THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL 650MG PHÓNG THÍCH kéo dài BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV VIS

Có nhiều phương pháp xác định paracetamol: phương pháp HPLC, phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M, phương pháp quang phổ UV - Vis,… Tuy nhiên, phương pháp quang phổ UV -

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KÉO DÀI BẰNG PHƯƠNG PHÁP

QUANG PHỔ UV-VIS

Cần Thơ – 2017

Cán bộ hướng dẫn:

DS.CK1 NGUYỄN HIẾU TRUNG

Sinh viên thực hiện:

ĐOÀN NGUYỄN HỒ THIÊN NHI MSSV: 12D720401052

LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7A

Em xin gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô Bộ môn Bào chế, Kiểm nghiệm, Khoa Dược - Trường Đại Học Tây Đô đã tạo điều kiện cho em để em có thể hoàn thành tốt khóa luận này

Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn đến gia đình đã luôn khích lệ và ủng hộ tinh thần con trong suốt thời gian học tập và hoàn thành khóa luận này

Do kiến thức còn hạn hẹp nên không tránh khỏi những thiếu sót trong cách hiểu, lỗi trình bày Em rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý Thầy Cô và Ban lãnh đạo để báo cáo tốt nghiệp đạt được kết quả tốt hơn

Em xin chân thành cảm ơn!

Đoàn Nguyễn Hồ Thiên Nhi

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong khóa luận là trung thực Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình

Người cam đoan

Đoàn Nguyễn Hồ Thiên Nhi

TÓM TẮT

Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa

có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu Có nhiều phương pháp xác định paracetamol: phương pháp HPLC, phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M, phương pháp quang phổ UV - Vis,… Tuy nhiên, phương pháp quang phổ UV - Vis có những ưu điểm, có thể áp dụng ở nhiều phòng thí nghiệm như: các thao tác thực hiện đơn giản, ít độc hại, chi phí thấp và thời gian tiến hành nhanh

Đề tài “Thẩm định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng phương pháp quang phổ UV - Vis” nhằm kiểm tra quy trình định lượng paracetamol trong dược phẩm bằng phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến, để đảm bảo quy trình phù hợp và kết quả phân tích đạt độ tin cậy trong suốt quá trình phân tích

Tiến hành thẩm định hai quy trình định lượng: quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm và quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan Cả hai quy trình đều được thực hiện với hệ dung môi là dung dịch kiềm NaOH và đều được đo tại bước sóng 257nm, đối với quy trình đo hòa tan thời gian lấy mẫu sau

15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2 giờ và 3 giờ Quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm cho độ tuyến tính rất cao trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan R2

= 0,99999, độ lặp lại có RSD = 0,3269% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 99,47% Quy trình đo hòa tan cho độ tuyến tính trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan

R2 = 1,00000, độ lặp lại có RSD = 0,206% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 100,22% Hai phương pháp định lượng đều cho kết quả đạt yêu cầu mặc dù có sai số nhưng rất nhỏ

và chấp nhận được

Đề tài đã chứng minh được phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến khi thực hiện bằng hai quy trình trên đều đảm bảo yêu cầu của một quy trình phân tích định lượng

iv

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CẢM ƠN i

LỜI CAM ĐOAN ii

TÓM TẮT iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC BẢNG vii

DANH MỤC HÌNH viii

DANH MỤC PHỤ LỤC ix

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT x

CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU 1

1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.2 MỤC TIÊU ĐỀ TÀI 1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

2.1 TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 3

2.1.1.Tính chất lý hóa 3

2.1.2 Tổng hợp 4

2.1.3 Định tính, định lượng 4

2.1.4 Tính chất dược lý 5

2.1.5 Độc tính 7

2.1.6 Áp dụng điều trị 8

2.1.7.Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường 9

2.2.TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 9

2.2.1.Khái niệm 9

2.2.2.Ưu, nhược điểm 10

2.2.3.Phân loại 11

2.3.VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX 13

2.3.1.Ưu, nhược điểm 13

2.3.2.Tá dược tạo khung matrix 14

2.4.THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC 14

2.5 TỔNG QUAN VỀ QUANG PHỔ UV - VIS 15

2.5.1 Cấu tạo máy quang phổ UV - Vis 17

2.5.2 Ưu điểm 19

2.5.3 Các sai số trong phép đo 19

2.5.4 Yêu cầu của chất phân tích 19

2.5.5 Một số ứng dụng 19

2.6 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 20

2.6.1 Khi nào cần thẩm định 21

2.6.2 Tầm quan trọng của việc thẩm định 21

2.6.3 Nội dung thẩm định 21

2.7 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 23

CHƯƠNG 3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 25

3.1.1.Nguyên liệu 25

3.1.2.Trang thiết bị 25

3.1.3.Địa điểm và thời gian nghiên cứu 25

3.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

3.2.1.Quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm 26

3.2.2.Quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan 27

3.2.3 Khảo sát viên Tylenol trên thị trường 28

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ 29

4.1 QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ PHẨM 29

4.1.1 Độ đặc hiệu 29

4.1.2 Tính tuyến tính 30

4.1.3 Độ chính xác 31

4.1.4 Độ đúng 31

4.2 QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HÒA TAN

32

4.2.1 Độ đặc hiệu 32

4.2.2 Tính tuyến tính 32

4.2.3 Độ chính xác 33

4.2.4 Độ đúng 33

4.3 KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL 34

CHƯƠNG 5 THẢO LUẬN 35

5.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ PHẨM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV - VIS 35

5.1.1 Độ đặc hiệu 35

5.1.2 Tính tuyến tính 35

5.1.3 Độ chính xác 35

5.1.4 Độ đúng 35

5.2 QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HÒA TAN

36

5.2.1 Độ đặc hiệu 36

5.2.2 Tính tuyến tính 37

5.2.3 Độ chính xác 37

5.2.4 Độ đúng 37

5.3.KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL TRÊN THỊ TRƯỜNG 37

CHƯƠNG 6 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39

6.1 KẾT LUẬN 39

vi

6.2 KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC 43

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Các chế phẩm chứa paracetamol 650 mg hiện có trên thị trường 9

Bảng 3.1 Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu 25

Bảng 3.2 Các tá dược dùng trong nghiên cứu 25

Bảng 3.3 Hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 25

Bảng 3.4 Danh mục trang thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu 25

Bảng 4.1 Kết quả độ đặc hiệu 30

Bảng 4.2 Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ 30

Bảng 4.3 Kết quả độ chính xác 31

Bảng 4.4 Kết quả độ đúng 31

Bảng 4.5 Kết quả độ đặc hiệu ở môi trường pH 4,5 32

Bảng 4.6 Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở môi trường pH 4,5 32

Bảng 4.7 Kết quả độ chính xác 33

Bảng 4.8 Kết quả độ đúng 33

Bảng 4.9 Hàm lượng của viên Tylenol ở lô thử nghiệm 34

Bảng 5.1 Khảo sát độ lặp lại và hàm lượng paracetamol trong viên Tylenol 650 mg Extended Release 37

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Cấu trúc hóa học của paracetamol 3

Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp paracetamol 4

Hình 2.3 Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol 6

Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinon imin 6

Hình 2.5 Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng PTKD 10

Hình 2.6 Sơ đồ hệ thống cấu trúc kiểu bể chứa 11

Hình 2.7 Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp 11

Hình 2.8 Sơ đồ hệ thống có cấu trúc nang hóa 12

Hình 2.9 Sơ đồ hệ thống phóng thích theo cấu trúc khung hòa tan 12

Hình 2.10 Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu 13

Hình 2.11 Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và màng khuếch tán 13

Hình 2.12 Đồ thị về đường phổ của hai mẫu khác nhau 16

Hình 2.13 Nguyên tắc chung của đo quang phổ 18

Hình 4.1 Kết quả định tính nguyên liệu paracetamol 29

Hình 4.2 Overlay phổ UV của mẫu giả dược, mẫu giả lập và mẫu chuẩn 29

Hình 4.3 Liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu 30

Hình 4.4 Đồ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamol ở môi trường pH 4,5 32

Hình 4.5 Overlay phổ UV của mẫu chuẩn và Tylenol 650 mg Extended Release 34

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Thẩm định quy trình phân tích theo USP 43

Phụ lục 2: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ đặc hiệu 44

Phụ lục 3: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm 45

Phụ lục 4: Độ hấp thụ của mẫu khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm 46

Phụ lục 5: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 90% khi khảo sát độ đúng 47

Phụ lục 6: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng 48

Phụ lục 7: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 110% khi khảo sát độ đúng 49

Phụ lục 8: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ đặc hiệu trong đo độ hòa tan 50

Phụ lục 9: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 51

Phụ lục 10: Độ hấp thụ của mẫu sau 15 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 52

Phụ lục 11: Độ hấp thụ của mẫu sau 30 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 53

Phụ lục 12: Độ hấp thụ của mẫu sau 1 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 54

Phụ lục 13: Độ hấp thụ của mẫu sau 2 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 55

Phụ lục 14: Độ hấp thụ của mẫu sau 3 giờ phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm trong đo độ hòa tan 56

Phụ lục 15: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 50% khi khảo sát độ đúng trong đo độ hòa tan 57

Phụ lục 16: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 80% khi khảo sát độ đúng trong đo độ hòa tan 58

Phụ lục 17: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng trong đo độ hòa tan 59

Phụ lục 18: Độ hấp thụ của mẫu Tylenol 650 mg Extended Release 60

HPLC High performance liquid chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

IUPAC International Union of Pure and Applied chesmistry

Liên hiệp hóa học và ứng dụng quốc tế PTHC Phóng thích hoạt chất

PTKD Phóng thích kéo dài

PVP Polyvinyl pyrolydon

RSD Relative standard deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Để đáp ứng nhu cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngày càng nâng cao, ngành công nghệ sản xuất dược phẩm trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng, đã nghiên cứu ra nhiều dạng bào chế mới, phục vụ công tác điều trị Dạng viên nén phóng thích kéo dài (PTKD) là một dạng bào chế mới, ngày càng được ưa chuộng để điều trị các căn bệnh mãn tính như: bệnh tim mạch, nội tiết (Bộ Y tế, 2007)… hay ứng dụng trong sản xuất thuốc giảm đau hạ sốt kháng viêm, kháng sinh do giảm số lần dùng thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ, độc tính và duy trì được nồng độ thuốc hằng định trong máu, nâng cao sinh khả dụng của thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả kinh tế trong điều trị (Lê Quan Nghiệm, 2007)

Cho đến nay, paracetamol hay còn gọi là acetaminophen, vẫn được xem là thuốc kinh điển nhất, được sử dụng rộng rãi (thậm chí không cần đơn của bác sĩ) và được ưu tiên sử dụng hàng đầu để giảm đau hạ sốt cho hầu hết đối tượng bệnh nhân

vì hiệu quả điều trị cao và tính an toàn của nó Nhằm tăng hiệu quả trị liệu, hạn chế một số tác dụng phụ gây ra khi sử dụng thuốc và giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn đảm bảo duy trì tác dụng giảm đau hạ sốt, dạng bào chế viên nén phóng thích kéo dài đã được nghiên cứu và ứng dụng trên dược chất paracetamol thành công tại nhiều quốc gia (Robert B Raffa, 2005) Hơn nữa, hiện nay các chế phẩm viên nén PTKD chứa paracetamol đã có mặt trên thị trường dược phẩm nhiều nước và các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho dạng thuốc này cũng được quy định cụ thể trong Dược Điển Mỹ USP 36 (The United States Pharmacopeial Convention, 2013) Song chính vì thuốc được sử dụng rộng rãi nên dễ dẫn đến ngộ độc nếu bệnh nhân sử dụng không đúng cách Paracetamol được hấp thu và chuyển hóa tại gan trước khi thải trừ khỏi cơ thể Khi sử dụng liều cao paracetamol 6-10 g/ngày ở người lớn sẽ gây hoại tử tế bào gan, vì lúc này gan không sản xuất đủ glutathion để chuyển hóa paracetamol, nên các chất có độc tính trong quá trình chuyển hóa paracetamol sẽ bị

tích lũy và gây ngộ độc (Trần Cao Sơn ctv,2010)

Do đó, việc xác định chính xác hàm lượng paracetamol trong dược phẩm là

điều rất cần thiết nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn của nó Đề tài: “Thẩm định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng phương pháp quang phổ UV–Vis” được tiến hành để kiểm tra đánh giá phương

pháp, góp phần đánh giá thực trạng chất lượng dược phẩm chứa paracetamol

1.2.MỤC TIÊU ĐỀ TÀI

Mục tiêu tổng quát: thẩm định quy trình định lượng paracetamol với chế phẩm

2

Tylenol 650 mg Extended Release Tablet bằng phương pháp quang phổ UV – Vis

Mục tiêu cụ thể

- Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm

- Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan

4861505

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1.TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL

Paracetamol hay acetaminophen là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm So với các thuốc NSAID, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước (Trần Thanh Đức, 2012)

Acetaminophen và paracetamol là tên thương mại của hợp chất có tên là acetylaminophenol

para-2.1.1.Tính chất lý hóa

Paracetamol gồm có một vòng nhân benzen, hai nguyên tử H được thay thế bởi

một nhóm OH và nguyên tử N của một nhóm amid theo kiểupara (1,4) Nhóm amid là acetamid (ethanamid) Khi các nhóm thế tác kích vào vị trí ortho và para đối, tất cả

các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamid

Cấu trúc hóa học: paracetamol có cấu trúc hóa học như hình 2.1

Hình 2.1 Cấu trúc hóa học của paracetamol Công thức hóa học: C8H9NO2

Phân tử lượng: 151,16 g/mol

Tỷ trọng: 1,263 g/cm3

Nóng chảy: 169 oC, (336 oF)

Cảm quan: bột trắng đến trắng, không mùi

Tính tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96% (Bộ Y tế, 2009; The United States Pharmacopeial Convention, 2013)

2 Tách đồng phân para ra khỏi đồng phân ortho dựa trên nhiệt độ sôi khác nhau (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p)

3 Chuyển hóa 4-nitrophenol thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydrid trong dung môi bazơ

4.4-aminophenol phản ứng với acetic anhydrid để cho paracetamol

C Điểm chảy (Phụ lục 6.7): 168 oC đến 172 oC (Bộ Y tế, 2009)

D Đun nóng 0,1 g chế phẩm trong 1 ml acid hydroclorid (TT) trong 3 phút, thêm 1 ml nước, làm lạnh trong đá, không có tủa tạo thành Thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat 0,49% xuất hiện màu tím và không chuyển sang màu đỏ (Bộ Y tế, 2009)

+

E Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl (Phụ lục 8.1) Thực hiện phản ứng bằng cách đun trực tiếp trên lửa (Bộ Y tế, 2009)

 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): là phương pháp được sử dụng nhiều nhất trong các Dược điển để định tính paracetamol trong chế phẩm Đỉnh chính trong sắc ký đồ HPLC thu được từ mẫu thử phải có thời gian lưu tương ứng với đỉnh chính trong sắc ký đồ thu được từ mẫu chuẩn (The United States Pharmacopeial Convention, 2013)

Định lượng:

Phương pháp HPLC (The United States Pharmacopeial Convention, 2013) Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến (UV - Vis) (Robert B Raffa, 2005) Phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M (Bộ Y tế, 2009): hòa tan 0,3 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml nước và 30 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT) Đun sôi hồi lưu trong 1 giờ, làm lạnh và pha loãng thành 100 ml bằng nước Lấy 20 ml dung dịch, thêm 40 ml nước, 40 g nước đá, 15 ml dung dịch acid hydrochloric loãng (TT) và 0,1 ml dung dịch feroin (TT) Định lượng bằng dung dịch amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ) cho đến khi xuất hiện màu vàng xanh Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện (1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ) tương đương với 7,56 mg C8H9NO2)

2.1.4 Tính chất dược lý

Cơ chế tác dụng: paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin,

làm giảm thân nhiệt của người bị sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường Thuốc tác dụng trên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt năng do giãn mạch

và lưu lượng máu ngoại biên Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, viêm hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu (Trần Thị Thu Hằng, 2014;Bộ Y tế, 2012)

Dược động học: paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn

qua đường tiêu hóa Thức ăn có thể làm cho viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị (Bộ Y tế, 2012)

Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương (Bộ Y tế, 2012)

Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có tổn thương gan Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 - 100%

6

thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hóa và khử acetyl (Bộ Y tế, 2012)

Chuyển hóa:

Phản ứng chuyển hóa của paracetamol được trình bày ở hình 2.3

Hình 2.3 Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol

Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfat và glucuronid không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzym cytochrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzym CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ NAPQI

Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinone imin

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân paracetamol Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathion hay sự

kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không

độc và thải trừ qua thận Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường

hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcystein là thuốc giải độc

quá liều paracetamol hiệu quả hơn

2.1.5 Độc tính

Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu… Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày

Biểu hiện:

- Buồn nôn, nôn, đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá liều thuốc

- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là

một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ

sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh Trẻ em có khuynh hướng tạo hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol

met Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng Sau đó có thể là

ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn

- Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn

- Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong có thể xảy ra

- Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê

Nguyên nhân

Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl-p-benzo-quinon imin Bình

thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan Nhưng

khi dùng liều cao, N-acetyl-p-benzo-quinon imin quá thừa (glutathion của gan sẽ

không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào

Điều trị

Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất suldhydryl, có lẽ tác động một