Bài giảng Đột phá trong điều trị suy tim - Các nhóm thuốc mới - GS.TS. Huỳnh Văn Minh

Bài giảng Đột phá trong điều trị suy tim - Các nhóm thuốc mới do GS.TS. Huỳnh Văn Minh biên soạn trình bày các nội dung chính sau: Tần suất Suy tim theo phân bố vùng trên thế giới theo WHO 2004, Điều trị suy tim HFrEF giai đoạn C và D, các nhóm thuốc mới trong điều trị suy tim, ích lợi của phối hợp thuốc trong điều trị suy tim,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

Đột phá trong điều trị suy

Các nhóm thuốc mới

tim-GS.TS Huỳnh Văn Minh

Bộ Môn Nội Trường Đại học Y Dược Huế

Trung Tâm Tim mạch BV Đại học Y Dược

Huế

Mở đầu

Tần suất Suy tim theo phân bố vùng trên thế giới theo

Incidence of congestive heart failure due to rheumatic heart disease,

hypertensive , heart disease, ischemic heart disease or inflammatory heart diseases

GBD - WHO 2004

Tần suất và tỉ lệ mắc Suy tim tại Đông Nam Á

Progress in HFrEF Therapy

Các tiến bộ & nghiên cứu hiện nay trong điều trị suy tim

Điều trị suy tim HFrEF giai đoạn C và D

Yancy C, et al JACC, 2016

CÁC NHÓM THUỐC GiẢM TỬ VONG TRONG

SUY TIM EF GiẢM

Recommendations

1 Study sponsors and sites should exercise the option of following patients using telephone

follow-up procedures, until the COVID-19 pandemic abates

2 Diagnostic procedures, such as echocardiography, and some study interventions such as

the implantation of an investigational study device should be delayed until the COVID-19

pandemic abates, due to the absence of safety concerns or overwhelming evidence benefit

3 Trials under development or with central IRB capability are encouraged to consider

central IRB use

4 Statistical consideration should account for asymmetric enrollment by geography, and

analysis of results before and after a pre-specified date on which

COVID-19 had a significant influence on trial conduct

5 Specific issues regarding adjudication definitions in light of COVID-19 infection should be

adjusted in the clinical events committee manuals of operation

6 Encourage maintenance of the patient screening architecture for HF clinical trials so that

screening may be quickly escalated again once the pandemic subsides, in as much as this can

be accomplished safely and remotely

7 Consider geographically targeting sites for initiation that are less likely

to be influenced by the pandemic

Suy tim trong thời kỳ COVID-19 !

Các nhóm thuốc mới trong

điều trị suy tim

Tần số tim là một yếu tố nguy cơ của suy tim

Bohm, M et al Lancet 2010

1

Tác dụng ức chế của Ivabradine lên kênh hyperpolarization-activated

cyclic nucleotide-gated (HCN)

Mitchell A Psotka, and John R Teerlink Circulation

2016;133:2066-2075 Copyright © American Heart Association, Inc All rights reserved

SHIFT Trial: Increased Risk of CV Death and HF

Hospitalization With Increased Heart Rate in SR in

HF

Nghiên cứu SHIFT: Sự gia tăng nguy cơ tử vong tim mạch

và nhập viện theo tần số tim

Vericiguat : tăng hoạt tính của sGC để cải thiện chức năng

của cơ tim và mạch máu

2

Thiết kế nghiên cứu VICTORIA

The VICTORIA study was a randomised, parallel-group, placebo-controlled, double-blind,

event-driven, international phase III trial investigating the effect of vericiguat in patients

­ HF hospitalisation within 6 months or

IV diuretic treatment for HF within 3 months

Primary endpoint: Time to first occurrence of the composite

of CV death and HF hospitalisation

­ Time to first HF hospitalisation

­ Time to total HF hospitalisations (first and recurrent)

­ Time to all-cause mortality

­ Time to composite all-cause mortality or HF hospitalisation

Exploratory endpoints included changes in KCCQ and EQ-5D from baseline and the

relationships among treatment effect, baseline biomarkers and genetic variation

AF, atrial fibrillation; BNP, B-type natriuretic peptide; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; EQ-5D, EuroQol 5-dimension; IV, intravenous; KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LVEF, left ventricular ejection fraction; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; NYHA, New York Heart Association; OD, once daily; SR, sinus rhythm

1 Armstrong PW et al JACC Heart Fail. 2018;6:96-104; 2 Armstrong PW et al N Engl J Med 2020;382:1883-1893

Vericiguat giảm có ý nghĩa nguy cơ tuyệt đối suy tim

Time to CV death or first HF hospitalisation

p=0.02

HR=0.90 (95% CI: 0.82-0.98) ARR=4.2% per year

Tóm tắt tác dụng Vericiguat trong suy tim HFrEF

Cơ chế tác dụng 1,2

Vericiguat enhances the cGMP pathway leading to

improved myocardial and vascular function in HF

Hiệu quả

§ Vericiguat significantly reduced the annualised

absolute risk of the VICTORIA composite

outcome of time to HFH or CV death by 4.2% 2

§ The effect of vericiguat on the primary outcome

was consistent across most prespecified subgroups 2

§ Vericiguat reduced the primary endpoint and its

components across a range of NT-proBNP up to

8000 pg/ml 3

Quần thể bệnh nhân 2

VICTORIA included patients with symptomatic chronic

HF (LVEF <45%) who had a previous worsening HF event despite currently available HF therapies 2

reductions in BP were subsequently observed

AE, adverse event; BP, blood pressure; CV, cardiovascular; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; DBP, diastolic blood pressure; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HF, heart failure; HFH, heart failure hospitalisation; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; SBP, systolic blood pressure; sGC, soluble

guanylate cyclase; NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide 1 Gheorghiade M et al. Heart Fail Rev 2013;18:123; 2 Armstrong PW et al N Engl J Med 2020;382:1883-1893; 3 Ezekowitz JA et al HFA 2020

-Tác dụng của nhóm thuốc LCZ696 lên hệ NP và hệ

RAAS

Ferro et al Circulation 1998;97:2323–30; Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8;

Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier et al Kidney Int 2000;57:1418–25;

Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Stephenson et al Biochem J 1987;241:237–47

Langenickel , Dole Drug Discov Today: Ther Strategies 2014, in press.

Sympathetic tone

Aldosterone Fibrosis Hypertrophy

–

Inactive fragments

(an ARNI)

Ne pril

X

18

3

Kết quả nghiên cứu PARADIGM-HF

Significant Reduction in Primary Endpoints (CV death or heart failure hospitalization),

CV Death and All-Cause Mortality

McMurray et al N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004

Sacubitril/valsartan trong suy tim cấp

Serious Composite Clinical Endpoint

Death, HF re-hosp, LVAD, Transplant listing

Days since Randomization

Velazquez EJ et al NEJM 2018

Thuốc ức chế SGLT2 trong suy tim mạn

CV death or hHF

DELIVER 5

Dapagliflozin

N~4500 HF patients with LVEF>40% with or

without T2DM) WHF or CV death

1 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036124; 2 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

2 NCT03057977; 3 https://clinic

4 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03521934

4

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế SGLT-2

Abhinav Sharma et al JCHF 2018;6:813-822

©2018 by American College of Cardiology

EMPA-REG CANVAS DECLARE

SGLT2i Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin

Patients

Primary a) CV death, MI, stroke a) CV death, MI, stroke

CV death, MI, stroke

Outcome b) albuminuria b) CV death or hHF

DAPA-HF: Tác dụng Dapagliflozin trong suy tim có hoặc

không ĐTĐ

Effect on Primary Endpoint of Cardiovascular Death and

Serious Heart Failure Events

Nghiên cứu EMPA-REG

Nhập viện do suy tim

HR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)

Cumulative incidence function HR, hazard ratio

p=0.0017 Giảm nguy cơ 35%

Median follow-up, 3.6 years Fitchett D et al Eur Heart J 2016; 37, 1526-1534

Abhinav Sharma et al JCHF 2018;6:813-822

©2018 by American College of Cardiology

Điều trị suy tim ở bệnh nhân Đái tháo đường

Omecamtiv Mecarbil (OM)

Nhóm hoạt hóa chọn lọc Myosin tim

Mechanochemical Cycle of Myosin

Malik FI, et al Science 2011; 331:1439-43 Shen YT, et al Circ Heart

Fail 2010;3:522-7

Planelles-Herrero VJ, et al Nat Commun 2017;8:190

Teerlink JR, et al J Am Coll Cardiol HF 2020;8:329-340

OM stabilizes myosin in the Powerstroke State, increasing the entry rate of myosin into the tightly-bound, force-producing state with actin

Pre-“More hands pulling on the rope”

Increases duration of systole Increases stroke volume

No increase in myocyte calcium

No change in dP/dt max

No increase in MVO 2

5

Cơ chế tác dụng Omecamtiv Mecarbil

Omecamtiv mecarbil binds to myosin, stabilizing myosin in a pre-primed position

and increasing the number of myosin heads available for contraction

Omecamtiv 

mecarbil 

S1 Domain

Malik et al Science 2011

11 Teerlink et al JACC Heart Fail 2020

COSMIC-HF: tăng chức năng thất trái

SET Stroke Volume LVEF LVEDD

SET, systolic ejection time; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVEDD left ventricular end diastolic diameter

Teerlink et al Lancet 2016

13 Proprietary and Confidential - not for distribution

COSMIC-HF: Tác dụng dược động học

Decreases in Heart Rate and Brain Natriuretic Peptide

Reductions in NT­proBNP 

persisted 4 weeks after  omecamtiv mecarbil was  stopped (p = 0.0006) 

NT-proBNP, N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide

Teerlink et al Lancet 2016

14 Proprietary and Confidential - not for distribution

Thiếu sắt và suy tim

• Tần suất thiếu sắt trong suy tim

• Ở bệnh nhân có và không thiếu máu

Jankowska EA et al Eur Heart J 2013 Mar;34(11):816-29

6

Iron Deficiency in HF

Thiếu sắt trong suy tim

Impact of IV Iron in HFrEF Thiếu sắt trong suy tim EF giảm

Nghiên cứu CONFIRM-HF

+33 ± 11 m

Improvements in NYHA class,

Week 24 onwards

Ponikowski et al Eur Heart J 2015

Chuyền sắt trong điều trị suy tim

Tác dụng giảm nguy cơ và tử vong của các loại thuốc

trong suy tim EF giảm

Nguy cơ tương đối

Cumulative risk reduction if all evidence-based medical therapies are used:

Relative risk reduction 74.0%, Absolute risk reduction: 25.9%, NNT = 3.9

Updated from Fonarow GC, et al Am Heart J 2011;161:1024-1030 and Lancet 2008;372:1195-1196

Ích lợi của phối hợp thuốc trong điều trị suy tim

All cause Mortality CVD Mortality

(95% Credible Interval) (95% Credible Interval)

ACEI+BB+MRA+IVA vs Placebo 0.41 (0.21;0.7) ACEI+BB+MRA+IVA vs Placebo 0.41 (0.19;0.82)

ARB+BB vs Placebo 0.48 (0.24;0.86) ACEI+ARB+BB vs Placebo 0.47 (0.24;0.82)

BB vs Placebo 0.58 (0.34;0.95) ACEI+MRA vs Placebo 0.56 (0.31;0.95)

Komajda M, et al Eur J Heart Fail 2018 46

Zeitler, E.P et al J Am Cardiol HF 2020; 8 (4): 251-64

KẾT LUẬN

nặng cho kinh tế xã hội.

đã có những đột phá với sự ra đời các nhóm thuốc mới.

đó những nghiên cứu vẫn còn mở ra đặc biệt việc phối hợp với các phương tiện /.

Chân thành cám ơn sự theo

dõi quí Đại biểu