Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứn thuốc chống động kinh tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng BV bạch mai từ 1 2011 12 2014

chúng tôi ticn hãnh đề tài "Nghiên cứu dặc điềm lãm sàng và cận lâm sàng tốn thƣoìig da nặng do dị ứng thuốc chống dộng kinh tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lãm sàng Bệnh viện Bạch Mai

TM/ V*:

-MỤC LỤC

ĐẠT VÁN ĐẼ 1

Cì IƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆu 3

I I Đặc diêm lâm sài^ và cận lâm sàng dị ứng tliuỗc nặng 3

1.1.1 Hội chímg Stexvns-Jolinson xã Hội chúng Hoại từ thượng bi nhiễm độc 3

1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với táng bạch cầu acid vã triệu chứng toản thản 6

1.1.3 Ban mụn mu cấp toàn thân 7

1.2 Dị ứng thuốc chổng động kinh 8

1.2.1 Cãc loại thuốc chống dộng kinh 8

1.2.2 Tinh hĩnh dị ứng thuốc chồng dộng kinh 9

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh 10

1.2.4 Dị ửng chéo các thuốc chống dộng ki nil 12

1.2.5 Test chấn doán dị ứng thuốc chống dộng kinh 13

1.2.6 Điều trị dị ứng với thuốc chóng dộng kinh 15

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 16

2.1 Đối lượng nghiên cữu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Thu thập thòng tin 18

2.3 Xử lý sổ liệu 20

2.4 Sai sỗ và cách khắc phục sai sỗ 20

2.5 Vần dề đạo dức nghiên cứu 20

2.6 Hạn chế cũa đề tài 21

TM/ V*:

CHƯƠNG 3: KẾT QUA NGHIÊN cửu 22

3.1 Đặc điềm lâm sàng 22

3.1.1 Phân bố bệnh nhàn theo giới 22

3.1.2 Phân bố bệnh nhãn theo tuổi 23

3.1.3 Tiền sứ dị ứng 23

3.1.4 Cãc chi định đủng thuốc chống động kinh của bệnh nhàn 24

3.1.5 Các thuốc chống động kinh gây dị ứng 24

3.1.6 Cãc the lâm sảng 25

3.1.7 Thời gian từ khi dùng thuồc đến khi cỏ triệu chửng 26

3.1 s Triệu chứng làm sảng 26

3.2 Đặc diêm cận lâm sàng 28

3.2.1 Số lượng cãc loại bạch cẩu 28

3.2.2 Các chi sổ sinh hỏa máu 29

3.2.3 Xét nghiệm nước tiếu 30

3.2.4 Xét nghiệm virus 30

3.2.5 Ty lộ gạp các yếu tổ chân đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR 31

3.2.6 Thang điểm SCORTEN vả tỷ lệ tư vong cua bộhh nhãn SJS vã TEN

32 CHƯƠNG 4: BẢN LUẬN 33

4.1 Đặc diêm làm sảng 33

4.1.1 Phán bố bệnh nhãn theo giới 33

4.1.2 Phân bố bệnh nhãn theo tuổi 33

4.1.3 Tiền sứ dị ứng 34

4.1.4 Cãc chi định dùng thuốc chống động kinh cua bệnh nhân 34

4.1.5 Cãc thuốc chổng dộng kinh gây dị ứng 34

4.1.6 Các the lãm sàng 35

4.1.7 Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng 36

TM/ V*:

4.1.8 Triệu chửng lâm sàng 36

4.2 Đặc diêm cận lâm sàng 38

4.2.1 Sổ lượng các loại bạch cầu 38

4.2.2 Các chi số sinh hóa máu 39

4.2.3 Bấi thường về xét nghiệm nước tiểu 39

4.2.4 Xét nghiệm virus 40

4.2.5 Ty lộ gặp các yếu tố chân đoản DRESS theo liêu chuẩn RegiSCAR 40

4.2.6 Thang điếm SCORTEN và tỷ lộ tứ vong cua bệnh nhân SJS xà TEN 41 KÉT LUẬN 42

KIÊN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHAO

PHỤ LỤC

TM/ V*:

DANH AIỤC CÁC CHỦ MÉT TẤT

(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)

(Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes)

(Toxic Epidermal Necrolysis)

TM/ V*:

DANH MỤC BÁNG

Bang I I: Nguy cơ tư vong theo SCORTEN 5

Bang 12: Phân loại cảc thuốc chống động kinh 9

Bang 3.1: Các chi định dùng thuốc chống dộng kinh cua bỳnh nhân 24

Bang 32: Một sổ triộu chúng khác 28

Bang 33: Sổ lượng các loại bạch cầu 28

Bang 3.4: Biến đói về men gan 29

Bang 33: Tốn thương chức nâng thận 29

Bang 3.6: Tý lộ gập cãc yểu tồ chân đoán DRESS theo RcgiSCAR 31

Bang 3.7: Thang điềm SCORTEN cua bệnh nhân SJS và TEN 32

TM/ V*:

DANH MỤC BIẾU ĐÔ

Biểu dồ 3.1: Phản bố bệnh nhân theo giói 22

Biếu dồ 3.2: Phản bỗ bệnh nhân theo tuổi 23

Biêu dồ 3.3: Các thuốc chống dộng kinh gãy dị ứng 24

Biêu dỗ 3.4: Càc thê lâm sảng 25

Biêu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đen klũ xuất hiện triệu chúng 26

Biêu dồ 3.6: Biêu dỗ biẻu hiộn sổt 26

Biều đồ 3.7: Các tôn thương da 27

Biêu dồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ờ bệnh nhãn SJS vả TEN 27

Biêu dồ 3.9: Bất thường VC xét nghiệm nước tiêu 30

Biểu đồ 3.10: Kết qua các xét nghiệm virus 30

Biêu dồ 3.11: Tỳ lộ tư vong cua bộnh nhàn s JS và TEN 32

TM/ V*:

DANH MỤC HÌNH

Hỉnh I I: Cơ chế dị ủng typ IV 3

Hĩnh 12: Bụng nước ờ bệnh nhãn SJS do tegretol 5

I lỉnh 1.3: Bóc tách thượng bi ở bộnh nhãn TEN 5

Hĩnh 1.4: Tôn thương da ờ bệnh nhản DRESS 7

Hình 13: Ban mụn mu cấp toàn thân 8

Hình 1.6: cầu trúc hỏa học cua một số thuốc chống dộng kinh 9

Hình 1.7: Quy trinh thực hiện vả dục kểt quả test ảp 14

TM/ V*:

DẠ I VÁN ĐÈ

Trẽn the giới tỷ lộ mác động kinh khoang 0.5 1% còn tại Việt Nam tý lệ này khoang 4.5-5,4% [1] Có khá nhiều loại thuốc chống động kỉnh (Anti- Epileptic Drugs AEDs) đư<,K sư dụng đê điều trị cãc thê khác nhau cùa động kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbaibital lamotrigine, topiramate và primidone Ngoải chi định điều trị động kinh, một số thuốc côn dược sư dụng khả rộng rài trong nhiều bệnh lý khác như đau dày thần kinh số

5 cảc loại đau do yếu tố thần kinh, đau nưa đầu co giật trong cãc bệnh toán thê hay cãc bệnh ãc tinh ở nào

Hội chúng quâ mần thuốc chổng động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome - AHS) lả một phan ứng cỏ hại thường gặp và nguy hiểm cùa AEDs Alls

đà dược bào cáo nhiều nhất với các tíiuốc carbamazepine, phenytoin và phenolbarbital Mặc đủ tý lộ mắc là rẩt hiềm, khoáng 1 trong 1000-10000 người dũng thuốc AHS là một phàn úng có hại nghiêm trọng thường dẫn tới nhập viện thậm chi tư vong [2] Các biêu hiện lâm sàng cua AHS bao gồm bộ ba triệu chứng: sốt phát ban ngoải da và tốn thương các cơ quan Các tòn thương ngoài da trong AHS rất đa dạng, có thê nhẹ như nôi ban do, viêm da, hồng ban da dạng hoặc rất nặng với tỳ lệ tư vong cao DỊ ứng thuốc có tốn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes - SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhãn AHS [3] Dây chính là nguyên nhân hàng dầu khiến bệnh nhân phái nhập viện SCARs do thuốc chống động kinh dang lã vấn de ngày câng dưực quan tâm cùa càc thầy thuốc lảm sàng

7

TCV*:

Vi vậy chúng tôi ticn hãnh đề tài "Nghiên cứu dặc điềm lãm sàng và cận lâm sàng tốn thƣoìig da nặng do dị ứng thuốc chống dộng kinh tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lãm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1.2011 tói 12/2014" nhằm mục đích:

1 Nghiên cứu dặc diem làm sàng tốn thương da nặng do dị ừng thuốc chổng dộng kinh

2 Nghiên cứu dộc diêm cận làm sàng tôn thương da nặng do dị ứng thuốc chổng dộng kình.

3

TM/ zfci V*:

dại thực bào gáy ra các biêu hiện làm sàng

Tô bao lympho T mân cỏm tam nhiêm vu kháng thổ di ửng Sư kết hop DN (tron mat tà bao) lạm hình thanh tô bao T mân cảm đản đến giải phổng câc

cytokin tam tioư tó bao

CHƯONG1 TONG QUANỉ TÀI LIỆU

Tôn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh là nil ừng phan ứng type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào lympho T Sau lằn đầu tiếp xúc dị nguyên (dị nguyên ớ dây có the là các thuốc chống động kinh hay các thuốc và thục phàm có nhân thơm), các đại thực bão sẽ "xứ lý" vã trình diện cãc nhỏm quyết định kháng nguyên cho tể bảo ỉymphỡ T tạo nên cảc tế bão lympho T mẫn cam Lần sau khi các di nguyên nãy xàm nhập cơ thè các tế báo lympho T đà dược mần cam sẽ kết hợp vời dị nguyên tụo phức họp miền dịch Dưới tác dụng cùa các yếu tố hôa hướng dộng, các đại thực bào tời thực bào phức hựp mien dịch này và giai phóng câc lymphokin trong đó cỏ các yểu tố gãy viêm yếu tổ phân huy lympho bào yếu tổ ức ché di tan bạch cầu vả

Hình / ì: Cơ chế dị ứng typ IV

1.1 Dặc điềm lãm sàng và cận lâm sàng (lị ứng thuốc nặng

1.1.1 Hội chủng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome - SJS) và Hội chứng Hoại tứ thượng bì nhiễm dộc (Toxic Epidermal NecroỊysis - TEN)

Hội chửng SJS và TEN lã những phan ứng thuổc rất nặng 95% bệnh nhãn SJS vả TEN là do thuốc Cảc thuốc gảy SJS và TEN nhiều nhất là kháng sinh, các thuốc chống động kinh, thuỗc khàng viêm không steroid, allopurinol [4], [5] [6] Một số

4

nghiên citu gần đày tại Trung tâm Dị ứng - Miền dịch lâm sàng bệnh viện Bụch Mai cho thấy carbamazepine là nguyên nhân hàng đầu gây SJS vã TEN (31,4-40%) [7], [8]

Ca SJS và TEN đều đặc trưng bới tình trạng nói ban do toán thán, bóc tách thượng

bi và loét niêm mạc cãc hốc tự nhiên, dặc biệt lã niêm mục mắt miệng và bộ phận sinh dục [7], [9] Ngoài ra tôn thương các cư quan nội tạng cũng thường gặp đặc biệt là gan thận [4] [7] [9] SJS vã TEN cỏ nguyên nhân vả cơ chề giống nhau Sự khác nhau chinh giữa SJS vả TEN là độ nặng cua tôn thương da dựa vào diện tích cua vùng

da bị bóc tách Vởi SJS diện lích bóc tách thượng bi < 10% còn với TEN là > 30% Khi diện tích bỏc tách thượng bì tử 10-30% bệnh nhân dược chân đoán mắc hội chứng chồng chéo SJS.TEN [10] Các nghiên cứu trên the giới dà chi ra mỗi liẻn hộ chặt chè giìra cảc gen HLA- B* 5801 vã HLA-B* 1502 vói SJS và TEN Người mang gen HLA-B* 1502 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do catbamazepine cỏn những người mang gen HLA-B* 5801 cỏ nguy cơ cao bi SJS vã TEN do allopurinol [11] [12] SJS

và TEN là nil ừng the di ứng nặng cõ ty lộ tư vong cao (15.6% chung với cả 2 thê), riẻng với SJS lã 9% TEN là 26.7% [6]

Thang diem SCORTEN dược dùng đê tiên lượng khã năng tử vong cua bệnh nhãn SJS vã TEN bao gồm 7 yếu tổ:

1 Tuổi >40

2 Nhịp tim > 120 lần'phút

3 Có sự hiện diện cùa ung thư

4 Bõc tách thượng bi > 10% cơ thê vào ngày thứ nhắt

5 Ưre máu >28 mg/dl (10 mmol/1)

6 Glucose > 252 mg/dỉ (14 mmol/1)

7 Bicaibonate < 20 mEq/1

5

TCV*:

Mồi yếu tố trên được cho I điềm SCORTEN là tông số điểm cưa 7 yếu tố (diem tối đa là 7) diem số càng cao thi kha năng tứ vong câng tâng SCORTEN dược tính trong vòng 24 giờ dầu nhập viện và tính lại vào ngày thứ 3 [13]

Bàng ỉ ỉ: Nguy cư tứ vong theo SCORTEN

Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ừ bệnh nhân TEN

1.1JỈ Iĩội chứng phát ban (to thuốc với tâng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thán (Drug Rash H'idi Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS)

Là bicu hiện nặng cùa phan ímg dị ứng thuốc cỏ tý lệ tử vong cao Bệnh thường xuất hiện sau I đền 8 tuần sau klũ tiếp xúc với thuốc với các triệu chứng: mệt mói sót

6

TM/ V*:

cao 39 - 40* c, xiêm họng, sưng hạch Khoáng 50% bệnh nhản có biêu hiộn xiêm gan 30% bệnh nhân lảng bạch cẩu ãi toan Nhiều thuốc cỏ thê gảy ra DRESS bao gồm: sulfonamid, phenobaibital catbamazepin allopurinol, sulfasalazin [14]

Tiéu chuẩn RcgiSCAR để chắn đoán DRESS [15]:

1 Nầm viện

2 Dị ứng nghi do thuổc

3 Phát ban cáp tinh

4 sổt>38°c*

5 Hạch to tói thiêu ỡ 2 vị tri ♦

6 Sự tham gia cua it nhat 1 cơ quan nội tạng ♦

7 Bat thưởng về máu * :

Bạch cầu Lympho lãng hoặc giám

- Bạch cầu ái loan táng

- Tiêu cầu giam

Cần 3 ưong 4 tiêu chuân đánh dấu (*) đê chân đoản

Hình 1.4: Tốn thương da ớ bệnh Iihán DRESS

là do các thuốc kháng sinh (sulfonamid quinolon ampicilin) vã diltiazem [12]

Tiêu chuẩn chan đoán AGEP: [16]

1 Tốn thương là mụn mu cấp

3 Tảng bạch cầu trung tinh hoặc/vả tăng nhẹ bạch cầu ưa acid

4 Trên sinh thiết da cõ nhiều mụn mu ỡ lớp thượng bi hoặc dưới kíp thượng

bi

5 Thường tự khỏi sau 15 ngây

s

TM/ zfci c*:

Huth 1.5: Batt mụn mù cap toàn thán

1.2 DỊ ứng thuốc chống động kinh

1.2J Các loại thuốc chống dộng kinh

Kê từ khi thuốc chống dộng kinh dầu tién lã potassium Bromide đưực sư dụng vào giữa thế ky thứ 19 và phenobaibital được sừ dụng vào dầu thế ký 20 cho tới nay đà cõ rất nhiều thuốc được sứ dụng trong điều trị động kinh Tuy nhiên sau củng chi còn 4 thuốc thưởng được sư dựng nhiêu nliất là: phenobaibital phenytoin, caibamazepine vả valproic acid, các thuốc nãy lã thuốc chổng dụng kinh cỗ đicn Từ đằu thập niên 90 thi

có thèm một sổ thuốc mới được sư dụng, dây là các thuốc chổng dộng kinh thuộc the

hệ mới cãc thuốc loại này thưởng cõ phó tác dụng rộng vã ít tác dụng phụ hơn các thuốc cỗ điên Cãc thuốc chống dộng kinh thể hộ môi gồm cỏ: gabapenũne lamotrigine, felbamate vigabatrine tiagabine zonisamide topiramate

Thuốc chồng động kinh thơm thế hộ 2

Carbamazepine Benzodiazepine Oxcatbazepine

Thuốc chồng động kinh không thơm

Thuốc chồng dộng kinh thơm mới

Axit valproic Lamotrigine Topiramate Felbamate

1.22 Tinh hình dị ừng thnâc chông dộng kinh

Theo nghiên cứu cua 1 sổ tảc gia tỷ lệ AHS khoang 1/1000-1/10000 người dũng thuốc Nghiên cứu cua Xiang-qing Wang (2010) còn chi ra tý lệ dị ứng cao hon đó rầt nhiều (3.61% ngưòi dũng thuốc) Hầu hết cãc báo cào

cùa AHS liên quan den sư dụng catbamazepin phenolbarbital vã phenytoin, một sổ ít liên quan tói lamotrigine vả acid valproic [2] [18] Thuốc chống dộng kinh lả một

Phenyitoin

O'Na*

10

TM/ zfci V*: 4Ả vỉx

trong nhùng nguyên nhân hàng đầu gây 2 thê dị ứng nặng là SJS vả TEN Theo 2 nghiên cữu cùa Lương Đức Dùng (2014) vã Phùng Thị Phương Tú (2012) dược thực hiện tại trung tám Dị ứng - Mien dịch lầm sàng bộnh viện Bạch Mai nguyên nhản gây SJS và TEN nhiều nhất lã carbamazepine (lẩn lượt chiếm 31.4% vã 40%) [7], [8]

1.2-ỉ Cơ chế bệnh sinh

AHS lả dị ứng thuốc tỵp 4 theo phàn loại cua Gell và Coombs Bệnh thường khởi phát muộn sau dùng thuốc 2-4 tuần vói biếu hiện chu yểu gồm bộ ba triệu chứng: sốt tồn thương da và tổn thương cơ quan

Cơ chế chinh xác cua loại AHS chưa được biết rò nhưng dược cho là gom ít nhắt

ba yểu tố: sự thiều hụt hoặc bất thưởng cua enzym hydroxylase epoxide (một enzyme giãi dộc cãc chất chuyên hóa cua thuốc chống co giật), sự kích hoạt cua virus Herpes

và khuynh hướng chung tộc với một số khảng nguyên bạch cằu người như I II.A- B*

1502 [2]

1.2.3 ì Sự thiểu hụt hoặc bất thưởng cua enzym hydroxylase epoxide

Thuốc chống co giật thơm như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital được chuyển hỏa ờ gan bơi cytochrome P450 (CYP) trãi qua quả trinh oxy hóa sau dó tạo

ra cãc arene oxit Arene oxit lã một san phàm chuyên hóa trung gian dộc hại vã nó dược chuyên thành các sàn phâm không dộc bơi microsome epoxide hydroxylase (MEH) hoặc bang glutathione transferase Ngoài ra nó cùng có the tự chuyên dôi thành cãc dần xuất phenol không độc hại [19] [20] [21] Khi các arcne oxit không dược khứ dộc nó sẽ gáy chết tế bào bằng cách liên kết dồng hóa trị với các đại phân

tư hoặc bàng cách hoạt động như nhùng kháng nguyên [21] [22] [23] Những kháng nguyên này lièn kết với cãc phức hộ hỏa hợp mô trên bể mặt tế bão trinh diện kháng nguyên Từ dó tế bão T nhận diện cãc khăng nguyên này và dược hoạt hỏa tiết các cytokine gây độc tế bào

1.2.3.2 Sự kick hoạt virus Herpes

Nhiều trường hợp Alls được báo cáo có sự xuắt hiện cua CMV HSV-5 HSV-6

vả những trường hợp này có vẻ tình trạng bỹnh nặng hơn Sau khi lây nhiem ban đầu

11

TM/ V*:

virus Herpes tránh bị phãt hiện bời hộ thống mien dịch bang che độ ngũ dỏng trong các tế bào lympho T vá sè tái hoụt dộng trong 1 so trường hụp như suy giám miễn dịch Ty lý nhiêm cùa HSV-6 vả HSV-7 ờ ngưởi lón khoe mạnh là 60-100% [24] Một nghiên cứu trẽn 23 bệnh nhàn AHS dã dược xét nghiệm virus học rộng rài bao gồm Herpes simplex virus, virus Epstein-Barr HSV-8 virus Varicella-zoster HIX’

[25] Virus tái hoạt đà dược phát hiện ơ 30% sổ bệnh nhãn (HSV-6 ớ 5 bệnh nhàn vã HSV-7 ỡ 2 bệnh nhàn) Nhừng trường hợp liên quan đen việc tải hoạt dộng cùa cảc Herpesvirus dần đến những hậu qua nghiêm trọng hơn và 2 trong số các bộnh nhân bị tái hoạt virus (1 vói HSV-6 vã 1 vái HSV-7) dà chết vi suy da cơ quan Hầu hết cảc trường hợp bào cảo AHS cỏ sự kích hoạt virus dcu xác định HSV-6 HSV-7 là chinh Không phai tất ca các trường hợp cua AHS đều có liên quan với sự kich hoạt cua các virus herpes nhưng khi có nó thường kẽo dài vã nghiêm trọng hơn Cơ che cua sự tái hoạt virus vần chưa dược ỉảmsảng tó hoãn toàn nhưng cỏ thê liên quan đến sự kích thích hệ thống mien dịch bằng cãc chất trung gian dộc hại cua quá trinh chuyền hỏa thuốc chống co giật [2]

1.23.3 Kháng nguyên bụclỉ cầu người

Một nghiên cửu đánh dấu di truyền cho 44 bệnh nhàn SJS do carbamazepine vã

so sánh vái 101 bệnh nhãn đà diều trị carbamazepine trong 3 tháng mà không có tác dụng phụ và với 93 ngưởi khoe mạnh [26] Nghiên cửu chi gồm nhừng bệnh nhân người Hán (Trung Quốc) dặc biệt là từ Đãi Loan vã dân số nãy dược biết lã cõ tý lệ xuắt hiện SJS lớn hơn người da trang Cãc tảc gia nhận thấy rang 100% trong số 44 bệnh nhân SJS đà có gen

12

HLA-B* 1502 HLA-B* 1502 có mật trong chi 3% sổ bệnh nhản đung nạp carbamazepine nhưng đà có mặt trong s.6% các đoi tượng khỏe mạnh Ngược lại người da trắng thường mang gen nãy vói tý lệ 1-2% cõ thế đó lã lý do tụi sao họ cỏ một tỳ lộ AHS thấp hơn [2],

Một nghiên cửu khác tiến hành trẽn những người châu Âu đã xác định các kiêu gen HLA cho 12 bệnh nhân với chân đoán SJS hoặc TEN do caibamazepine [27] Gen HLA-B* 1502 cỏ mặt ờ 4 trong số 12 bệnh nhân, nhưng tất ca các bệnh nhân này đều có nguồn gốc châu Á Điểu nãy cho thấy rang HLA-B* 1502 cỏ vai trỏ chú yếu ờ người châu Á vã nõ không phai nhóm duy nhất liên quan tới AHS 3 trong sổ s người bệnh côn lại cõ gen HLA-B* OS vi vậy đày có thế lã một nhỏm HLA quan ưọng ơ nhùng bệnh nhãn châu Àu cần được nghiên cứu thêm

Tại Việt Nam Nguyền Ván Đinh vã cộng sự (2015) đà nghiên cứu các gen HLA trẽn 38 bệnh nhàn SCARs do carbamazepine và nhóm chứng gồm 25 bệnh nhân dung nạp thuốc [28] Kct qua cho thấy cỏ mỗi liên hộ chật chẽ giữa HLA-B* 1502 với SJS và TEN do carbamazepine Ớ nhóm bệnh nhàn này HLA-B* 1502 có độ nhạy 94.1%, độ đặc hiệu 76,0% già trị dưong tính 84.2% vả giá trị âm tinh 86.4% Kct luận lút ra từ các nghiên cứu ưên lả các gen HLA cỏ vai trò quan trọng trong AHS Nó có thê được sư dụng để dự đoán dị ứng thuồc trước khi bệnh nhân bắt dầu một loại thuồc chổng động kinh mới

1.2.4 Dị ừng chéo các thuốc chổng dộng kinh

Một nghiên cứu hồi cứu đà xem xét tất ca cãc bệnh nhàn tại một phòng khám ngoại tiú bệnh dộng kinh và thầy nang 633 bệnh nhân dà có 1.875 tiếp xũc với 14 thuốc chổng co giật [29] 39 bênh nhàn (6.2%) đà có ít nhằt 1 lần bị tồn thương da liên quan tới it nhất một thuốc chống co giật 14 trong số 39 bênh nhãn trẽn (35.9%)

dã cỏ phan ứng với it nhất 2 thuốc chống co giật

Trong 25 bệnh nhân đà phan ứng với carbamazepin trước dó có 10 bệnh nhản sau đó tiếp tục phan ứng với phenytoin Trong 17 bệnh nhân đà ứng vói phenytoin thi có 10 bệnh nhãn tiếp tục phan ửng với carbamazepine sau dô Trong 5 bệnh nhân đã phan

13

TM/ zfci V*: 4Ả 'V.

ứng với phenol barbital có 4 bệnh nhân cùng phan úng với carbamazepine hoậc phenytoin Từ dó cho thấy phan ứng chèo giữa các thuốc chóng động kinh trong nghiên cim này từ 40-80%

Pelekanos (1991) nghiên cứu 50 bệnh nhãn AHS cho thấy 14 bệnh nhản (28%)

có phan ứng với ít nhất 2 loại thuốc [30] Theo Xiang-qing Wang (2010) di ứng chéo giừa các thuốc chống dộng kinh là rất phô biến: 69.2% bệnh nhản dị ứng với phenyltoin có phan img với caibamazepine 52.9% bệnh nhân phím úng với carbamazepine có phan ứng với phenyltoin 66.7% bệnh nhản phan ửng với oxcarbamazepin có phím ứng với carbamazepine [18], Hầu như các nghicn cúu chi ra rằng di ứng chéo với thuốc chồng động kinh là phô biên và các thuốc thường gập dị ứng chéo nhất là carbamazepine, phenytoin, phenolbarbital và oxcatbamazepin

1.2J Test chẩn đoán dị írtig thuốc chổng dộng kinh

Tương tự dị ứng thuốc nỏi chung, chân đoán dị ứng thuốc chồng dộng kinh chu yếu dựa vào tiền sư dũng thuốc vã các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng bao gồm sốt tôn thương da niêm mạc ớ cãc mức dộ khác nhau vả tổn thương cơ quan Test áp và phan ứng chuyên đối lympho bào lã nhùng công cụ 11ÙU ích đè chấn đoán dị ứng với 1 thuốc chống động kinh nghi ngờ

• Test áp

Nguyên lý: dưa I lượng nho dị nguyên nghi ngờ vảo da người bệnh nếu là dị nguyên dặc hiệu, nó sè gắn với các lympho bão đà dược mần cam tnrớc đó tạo phức hợp mien dịch Dưới tác dụng cua các yếu tố hóa hướng dộng, các đại thực bão sè thực bão các phức hợp nãy giãi phóng các lymphokin gảy phan ứng viêm tại chồ Dựa vào tốn thương viêm tại chồ đê đánh giả kết qua cua phan ứng

14

TM/ V*:

Trong test áp các chất gày dị ứng thường được áp lên lưng cua cảc bệnh nhãn trong 2 ngây và kết quá sê đọc 1-3 ngây sau khi loại bo dị nguyên Theo Nguyền Vân

Đoàn (1996) tỷ lệ dương tính cua test áp lả 66.7% [4]

Hin It 1.7: Quy trình thực hiện và dọc kết (Ị tui test áp

• Test chuyên dạng lympho bão

Nguyên lý: khi cho di nguyên tiếp xúc với các tể bào lympho đà được mẫn cam trước đỏ các te bào này sè đáp ứng chuyên thành cãc nguyên báo lympho có kích thước lớn hơn tảng tỏng hợp protein vã tâng hoạt tinh phàn bào Ty lệ chuyên dạng dược tinh theo cõng thức:

°0 chuyển dạng = (n-'N).lOO Trong đỏ: n lả số lympho bảo chuyền dạng dem dược

N lã tồng số lympho bào chuyên dạng và không chuyến dạng Test chuyên dạng lympho bào là I phương pháp chẩn đoán đặc hiệu dị úng thuốc,

có ty lộ dương tính 76.2% [4]

Dương tinh manh Dương tánh Ỵ*M Dương tinh rÁt nynh

Nghi ngO Ám tình

15

TM/ V*:

1.2.6 Diều trị dị ứng với tltuốc chổng dộng tành

Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh cũng tuân theo những nguyên tắc chung cua điều ưi dị úng thuốc

1.2.6.1 Diều trị không đậc hiệu

- Dimg ngay loại thuốc nghi ngờ

- Đánh giá tính trạng toàn thản, dự phòng sọc phan vệ

- Dùng cãc thuốc chống dị ứng: kháng histamin Hl

- Neu bệnh nhản có các tốn thương nặng như SJS hay TEN cần cho conicoid (methylprednisolone, prednisolone, prednisone) với liều 0,5- 3mg/kg/ngảy [2]

- Bù nước, điện giai cho bệnh nhản

- Chổng bội nhiễm (nều cỏ) bằng kháng si nil thích hợp làm tổt còng tác hộ lý

- Việc sứ dụng các globulin mien dịch tiêm tinh mạch côn tranh cài Một nghiên cữu VC việc sừ dụng globulin mien dịch tiêm tinh mạch ờ bệnh nhản SJS chi ra tỳ lệ

tư vong cao hơn Việc sứ dụng globulin miễn dịch ticm tinh mạch có lè nên dành cho những bệnh nhàn bị bệnh nặng không dâp ủng vởỉ cãc biện pháp khác [31]

- Neu tiếp tục cần sư dụng một loại thuốc chống co giật, nên tránh tất ca các thuỗc chổng co giật thơm Valproic acid hoặc một trong nhùng loại thuốc chồng co giật không cỏ vòng thơm khác có thê dược sir dụng như cthosuximidc, gabapentin, levetiracetam, tiagabine vá topiramate [2], [5]

1.2.6.2 Diều trị đặc hiệu

Gi ái màn cám chậm cỏ the áp dụng klũ bệnh nhân cô di ứng chèo với nhiều thuốc chống dộng kinh nhưng phai tiếp tục sir dụng thuốc đe diều tri các bệnh lý nền

16

TM/ •$ V*:

CHƯONG 2 DÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứư

2.1 Đối tượng nghiên cửu

Tẩt cá các bệnh nhãn SJS, TEN SJS/TEN DRESS AGEP do thuốc chống động kinh vào điều ữị nội trú tại Trung tàm Dị ứng - Miền dịch làm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2011 đen het tháng 12/2014 Gồm 34 bệnh nhãn thóa màn cảc tiêu chuẩn sau:

2.1 J Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

1) Được chân đoản mắc 1 ưong cãc hội chứng : SJS TEN SJS/TEN

DRESS AGEP do thuốc chống động kinh

2) Tiền sư đũng thuốc chống dộng kinh trong vòng 2 tháng trước khi bệnh khởi phát 3) Có triệu chứng lâm sàng phù hợp với thè bệnh:

• Hội chứng SJS:

Biêu hiện hồng ban da dụng, viêm loét niêm mục hổc tự nhiên, cõ hoặc không có tôn thương nội tạng, tông diện tích da có thương tôn bọng nước dưới 10% diện tích cơ the

• Hội chứng TEN:

Thương tốn da gổm những bọng nước không lổ dề bị trợt loét ri dịch, để lộ nen da

dỏ dấu hiệu Nikolsky viêm loét, hoại tư các hoc tự nhiên, sót cao và tòn thương nội tạng rất nậng tông diện tích da có thương tôn bọng nước ưên 30% diện tích cơ thê

• Hội chửng chuyên tiếp giữa hội chứng SJS vã hội chứng TEN (SJS/TEN - overlap syndrome):

Thương tôn da lã ban đo vã bọng nước dễ trọt loét dế lộ nền da đo viêm loét cảc hốc tụ nhiên, cỏ the tốn thương nội tạng, tỏng diện tích da có thương tổn bọng nước từ

Ỉ0°/o dền 30% diện tích cơ thế

• Hội chứng DRESS:

Triệu chứng điển hĩnh gồm sốt nối ban đo ko có bọng nưóc, tốn thương cơ quan (thưởng là táng men gan) và tảng bạch cầu ái toan

5 Hạch to tôi thiêu ở 2 vị tri *

6 Sự tham gia cua it nhẩt I cơ quan nội tạng ♦

7 Bất thưởng vé màu * :

- Bạch cầu lympho tâng hoặc giam

Bạch cầu ái loan lăng

- Tiểu cầu giam

Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) đê chân đoán

3 Tâng bạch cầu trung tinh hoặc/và tâng nhẹ bạch cầu ưa bazư

4 Trẽn sinh thiết da có nhiều mụn mu ờ lớp thượng bi hoặc dưới lớp thượng bì

5 Thường tự khôi sau 15 ngày

2.12 Tiêu cliUổn loại trừ

1) Tiền sư dùng thuổc chổng dộng lãnh không rò ràng

2) Dùng nhiều thuốc trước khi khới bệnh mả không có xét nghiệm cận lâm sàng não khảng định được dị ủng do thuốc chống động kinh

3) Các tốn thương da nặng do viêm mạch, các tốn thương da bọng nước do bệnh

18

TM/ V*:

tự miền, sau ghép tuy xương

2.2 Phương pháp nghicn cứu

2.2.1 Thiết kế Iighièn cứu

Sư dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô ta

2.22 Th ti thập thông tin

Chúng tôi thu thập thõng tin cua 34 bệnh nhãn thoa màn càc tiêu chuẩn trẽn theo màu bệnh án nghiên cứu bao gồm các dặc dicm lảm sảng và cận lâm sàng, sau dó đánh giá tiên lượng bệnh nhãn bằng thang diem SCORTEN vả tinh tý lệ tứ vong cùa cảc bệnh nhản

Tôn thương niêm mạc: mat miệng, sinh dục

- Triệu chứng khác: nhiễm khuân hô hấp tiết niệu phù thiểu niệu

+ Đòng máu cơ ban

Xét nghiệm hỏa sinh màu: thực hiện tại khoa Hõa sinh Bệnh viện Bạch Mai

+ CRP Procalcitonin

-I- CK.CK-MB

+ Men gan: GOT GPT GGT

+ Chức nâng thận: ure creatinin

3 Cỏ sự hiện diện cua ung thƣ

4 Bóc tách thƣợng bí > 10% co thê vào ngày thứ nhất

5 Ƣre máu >28 mg/dl (10 mmol 4)

6 Glucose > 252 mg/dl (14 mmol/1)

7 Bicatbonate < 20 mEql

Mỏi yếu tố trên đƣợc cho I diem, diêm số cảng cao thi khá nâng tƣ vong càng tăng

- Cảc kết qua nghiên cứu dược xừ lý băng phần mềm thống ké SPSS 16.0

sánh trung bính bang T- test p < 0.05 được coi là cô ý nghía thống kẻ

2.5 vốn dề dạo dức nghiên cứu

- Dây lả nghiên cữu hồi cửu mõ ta nên hoãn toàn không anh hưởng tới bệnh nhản

- Chúng tòi tiền hành nghiên cửu tại khoa Dị ứng - Miền dịch lâm sàng với sự dồng ý cua khoa và bệnh viện

- Chúng tói cam kết tiến hành nghiên cứu với tinh thần trung thực, giừ bi mật thông tin về bệnh nhàn

21

TM/ V*: -

CHƯƠNG 3 KẾT QUÁ NGHIÊN cút

TM/ •$ V*:

3.12 Phàn bồ bệnh nhân theo tuổi

3.1.4 Các chi địnli đùng thuốc chống động tành cùa bệnh nhân

Bừng 3.1: Các chi định dùng thuốc chổng dộng kinh cũa bệnh nhân

3.1.5 Các thuốc chống dộng kinh gáy dị ùng

Biếu dồ 3.3: Các thuốc chống dộng kinh gây dị ứng Nltận xét:

Trong nghiên cứu chúng tỏi gặp 6 loại thuốc gây di ứng trong đó catbamazepin lả tíiuỗc gáy đi úng nhiều nhất (79.4%} tiếp đó là phenolbaibital

Trong 34 bệnh nhàn nghiên cúu SJS chiếm tý lộ cao nhất (73.5%) sau dó là TEN (14.7%) DRESS (8.8%x thắp nhất là overlap SJS/TEN (3.0%) không có bệnh nhản nào đƣợc chân đoán AGEP