Bài giảng Các thuốc ức chế SGLT2 dược lý khác biệt về tác dụng, an toàn - TS.DS. Nguyễn Quốc Bình

Bài giảng Các thuốc ức chế SGLT2 dược lý khác biệt về tác dụng, an toàn do TS.DS. Nguyễn Quốc Bình biên soạn trình bày các nội dung chính sau: Dược lý nhóm thuốc ức chế SGLT2i, dược lý chuyên biệt của từng SGLT2i, khác biệt giữa các SGLT2i trong thực hành lâm sàng,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

CÁC THUỐC ỨC CHẾ SGLT2

DƯỢC LÝ KHÁC BIỆT VỀ TÁC DỤNG, AN TOÀN

TS.DS Nguyễn Quốc Bình Khoa Dược, Bệnh viện Chợ Rẫy

HỘI NGHỊ CẢNH GIÁC DƯỢC TOÀN QUỐC NĂM 2018

THỰC HÀNH CẢNH GIÁC DƯỢC TRÊN LÂM SÀNG

Nha Trang, 18/8/2018

SGLT2 Inhibitor là gì?

Ức chế SGLT2 là nhóm thuốc hạ đường huyết, tác động thông qua làm giảm tái hấp thu đường ở ống thận (ống lượn gần)



Tăng đường huyết

Giảm tiết insulin



Giảm hiệu ứng incretin

Tăng ly giải mô mỡ

Giảm thu nhận glucose Rối loạn thần

kinh dẫn truyền Tăng sản xuất

glucose ở gan

thu đường

SGLT2i

Ra đời của SGLT2 Inhibitor

Thế giới: 03 thuốc (2 đã có mặt tại VN) Một số “candidat” khác

DƯỢC LÝ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ SGLT2

Cấu tạo hoá học các SGLT2 Inhibitor

O O O

Phlorizin

Danh pháp:

đuôi gliflozin

Cơ chế tác dụng

Proximal tubule

S1

Glomerulus

Distal tubule

Glucose filtration

S3

Collecting duct

90%

10%

Loop of Henle

Na + & Glucose reabsorption

SGLT2 inhibitor

excretion

Minimal glucose excretion

- 70-80 g/day ( - 280-320 Kcal/day)

Increased glucose excretion

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-F18; Lee YJ et al

Kidney Int Suppl 2007;106:S27-S35; Han S Diabetes 2008;57:1723-1729.

-Cơ chế hạ đường huyết độc lập với insulin

Đặc tính dược lý, liều dùng của SLLT2i

Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin Liều điều trị (mg/ngày)

Liều bắt đầu

10–25 10

5–10 5

100–300 100

Cách dùng

Ngày một lần Cùng hoặc không cùng thức

ăn

Ngày một lần Cùng hoặc không cùng thức

ăn

Ngày một lần Trước bữa đầu tiên

Nồng độ đỉnh trong huyết thanh

Hấp thu (sinh khả dụng đường uống trung bình)

AUC Cmax

4740 nmol.giờ/L (2137ng.giờ/ml)

687 nmol/L (309 ng/ml)

628ng giờ/ml

158 ng/ml NA

Chuyển hoá Chủ yếu là glucuronid hoá, không chất chuyển hoá có hoạt tính

Thải trừ (thời gian bán thải, giờ)

Gan:thận 41:54 (12.4)

Gan:thận 22:78 (12.9)

Gan:thận 67:33 (13.1)

Sha S, et al Diab Obes Metab 2015; 17:188–197; Fujita Y, et al J Diabetes Invest 2014;5:265–275 Zambrowiczet al Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 92: 158–169

VN label of empagliflozin, dapagliflozin

TD không mong muốn thường gặp của các SGLT2i

* Tất các các thuốc SGLT2i hiện nay đều làm tăng

* Đa số các trường hợp đều

- Mức độ nhẹ tới trung bình.

- Đáp ứng với điều trị chuẩn.

- Hiếm khi phải ngừng thuốc 1,2

DƯỢC LÝ CHUYÊN BIỆT CỦA TỪNG SGLT2i

MW: 444.517 g/mol MW: 408.875 g/mol

MW: 450.912 g/mol

SGLT2 Inhibitor: khác biệt về liều dùng

Hấp thu: ~ 78%

SGLT2 Inhibitor: khác biệt về tính chọn lọc

1 Preclinical data; adapted from Grempler R Diabetes Obes Metab 2012;14:83

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin

Kém chọn lọc gấp 2 lần

Kém chọn lọc gấp 10 lần

Ái lực gắn SGLT2 của cana thấp hơn 10 lần so với ái lực gắn của empa, thấp hơn

so với dapa

SGLT2 Inhibitor: khác biệt về tđ ức chế SGLT1

Orally ingested radio-labelled glucose appearance in plasma over time

Canagliflozin làm chậm hấp thu glucose tại ruột tạm thời 1

Empagliflozin không ảnh hưởng hấp thu glucose tại ruột 2

Time (h)

0 10 20 30 40 50

kg

-1 )

Baseline (n=66) Empa 25mg (n=66)

Time (min)

Empagliflozin*

Canagliflozin

* Data from different studies; please note the limitations of indirect comparisons

1 Polidori D Diabetes Care 2013;36:2154 2 Ferrannini E, et al J Clin Invest 2014;124:499

Ngày một lần Trước bữa đầu tiên

Ngày một lần Cùng hoặc không cùng thức ăn

SGLT2i: khác biệt về biến cố hạ đường huyết

Tỉ lệ biến cố hạ ĐH của các thuốc SGLT2i nhìn chung tương đương với placebo trừ khi điều trị nền có SU và/hoặc insulin.

Liều thông dụng: tỷ lệ biến cố hạ ĐH gặp với cana cao hơn 02 thuốc còn lại.

SGLT2i: khác biệt về tỷ lệ nhiễn khuẩn sinh dục

SGLT2i: khác biệt về biến cố ngoại ý liên quan đến giảm thể tích

SGLT2i: khác biệt về an toàn trên tim mạch

EMPA-REG OUTCOME ®1 3P-MACE 0.86 (0.74, 0.99) 0.04

CANVAS ®

-*p-value for superiority; p<0.001 for non-inferiority

3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction

1 Zinman B et al N Engl J Med 2015:373:2117; 2 Neal B et al N Engl J Med 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

SGLT2i: khác biệt về hiệu quả HbA1c trên BN suy thận trung bình

-0.03 -0.33 -0.44

-0.8 -0.6 -0.4

0.2

0.0

-0.2

A1C trung bình ban đầu (%) eGFR trung bình ban đầu

8.0 39.4

Placebo

* p <0.001; †p <0.05

Canagliflozin in eGFR 30 to <50 (N=269)

-0.32

-0.44

Dapagliflozin in eGFR 30 to 59 (N=252)

8.4 44.2

DAPA 10 mg Placebo

Empagliflozin in eGFR 30 to <60 (N=374)

8.0

≈ 43

0.05

-0.37

EMPA 25 mg Placebo

Yale JF et al Diabetes Obesity & Metabolism 2013;15:463-473 Kohan D, et al Kidney Int 2014;85:962–71.

Barnett A, et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84

-0.40*

-0.11

(p=0.435)

-0.42*

(-0.56,-0.28)

-0.41

-0.08 (p=0.561)

DAPA 5 mg

These studies are not H2H study

SGLT2i: khác biệt về nguy cơ đoạn chi dưới

Patients with event/

analysed (%)

Rate/

1000 PY HR (95% CI) CANVAS 3

Canagliflozin 100 mg 50/1445 (3.5) 6.2 2.24 (1.36, 3.69) Canagliflozin 300 mg 45/1441 (3.1) 5.5 2.01 (1.20, 3.34)

CANVAS-R 3

Canagliflozin 45/2904 (1.5) 7.5 1.80 (1.10, 2.93)

Patients with event/

analysed (%)

Rate/

1000 PY HR (95% CI) EMPA-REG OUTCOME ®1,2*

Empagliflozin 10 mg 42/2345 (1.8) 6.2 0.96 (0.63, 1.47) Empagliflozin 25 mg 46/2342 (2.0) 6.8 1.04 (0.69, 1.58)

For comparisons, cautious interpretations need to applied due to differences

in study design, populations and methodology

*In empagliflozin clinical trials, procedures such as amputations have been classified as therapeutic procedures, and are not routinely captured as adverse events Post-hoc analyses of amputations in the empagliflozin clinical trial database were performed searching concomitant therapies, comment fields for adverse event listings and

case narratives (fields that may contain information regarding amputations) Hazard ratio for pooled doses of empagliflozin: HR 1.00 (95% CI 0.70, 1,44) 1 Kohler et al

Adv Ther 2017;34:1707; 2 Data on File; 3 https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm (accessed August 2017)

SGLT2i: khác biệt về nguy cơ gãy xương

Pooled safety analysis of all placebo-controlled stuides 1 CANVAS program 2

Placebo N=4203

EMPA 10 N=4221

EMPA 25 N=4196

Placebo Canagliflozin

N=5795 Rate/1000 pt-years Rate/1000 pt-years

EMPA REG OUTCOME ®

1 Kohler S et al Adv Ther 2017;34:1; 2 Neal B et al New Engl J Med 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611925 3 Zinman B et al N Engl J Med 2015;373:2117 Direct comparison of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology

KHÁC BIỆT GIỮA CÁC SGLT2i TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Empagliflozin • Liều khởi đầu khuyến cáo là 10 mg một lần mỗi ngày (od).

• Đối với BN dung nạp với liều 10 mg od và có eGFR ≥60, cần kiểm soát đường huyết (ĐH) chặt chẽ hơn, liều có thể tăng lên 25 mg od

• Liều tối đa hàng ngày là 25 mg

• Không cần chỉnh liều ở BN suy thận nhẹ (eGFR 60-90)

Dapagliflozin • Liều khuyến cáo là 10 mg dapagliflozin od

• Không cần chỉnh liều ở BN có eGFR>60

Canagliflozin • Liều khởi đầu khuyến cáo là 100 mg od

• Đối với BN dung nạp với liều canagliflozin 100 mg od và có eGFR ≥ 60 cần kiểm soát ĐHchặt chẽ hơn, liều có thể tăng lên 300 mg od

• hông cần chỉnh liều ở BN có eGFR ≥60

Thông tin kê toa: Liều khuyến cáo

Empagliflozin

Suy thận

• Chỉ khởi đầu sử dụng ở BN với eGFR ≥ 60

• Liều sử dụng là 10 mg ở BN có eGFR >45 và <60

• Ngưng thuốc nếu eGFR liên tục dưới 45

• Không sử dụng ở BN suy thận giai đoạn cuối (ESRD) hoặc BN phải lọc thận

• Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế Không khuyến cáo khởi đầu điều

trị ở nhóm bệnh nhân này

Dapagliflozin

Suy thận

• Không khuyến cáo sử dụng ở BN có eGFR<60

• Dapagliflozin không khuyến cáo sử dụng ở BN từ 75 tuổi

Ung thư bàng quang • Có sự khác biệt về mắc biến cố ung thư bàng quang trong các thử nghiệm lâm sàng Không nên

sử dụng Dapagliflozin ở các BN đang bị ung thư bàng quang và nên sử dụng thận trọng ở BN có tiền sử ung thư

Canagliflozin

Suy thận

• Chỉ khởi đầu sử dụng ở BN với eGFR ≥ 60

• Liều sử dụng là 100 mg ở BN có eGFR >45 và <60

• Ngưng thuốc nếu eGFR liên tục dưới 45

• Không sử dụng ở BN suy thận giai đoạn cuối (ESRD) hoặc BN phải lọc thận

liên quan đến mất dịch cao hơn đã được báo cáo (vd chóng mặt tư thế, hạ HA tĩnh mạch, hạ HA).

Thông tin kê toa:

Khuyến cáo trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Khuyến cáo ADA 2018

†U.S Food and Drug Administration–approved for CVD benefit

23

Tóm tắt

• Ức chế SGLT2 là nhóm thuốc ĐTĐ mới với cơ chế độc lập insulin và hiệu quả kiểm soát đường huyết đã được chứng minh khi sử dụng đơn trị hoặc phối hợp

• Tính an toàn tương đương với giả dược, ngoại trừ nhiễm trùng niệu dục Cần tiếp tục đánh giá dữ liệu an toàn dài hạn

• Empagliflozin chứng minh lợi ích trên tim mạch qua nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME làm giảm 38% nguy

cơ tử vong tim mạch và là thuốc ĐTĐ đường uống đầu tiên được FDA phê duyệt chỉ định giảm tử vong tim mạch ở BN ĐTĐ kèm bệnh tim mạch

• Lựa chọn thuốc trên lâm sàng nên dựa trên bằng chứng, tránh ngoại suy từ thông tin của các thuốc cùng nhóm

8/20/2018

CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý THEO DÕI CỦA QUÝ VỊ.

Thank you for your attention.