Bài giảng Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành Dược lâm sàng do PGS TS BS Lê Anh Thư biên soạn trình bày các nội dung chính sau: Tình hình sử dụng nhóm thuốc kháng viêm non-steroid, cơ chế tác dụng của các NSAID chọn lọc và không chọn lọc, mâu thuẫn giữa lợi ích và nguy cơ của NSAIDs, hai nghiên cứu CONDOR và GI-REASONS,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.
Trang 1Ứng dụng bằng chứng mới nhất của NSAIDs trong thực hành
Dược lâm sàng
PGS TS BS Lê Anh Thư Bệnh viện Chợ Rẫy Hội Thấp khớp học Việt Nam
Hội thảo Cảnh giác Dược 8/2018, Nha Trang Thực hành Cảnh giác Dược trên Lâm sàng
HỘI NGHỊ CẢNH GIÁC DƯỢC TOÀN QUỐC NĂM 2018
THỰC HÀNH CẢNH GIÁC DƯỢC TRÊN LÂM SÀNG
Tình hình sử dụng nhóm thuốc kháng viêm non-steroid (NSAIDs)
• NSAIDs bao gồm cả thuốc không cần toa (OTC) và thuốc cần ghi toa (RX), với hơn 200 nhãn hiệu, 9 nhóm hoạt chất khác nhau, có cùng cơ chế ức chế prostaglandins, thông qua ức chế men COX, có tác dụng giảm đau và viêm, đã được sử dụng lâu dài trong điều trị và chứng minh hiệu quả trên lâm sàng, tuy nhiên đây cũng là nhóm thuốc có các tác động bất lợi trên hệ Tiêu hóa, Tim mạch, Thận…
• NSAIDs là một trong những nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên TG
Steven E Nissen et al Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen The New England Journal of Medicine 375;26 Dec 29, 2016 Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, McMillan N, Schauben JL 2014 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data
System (NPDS): 32nd Annual Report Clin Toxicol (Phila) 2015 53 (10):962-1147
Chiroli S, et al Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy 2003
Clin Drug Invest 23(11):751-760
2013: Over 100 million precriptions Approximately 60 million Americans who use NSAIDs regularly
Every day >30 million Americans take NSAIDs to relieve pain
(from various conditions)
Over 5 billion dollars are spent in the US alone on prescription NSAID Three billion dollars are spent on OTC NSAIDs every year
2 billion dollars are spent for GI ADR
Mortality from NSAID-Related GI Adverse Events Compared to
Others Diseases in US, 1997
Trang 2TỶ LỆ SỬ DỤNG NSAIDs GIA TĂNG THEO TUỔI
NSAID use according to age In some populations,
especially among the elderly, over 30% are regularly using NSAIDs.
Chiroli S, et al Utilisation pattern of nonspecific nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors in a local health service unit in northeast Italy 2003
Clin Drug Invest 23(11):751-760
Men Women
Mặc dù:
− Tác dụng phụ
− Tương tác thuốc
− Tăng nguy cơ TH, TM, Thận ….
LỢI ÍCH & NGUY CƠ CỦA NSAIDs
Tác dụng kháng viêm Tác dụng giảm đau Tác dụng hạ sốt Các tác dụng khác:
Chống kết tập tiểu cầu
Giảm co thắt cơ trơn ở tử cung
Bổ xung cho hoá trị liệu ung thư…
***Trên hệ tiêu hoá
**Trên hệ tuần hoàn
*Trên hệ niệu
Trên hệ gan mật Trên hê da niêm Trên hệ hô hấp Trên cơ quan tạo máu Trên hệ thần kinh
Trang 3Cơ chế tác dụng của các NSAID chọn lọc và khơng chọn lọc
COX-2 Selective NSAID
Grosser et al., J Clin Invest 2006; 116:
4-15
Gắn kết của NSAID chọn lọc vào vị trí xúc tác của COX-2, khơng gắn vào COX-1
Thuốc ức chế chọn lọc men COX2 (COX-2 Selective NSAID) là thuốc
cĩ độc tính tiêu hĩa thấp
Là một tiến bộ của y học với 1 giải
Nobel (1984)
Mâu thuẫn giữa lợi ích và nguy cơ của NSAIDs
Cần cân bằng giữa đặc điểm cơ thể và các bệnh lý cùng mắc của người bệnh với việc điều trị đau và viêm
Loét / xuất huyết tiêu hóa
Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu
Người cao tuổi
Bệnh lý mạch máu não (CVD) Bệnh lý mạch vành (CHD) Đái tháo đường
Rối loạn chức năng thận Hút thuốc
Sharon Hertz The Benefits and Risks of Pain Relievers
FDA's Consumer Updates page which features the latest on all FDA-regulated products Updated: September 24, 2015
Trang 4Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng tiêu hóa khi dùng NSAID
1Garcia Rodriguez et al Lancet 1994;343:769-772; 2Huang et al Lancet 2002;359:14-22
2.2 3.5 5.6 6.1 6.4 7 9
Dùng liều cao ns-NSAIDs 1
Dùng nhiều loại ns-NSAIDs 1
Tiền sử bị loét, biến chứng loét 1
Relative Risk ns-NSAID, nonspecific NSAID.
Các yếu tố nguy cơ tiêu hóa trên các BN cần dùng NSAIDs
Lanas A, et al Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.
Survey of 3,293 patients with OA in Spain requiring NSAID treatment
between 2–8 October 2006
Nguy cơ tiêu hóa 22% 64 % 86.6% 13.4%
Nguy cơ tim mạch 44% 28.5 % 72.5% 27.5 %
Trang 5Pérez Gutthann S, et al Epidemiology 1997;8:18-24.
Nguy cơ tiêu hóa do NSAIDs tăng theo tuổi
Age-specific risk of hospitalisations for complicated peptic ulcer by gender in
current users and non-users of NSAIDs; 1982–1986
No NSAID use (male)
No NSAID use (female)
NSAID use (male) NSAID use (female)
A nested case-control study of 1,377 cases of upper GI bleeding or perforation and 10,000 controls to evaluate the association of individual NSAIDs, utilisation characteristics and other risk factors for these conditions.
NSAID use
Kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ gây tăng nguy cơ trên tiêu hóa
Laine L, et al Gastroenterology 2002;123:1006–1012.
Hx = history
Rates of symptomatic ulcers and ulcer complications with naproxen in patients with rheumatoid arthritis
Trang 6Các NSAIDs không như nhau:
Không dung nạp NSAIDs ở BN lớn tuổi
Mallen SR et al Curr Med Res Opin 2011;27:1359-1366.
*p<0.0001 (vs celecoxib); § p=0.0016 (vs celecoxib) GI intolerability AEs (abdominal pain, constipation, diarrhoea, dyspepsia, flatulence, nausea).
A retrospective analysis of patient ≥65 years with OA, RA or AS who received celecoxib, naproxen, ibuprofen or diclofenac
NSAID gây tổn thương toàn bộ niêm mạc
ống tiêu hóa (trên và dưới)
Tổn thương đường TH trên
1899 tổng hợp được aspirin (ASA)
1938 phát hiện tổn thương loét tiêu hóa do ASA
1Laine et al Gastroenterology 2003;124:288-292;
2Allison et al N Engl J Med 1992;327:749-754
Các tổn thương ruột non do NSAIDs
40% tổn thương
do NSAID là ở đường tiêu hóa dưới
Lanas A, Scarpignato C Digestion 2006;73(Suppl 1):136-150.
Triệu chứng LS thường kín đáo, khó phát hiện
Trang 7Hai nghiên cứu CONDOR và GI-REASONS
Thiết kế NC
• Ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm chứng, (Prospective Randomized, Open-label, Blinded End point – PROBE)
• Thực hiện tại 32 quốc gia, 196 trung tâm
• 4.484 BN được ngẫu nhiên dùng trong 6 tháng:
• 6 tháng tại USA, khoảng 8.000 BN thoái hóa khớp:
Nguy cơ TM thấp Low CV risk †
OA 8.000 BN
* ≥ 55 tuổi; † Loại khỏi NC những BN dùng aspirin
1 http://www.clinicaltrials.gov Accessed August 11, 2008.
14
Cộng dồn tỷ lệ “các tai biến lâm sàng trên toàn bộ đường tiêu hóa (trên và dưới)”
Celecoxib 2238 2101 2000 1911 1858 1769 1117 57 17
Diclofenac + omeprazole
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0 30 60 90 120 150 180 210 240
Francis KL Chan et al CONDOR study Lancet Jul 17.2010. Cryer B, et al Am J Gastroenterol 2013;108(3):392-400
KẾT LUẬN CỦA CONDOR VÀ GI-REASONS
1 Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý trên toàn bộ đường tiêu hóa cao gấp 04 lần trên bệnh nhân dùng diclofenac + omeprazole so với dùng celecoxib đơn trị liệu
2 Celecoxib có nguy cơ tiêu hóa trên và dưới thấp hơn các NSAID không chọn lọc một cách có ý nghĩa
3 Celecoxib có thể là sự chọn lựa thích hợp hơn cho các BN viêm khớp có nguy cơ tiêu hóa cao* (+ PPI)
Trang 81 Thuốc mới : Nhóm ức chế chọn lọc COX 2
“Nhóm thuốc có độc tính tiêu hóa thấp”
2 Thay đổi dạng bào chế
− Các thuốc dùng ngoài : gel, patch…
(ketoprofen, diclofenac, ibuprofen, ASA )
3 Kết hợp thuốc
4 Thay đổi hóa học phân tử bằng công nghệ bào chế tiên tiến để tạo ra một sản phẩm mới : Piroxicam + ß-
Cyclodextrin
CÁC GIẢI PHÁP ĐÃ THỰC HIỆN ĐỂ LÀM GIẢM
NGUY CƠ TIÊU HÓA
Tóm tắt lịch sử NC tim mạch của các chất ức chế chọn lọc COX-2
FDA approves
approves rofecoxib FDA approves valdecoxib
FDA đề nghị Rofecoxib có cảnh báo tim mạch trên ghi nhãn
APPROVecho thấy sự gia tăng NCTM với rofecoxib Merck rút Rofecoxib khỏi thị trường
FDA khuyến nghị cảnh báo các NSAIDs
về nguy cư tim mạch
và tiêu hóa 6
Pfizer rút valdecoxib khỏi thị trường
FDA cập nhật cảnh báo về tim mạch cho toàn bộ NSAIDs kê toa và không kê toa, làm cho nhóm thuốc này bị hạn chế chặt chẽ hơn 9
VIGORcho thấy tăng nguy cơ TM rofecoxib vs naproxen 1
EMA chống chỉ định các chất ƯC chọn lọc COX-2 trên BN có bệnh lý tim mạch Tăng cường cảnh báo tim mạch, thận trọng trên BN có nguy cơ bệnh lý TM
2016
PRECISION
Công bố kết quả 10
CLASScho thấy không tăng NCTM giữa celecoxib vs
EMA khuyến cáo rút Lumiracoxib8
Lumiracoxib approved in Europe
1 Bombardier C et al., N Engl J Med 2000;343(21):1520-1528 2 Silverstein FE, et al JAMA 2000;284(10):1247-1255 3 Bertagnolli MM et al., N Engl J Med 2006;355(9):873-884 4 Arber N et al., N Engl J Med 2006;355(9):885-895
5 ADAPT Research Group PLoS Clin Trials 2006;1(7):e33.doi:10.1371 6 FDA Public Health Advisory, 2005 7 EMA - London, June 27, 2005 Doc Ref EMEA/207766/2005 8 EMA Referrals Lumiracoxib www.EMA.Europa.eu
9.FDA Safety Announcement, 2015; 10 Nissen S et al N Engl J Med 2016 Dec 29;375(26):2519-29, 11 Ruschitzka F, et al Eur Heart J 2017
.
MEDALcho thấy Etoricoxib không thua kém hơn diclofenac
về NCTM
TARGETcho thấy lumiracoxib tương đương NCTM vs naproxen, ibuprofen
ACCEPT & SCOT
ADAPT: Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial
APC: Adenoma Prevention with Celecoxib
APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
PreSAP: Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps.
VIGOR: VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research
IHD: ischaemic heart disease CBVD: cerebrovascular disease PAD: peripheral arterial disease
ABPM
PRECISION-Công bố kết quả 11
2017
Trang 9Ảnh hưởng của NSAIDs lên nguy cơ tim mạch và cơ chế gây THA
Anesthesiology, V 99, No 5, Nov 2003
Landefeld K, Gonzales H, Sander GE (2016) Hypertensive Crisis: The Causative Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs J Clin Case Rep 6: 838
COX 2 COX 1
Neutral effects on cardiovascular risk
NSAIDs
Cơ chế tác động trên tim mạch của NSAIDs
Trang 10CÁC DỮ LIỆU TIM MẠCH CỦA NSAIDs QUA CÁC NCLS:
Nguy cơ tim mạch của các NSAIDS khác nhau
Relative Risk
McGettigan et al PLoS Med 2011;8(9):e1001098
Tổng hợp dữ liệu 2000 – 2010, 30 NC trên >2.7 triệu người dùng
Không khác biệt so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê
Nguy cơ cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê
• Các NSAID đều gia tăng nguy cơ TM (phân tích gộp: không so sánh trực tiếp)
• Nguy cơ cao hơn: nhóm gồm rofecoxib, etoricoxib, diclofenac
• Nguy cơ thấp hơn: nhóm gồm celecoxib, naproxen, ibuprofen
Kearney et al., Br Med J 2006; 332:1302-1308
Nguy cơ nhồi máu cơ tim của COXIB và NSAID cổ điển
Trang 11Nguy cơ tim mạch của Coxib có giống nhau ?
Sulfones dường như
có hoạt tính tiền oxy hóa cao hơn
Celecoxib
ở mọi dạng liều không tăng NCTM
so với naproxen
Etoricoxib
ở mọi dạng liều tăng đáng kể NCTM
so với naproxen
Trang 12Nghiên cứu lớn nhất và duy nhất đánh giá về tính an toàn tim mạch khi sử dụng NSAID lâu dài ở các bệnh nhân viêm khớp có nguy cơ cao bệnh lý tim mạch hoặc đã
có bệnh lý tim mạch
TG dùng thuốc TB: 20,3 ± 16 tháng
TG theo dõi TB: 34,3 ± 13,4 tháng
Được đề xuất, thực hiện và giám sát bởi US FDA
Kết quả nghiên cứu được công bố:
tại Hội nghị thường niên Hội TM Mỹ Ngày 13/11/2016
tại Hội nghị thường niên Hội TKH Mỹ Ngày 15/11/2016
Trang 131 Mục tiêu chính: đánh giá các kết cục tim mạch theo APTC:
tử vong tim mạch, bao gồm tử vong do xuất huyết, nhồi máu
cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong.
2 Các mục tiêu phụ:
− Các biến cố tim mạch ngoại ý chính (MACE): kết cục tim mạch theo APTC, cùng với các yếu tố tái tưới máu, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định hoặc cơn thiếu máu thoáng qua
− Các biến cố tiêu hóa chính, bao gồm thiếu máu thiếu sắt
do nguyên nhân từ đường tiêu hóa (HCT giảm >10%, Hb giảm >2g)
− Các biến cố chính trên thận (bao gồm nhập viện do suy thận cấp)
− Nhập viện do tăng huyết áp hoặc suy tim mạn
Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print
APTC = Antiplatelet Trialists Collaboration
Nghiên cứu PRECISION: Các mục tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố tim mạch chính ở bệnh nhân THK và VKDT được điều trị lâu dài celecoxib, naproxen hoặc ibuprofen
Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print
mITT Analysis
31,857 bệnh nhân được sàng lọc 24,081 được phân bổ ngẫu nhiên
926 trung tâm nghiên cứu trên toàn cầu
Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa celecoxib, naproxen và ibuprofen
Trang 14Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print
mITT Analysis
31,857 bệnh nhân được sàng lọc 24,081 được phân bổ ngẫu nhiên
926 trung tâm nghiên cứu trên toàn cầu
Nghiên cứu PRECISION: tử suất do tất cả các nguyên nhân ở bệnh nhân THK và VKDT được điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen hoặc Ibuprofen
Thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng celecoxib
và không có sự khác biệt giữa naproxen và ibuprofen
Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print
mITT Analysis
31,857 bệnh nhân được sàng lọc 24,081 được phân bổ ngẫu nhiên
926 trung tâm nghiên cứu trên toàn cầu
Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố đường tiêu hóa nghiêm trọng ở bệnh nhân THK và
VKDT điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen hoặc Ibuprofen
Thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng celecoxib, không có sự khác biệt giữa naproxen và ibuprofen
Trang 15Nissen et al., New Engl J Med 2016; Epub ahead of print
mITT Analysis
31,857 bệnh nhân được sàng lọc 24,081 được phân bổ ngẫu nhiên
926 trung tâm nghiên cứu trên toàn cầu
Nghiên cứu PRECISION: Các biến cố nghiêm trọng trên thận ở bệnh nhân THK và VKDT
điều trị lâu dài với Celecoxib, Naproxen hoặc Ibuprofen
Thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng celecoxib, không có sự khác biệt giữa naproxen và ibuprofen
Thời gian đến lần nhập viện đầu tiên do THA, nhánh nghiên cứu chính của PRECISION
30
Nissen S et al NEJM 2016;375 (26):25419 – 2529
Thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng celecoxib so với ibuprofen
Trang 16Với bệnh nhân dùng celecoxib ở liều trung bình (trung bình 209 mg/ngày)
1 Không có khuynh hướng đột quỵ hoặc đột quỵ tim mạch tử vong hoặc không
tử vong cao hơn so với ibuprofen hoặc naproxen.
2 Ít nguy cơ tử vong do bất cứ nguyên nhân nào hơn so với ibuprofen hoặc naproxen.
3 Ít nguy cơ bị các biến cố đường tiêu hóa có ý nghĩa hơn so với ibuprofen hoặc naproxen, như xuất huyết tiêu hóa nặng Sự khác biệt về tính an toàn trên đường tiêu hóa vẫn có ý nghĩa dù đã sử dụng esomeprazole phòng ngừa ở tất
1 Các NSAIDs đều gây THA hoặc ảnh hưởng đến ĐT HA
2 Chỉ khác biệt nhỏ trên HA, có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ bệnh lý TM và tử vong TM
3 Một nhánh nghiên cứu ưu tiên (ngoài nhánh chính về BCTM) của PRECISION được thực hiện để đánh giá
sự ảnh hưởng khác biệt trên HA và mối quan hệ giữa
sự thay đổi HA 24h và các BCTM xảy ra sau đó giữa celecoxib với naproxen và ibuprofen.
PRECISION- ABPM (Nhánh NC về Đo huyết áp 24h) PRECISION-ABPMlà một NC phụ được xác định trước của PRECISION
Kết cục chínhvề HALĐ* là thay đổi về HATT trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ 4
Các kết cục phụ:
̶ T hay đổi HATT trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ 2,
̶ Thay đổi HA tâm trương (HATTr) trung bình 24h ban đầu so với tháng thứ 2 và 4
̶ Thay đổi áp lực mạch 24h (ALM=HATT-HATTr) ban đầu so với tháng thứ 2 và 4
̶ HATT và HATTr trung bình khi thức (6:00-21:59 h) và khi ngủ (22:00-5:59 h) và thay đổi áp lực động mạch trung bình ban đầu so với tháng thứ 2 và 4.
*Đo huyết áp lưu động là đo huyết áp thường xuyên (mỗi 20-30’) trong
khi bệnh nhân vẫn thực hiện các sinh hoạt thường ngày (bao gồm cả ngủ)
Một thiết bị điện tử (SpaceLabs 90207 monitor) gắn trên người bệnh nhân để đo HA tâm thu, tâm trương, nhịp tim và kết nối với máy tính
để cho báo cáo 24h về HA: khi ngủ, khi thức, ban ngày, ban đêm.
HALĐ được đo mỗi 20 phút ban ngày (6:00-21:59 h) và mỗi 30 phút ban đêm (22:00-5:59 h)