãy mặc dú tý lệ dạt lui bệnh hoàn toàn không tâng (80%) nhưng tỳ lệ sổng thêm

6 năm không bệnh dạt 49% (nghiên cứu thực hiện trên 182 bệnh nhân) Năm 1992 tác gia Ritter J người Đức dà tiến hành nghiên cứu trên 543 bệnh nhàn LXM cắp dòng túy dược diều trị bang

TM/ Gạ : • -U

phác dô BFM S3, cho 67% bệnh nhân dạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tân còng Kết qua diều trị LXM cẩp dòng tuy bang phác dồ AML-BFM S3 cũng cho tỳ lệ lui bệnh hoãn toàn sau giai đoạn điều trị tấn công tương dối cao: Ớ Ba Lan (2013) là 71%[24j ờ Malaysia (2004) là 6I%[23] ờ Anh (1993) lã 83% [25],

Các tiến bộ gần dãy trong việc điều trị LX.M cấp dòng tuy ơ tre cm như các

nghiên cửu thực nghiệm lâm sàng MRC 10 vả 12 CCG-2891 CCG-213 BFM 93 cho tỷ lộ lui bệnh sau tấn cõng đạt 80-90% vã thời gian sống không bệnh dao dộng ờ mức 50-60%

AML-Các phác dồ cùa nhóm nghiên cứu AML-BFM dà và dang dược áp dụng ờ các nước trên thế giới Tuy nhiên tại các nước dang phát triển, tỳ lộ EFS rất khác nhau 1.5 Tình hình nghiên cứu LXM cấp dòng túy tại Việt Nam

Nghiên cửu về bệnh I.XM cẩp nôi chung vã LXM cấp dỏng túy ở trc em Việt Nam trong thời gian qua còn lả linh vực mới chưa có nhiều nghiên cứu chuyên sâu Việc dáng ký bệnh nhân mới mắc bệnh LXM cấp và ung thư trên ca nước mới dược tiến hành trong 1-2 năm trờ lại dày nên chưa cô nghiên cứu dịch tề học trẽn phạm vi cá nước Hiện mới chi có nghiên cứu cùa cãc bệnh viện riêng le

Nghiên cửu ve chân đoán và phân loại bệnh LXM cap có nhiều tiến bộ hơn từ nhừng nãm 1980 Bạch Quốc Tuyên và cộng sự tại Viện HHTMTVV dà ãp dụng cách phân loại FAB lần đằu tiên tại Việt Nam cho bệnh nhãn LXM cấp[26| Năm 1986 Nguyền Ngọc Minh nêu các đặc diêm sinh học cùa bệnh nhân LXM cấp ơ Huề [27], Nám 1987 Nguyền Công Khanh và cs cùng ứng dụng phân loại FAB cho tre em [28] Một so lác gia khác như Nguyền Thị Quỳnh Nga Bạch Thị Minh Hầng dà có nhùng nghiên cửu ve áp dụng hỏa hục tế bão trong chân đoản bệnh LXM cẩp [29].[30]

Từ sau năm 1995, một loạt các tác giá như Nguyền Cóng Khanh và cs (1995) Trần Vàn Bé (năm 1997) Nguyền Hừu Toàn (nám 1998) Trằn Quốc Dùng (2001) Nguyễn Triệu Vãn (năm 2006) dã áp dụng phân loại bệnh LXM cấp theo miền dịch

Các nghiên cửu VC LXM cấp dòng tuy tre em bắt dầu xuất hiện từ năm 2011, Huỳnh Nghĩa công bố kết quá diều trị LXM cấp dòng túy bang phác dồ 3-7 ADE tại

BV IIIITM TPHCM Từ nám 2008, Khoa Nhi, viện IIIITMTW dược thành lập và cũng dã mạnh dạn áp dụng phác dồ AML-BFM 83 vả phác dồ Malaysia Singapore vào diều trị I.XM cấp dòng lũy ờ tré cm So với phác dồ Malaysia-Singapore, thời gian diều trị cua phác đồ AMI.-BFM 83 lâu hơn, ví ngoài điều trị tấn công, bệnh nhân còn phai điều trị cung cỗ thời gian diều trị duy trí kéo dài 2 năm Mục dù kết quá điều trị còn hạn chế nhưng cùng đà tạo nhiều hy vọng cho gia dính cỏ tre không may mắc căn bệnh nãy

TM/ V*: 4Ả vỉ*

CHƯONG 2 DÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIẾN cứư

2.1 Đối tưọìig nghiên cứu

2.1 ỉ.Tiêu chuẩn chọn bệnh’ Gồm 105 bệnh nhi vào viện lằn đẩu được chân đoán

LXM cấp dòng tuy bằng lâm sàng và huyết túy dồ từ 9/2009 đến 7/2014 vã dược diêu trị bằng phác đổ AML-BFM S3 giai doạn cam ứng tại Khoa Nhi

Viện IIHTMTW thỏa mãn các diều kiện sau:

- Tuổi: từ 0-16 tuồi

- Không cõ chống chi định diều trị hóa chất, có chức nàng gan thận binh

thường trước diều trị

- Gia đinh bệnh nhãn và bệnh nhản tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.12.Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân không có dứ các tiêu chuân chọn bệnh hoặc bệnh

nhản được chẩn đoán LXM cẩp dòng túy the M3 theo FAB

2.1.3 Tiêu chuẩn chấn đoán bệnh LXM cấp dòng tủy: theo \\TỈO 2001 Chẩn đoản

xác định khi tế bào non ác tính chiêm > 20% tòng số các tế bào có nhân trong túy 2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiểt kể nghiên cừu

Nghiên cứu hồi cửu tiến cứu cỏ can thiệp làm sàng

Bao gốm các bước

- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn de ra

- Bệnh nhãn dược tiền hãnh điều trị bằng phác đồ AML-BFM S3 giai doạn cám ứng

- Lập hồ sơ bệnh án ghi đầy dú thông tin theo mẫu

TM/ V*: 4Ả 'V.

- Đánh giá diễn biền lâm sảng, xét nghiệm, hiệu quá sau diều trị

- Tím hiểu tác dụng phụ khi điều tri bang phác đồ AX1I.-BFM S3

2.22 Các phương pháp và nội dung nghiên cứu

(a) Nghiên cứu dục diêm làm sàng, cận lãm sảng cua bênh nhãn AML

- Tuồi: lớn nhất, nho nhất, trung binh, chia thành các nhóm < 5 tuổi 5-10 luỏi

- Chụp X quang tim phôi dê phát hiện các tòn thương phối, dược tiến hãnh khi bệnh nhân vào viện và khi BN cô biểu hiện ho tổn thương phôi trên lâm sàng

TM/ zfci V*: -

(h) Nghiên cữu đảnh giá kểt quả điều trị

- Phác đồ diều trị sừ dụng: phác dồ AML-BFM S3, có thay dối một số chi tiết cho phù hợp với tính hình thực tế tại Việt Nam, như thioguanin được thay thể bàng 6MP xạ trị sau khi kết thúc điều trị tấn công và chi tiến hành xạ trị cho trè > 6 tuổi

- Vói nhùng bệnh nhân có hội chứng ly giái u tnrớc khi tiến hành diều trị hóa chất đặc hiệu, bệnh nhân đưực truyền dịch 2-3 liv'nr da/ 24 giờ đê lãm giám sổ lượng bạch cầu dưới I00G/1

• Phác dỗ chi tiết như sau:

*Giai đoạn cám ứng

Cytarabin: lOOmg/nr/ngây, truyền TM liên tục ngây 1-2

Cytarabin 100mg/m:/12h.truyền TM 3 phút, cách 12 giờ ngây 3-8

Daunorubicin: ốOmg/m-Vngày d3-5

Etoposid: 150mg/m-/ngày d6-8

Methothexate: TTS ngày 1 liều theo môi (< 1 mỏi: 6mg 1- 2 môi: 8mg 2-3 môi: lOmg > 3 tuổi: 12mg)

♦ Giai đoạn cùng cồ: kẽo dài trong 8 tuần, kết hợp da hòa trị liệu bang 6 loợi

hoa chất: prednisolon vincristin adriamycin cytosin thioguanin cỵclophosphamid Phối hợp vói tiêm tuy sống tuần một làn để dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương Liều tiêm theo tuôi với nhùng trường hợp cõ biêu hiện thâm nhiễm ngay từ khi vào viện, nên phổi hợp với xạ trị bầt dầu từ ngày thử 35 cua phác dồ với lieu 1 SGy chia 10 lần ưong 2 tuần

♦ Giai ttoựn duy ỉrí (8 tuần): kẽo dãi 2 nám dối vởi tre gái và 3 năm với tre trai

bang việc dũng phối họp 3 loại hỏa chất là adriamycin 25mg/m:/ngảy TM ngày 1 cua chu kỳ cytosin: 40mg/nr, TN1 hàng ngày X 4(4 ngày mần 1 vã 5) và thioguanin: 40-60mg/m2 uống hàng ngày, liên tục suốt giai doạn Tiêm tùy sống bằng Ara-C hoặc MTX lieu theo mồi

• Ngoài điều trị đậc hiệu như trẽn, điều trị hỗ ưự như sau:

TM/ V*:

- Truyền máu khi cỏ thiếu máu huyềt sắc tổ < SOg.l

- Truyền khối tiều cẩu hoặc tiêu cầu máy khi bệnh nhãn có xuất huyết nạng, tiêu cầu < 20G/1

- Truyền plasma tươi khi bệnh nhãn cõ rối loạn đông máu nặng

- Kháng sinh khí có sổt giam bạch cầu hạt hoặc có biêu hiện nhiễm khuẩn, cô kết quá kháng sinh đồ

- G-CSF (Gramulocyte- Colony Stimulating Factor) khi sốt giám bạch cầu hạt trung tính dưới 0.5G/1 và có nhiễm khuẩn nặng

- Bồi phụ nước điện giái khi có rối loạn

- Chống nõn kill bát đầu hỏa trị liệu

- Vệ sinh miệng, àn hằng ổng thông dạ dãy khi tre loét miệng, nuôi dường đường tinh mạch klũ cõ chi định

• Đánh giã kết qua điều trị

- Kết quá điều trị cám ứng: ly lộ lui bệnh hoàn loàn, tý lộ lui bệnh một phằn không lui bệnh, lý lộ tứ vong Đảp ứng cua máu ngoại vi sau diều trị hỏa chất

- Tác dụng phụ vã độc tính cua thuốc:

~ Dộc lính huyết học: dựa trên dộc tính của thuốc trên hồng cầu bạch cầu lieu cầu

- Độc tính trên các cơ quan khác: như gan thận, tiêu hóa

- Dộc tính thằn kinh: chú ycu do lác dụng cùa cytarabin gày độc lieu não gáy rối loạn chức nâng nào vã lieu não rung giật nhãn cầu

- Nhiễm trùng cơ hội: dựa vào lâm sàng, cấy máu, ố nhiêm trùng nghi ngờ và chụp x.quang phôi Xác định thời diêm nhiêm khuẩn, loại vi khuân

TM/ V*: 4Ả 'V.

2.3 Các tiêu chuấn đánh giá

2.3.1 Tiên chuẩn đáp ứng diều trị: Theo tiêu chuẩn cua NCCN (National

Comprehensive Cancer Network) năm 2011 [38]

(a) Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:

Lâm sàng: Không có biêu hiện triệu chứng cùa bệnh (như sốt đau xưong)

Xét nghiệm:

• Mật độ te bào túy binh thường, tý lộ tế bâo non ác tính trong túy < 5%

• Mâu ngoại vi không có te bào non số lượng TC > I00G/I, so lượng BCHTT> 1G4

• BN không phụ thuộc vào truyền máu

• Không có đẩu hiệu xâm lần ngoải tuy

(bf Tiêu chuẩn lui bệnh không hoàn toàn

• Ty lệ tể bào non trong tuy từ 5 25%

• Máu ngoại vi không có te bão non sổ lượng TC > IOOG'1 BCIỈTT > IG/l

• Các triệu chứng lâm sàng thuyên giam so với lúc vào viện

(c) Tiêu chuồn không lui bệnh

• Ty lệ tố bào non trong tuy > 25%

• Các triệu chủng lâm sàng không thuyên giam hoặc tâng lên

2.32 Dảnh giá mức độ tác dụng phụ cũu thuốc: Dựa theo tiêu chuẩn cùa Viện ung

thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI National Cancer Institution) nàm 1990 đánh giá mức độ tác dụng phụ cua thuốc thưởng gập trên một số CƯ quan|39]_

Nhiều, truyền 1-2 đơn vị/ đợt

Nhiều, truyền 3-4 đon vị/ đợt

Ô ạt truyền > 4 đon vj/ đợt

Tỏng>l.5 3lần bính thường Tủng>3lần bính

>2.5-5 lần bính thường

> 5- 20 lần binh thường

> 20 lần bình thường

sàng)

Binh thường Binh thưởng Binh thường

Tiền hôn mẽ Hôn mé gan

>10 lần'24h hoặc phái nuôi dường đường tinh mạch

>10 lân la máu dai the

ân dược

NÔI ban phù nề không ỉn được

Nuôi dưừng dường unh mạch

- Tiêu chuẩn chân đoán thâm nhiễm TKTW: cỏ hoặc không có đau đầu

>Dộc tinh đôi vời thận

Creatinine Bính (hường

>Binh thưởng- I.SIần Bính thưởng

> 1.5 3lần Bính thường

Tàng >3 6 lần Bính thưởng

Tàng >6 lằn Bính thường

> Dộc tinh trên hệ tiêu hòa buồn nõn tôn thương thần kinh sọ não xét nghiệm

dịch nào tuy có trên 5 BC/ mnỳ và thấy lề bào blast qua ly tâm lể bào thâm nhiêm hệ

TKTW được xếp thành 3 mức:

TKTW1: < 5BC/mm\ không có tế bào blast trên tiêu ban ly tâm tế bảo TKTW2:< 5BC'mni? có tể bào blast trên tiêu bán ly tâm te bào

TKTW3: > 5BC 7mm5 cô te bão blast trên tiêu ban ly tâm te bão

Dịch nào tuy lần máu: >10 HC/mm3, và có tế bào blast trên tiêu ban ly tâm tế bào

- Ticu chuẩn đánh giá thiếu máu: huyết sấc tố < 60g/l là thiếu máu nặng, từ

TM/ V*:

90g/l lã thiều máu vừa, 90-1 lOg I là thiêu mâu nhẹ

- Tiêu chuẩn đảnh giá Lactat dehydrogenase (LDH): bỉnh thường khi

- Tiêu chuẩn đánh giá chửc nâng thận: bỉnh thường khi chi số crcatinin U0mol/l

55 Tiêu chuẩn đánh giá nhiêm trùng: chấn đoán nhiễm trùng theo ticu chuẩn cùa Trung tâm kiêm soát và phòng ngừa nhiễm khuân Hoa Kỳ (CDC)[59J

• Nhiễm trùng huyết:

Chấn đoản dựa vào lãm sàng: phai đáp ứng cảc tiêu chuẩn sau:

Có ít nhất I trong các triệu chứng sau: sốt, hạ huyết ảp (IIA tâm thu <90mmllg) hoặc thiêu niệu (<lml/kg/giở) vã cấy máu âm tính

Chắn đoản dựa vào xét nghiệm vi sinh: Phải dáp ứng ít nhất một trong các tiêu

chuàn sau:

TC 1: Cấy mâu ít nhắt một lần dương lính

TC 2: Có ít nhất một trong các dấu hiệu sau: sốt (>38°C), ớn lạnh hoặc hạ huyết áp

Và ít nhất I dầu hiệu sau:

- Cấy máu >2 lần khác nhau dương tính là các vi khuân ký sinh phô biển ưèn da

(Diphtheroids Baccilus sp Propiombacteriuni sp Coagulase negative staphylococci hoặc Micrococci)

- Cấy máu ít nhất I lần dương tính với các vi khuân ký sinh trên da ờ những bệnh nhản có dường truyền tinh mạch hoặc bệnh nhàn đang điều trị kháng sinh thích hợp

TM/ V*:

• Áp xe não, viêm nào

Cô ít nhất 2 trong các triệu chứng sau: dau đầu chóng mặt, sốt (>3X'C) dấu hiệu thần kinh khu trú rối loạn ý thức Vã ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

- PCR hoặc cấy dịch nào túy hoặc máu dương tính

- Có bang chứng nhiễm trùng trẽn chụp cat kíp vi tính, chụp cộng hường tir

• Viêm màng nào: Phái đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuấn sau: TC 1: Cấy dịch não tuy dương tính

TC2: Có ít nhất I trong các dầu hiệu sau: sốt dau dầu cứng gáy, dắu hiệu màng nào dắu hiệu thần kinh sụ não hoặc kích thích

Và có ít nhất I trong các dấu hiệu sau:

- Tàng tế bào Protein và hoặc giam Glucose trong dịch nào tuy

- Cấy dịch nào tuy hoậc máu dương tính

• Viêm phối, áp xc phổi: phái dáp ứng ít nhất một trong các liêu chuẩn sau:

TC1: Nghe phôi có rales hoặc gõ dục khi khám phôi Và có ít nhẩt I trong các dấu hiệu sau:

- Xuất hiện dờm mu mới hoặc thay dỏi tính chất dởm

- Cấy máu dương tính

- Phàn lập được tác nhân gày bệnh từ dịch tiết dường hô hấp

TC2: Trên X.quang phối tím thầy thâm nhiễm mới hoặc thâm nhiễm tiền triển, hỉnh anh dông dặc hỉnh anh hang, hoặc trân dịch màng phôi, viêm mu màng phối Và ít nhất I trong các dấu hiệu sau:

- Xuất hiện đởm niu mới hoặc thay dôi lính chất đờm, sốt ho khò khẽ có rales phôi

- Cấy máu dương tinh

- Phàn lập được tác nhàn gây bệnh lừ dịch tiết đường I1Ô hấp

• Nhiễm trùng dường hô hấp trên:

Cỏ ú nhất 2 trong các triệu chứng sau: sốt ban do đau họng ho cháy nước mũi trong, khàn tiếng, dịch mủ trong họng