So sánh chuyên luận thuốc Azithromycin nang giữa dược điển Việt Nam Anh Mỹ

Azithromycin là kháng sinh thuộc nhóm Macrolid. Có phổ kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram (+) và vi khuẩn Gram (). Được dùng trong các trường hợp như: nhiễm khuẩn da, mô mềm, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn hô hấp...sự ra đời của Azithromycin đã đem lại hiệu quả cao trong điều trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, trên thị trường vẫn xuất hiện các loại kháng sinh giả, thuốc không đạt chất lượng vẫn còn lưu hành. Do đó, để đảm bảo chất lượng và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh thì công tác kiểm tra chất lượng rất quan trọng. Để kiểm tra các chỉ tiêu về thuốc có thể dựa vào Dược điển Việt Nam V, hoặc dược điển của các quốc gia có nền Y học phát triển như: Mỹ, Anh, EU.

 Ngày nay, nhu cầu sử dụng các chế phẩm kháng sinh để điều

trị bệnh rất phổ biến Sự ra đời của nhiều loại kháng sinh như

Cephalosporin, Macrolid, Quinolon…đã đem lại hiệu quả cao

trong điều trị nhiễm khuẩn

 Để đánh giá chỉ tiêu chất lượng có thể dựa vào Dược điển

Việt Nam, Anh, Mỹ…

ĐẶT VẤN

ĐỀ

 Bên cạnh đó, thuốc giả, thuốc không đạt chất lượng vẫn còn

lưu hành trên thị trường Do đó, công tác kiểm nghiệm chất

lượng thuốc rất quan trọng nhằm đảm bảo thuốc đạt chất

lượng.

3

Cách dùng thuốc

Azithromycin

 Azithromycin là kháng sinh thuộc nhóm macrolide Có tác dụng tốt trên các vi

khuẩn Gram (+) như: Steptococcus, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens,

… Gram (-) như: Haemophilus influenza, Salmonella …

THUỐC ĐƯỜNG ĐƯỢC DÙNG TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP SAU:

Nhiễm khuẩn hô hấp Nhiễm khuẩn da, mô mềm

Viêm tai giữa cấp tính Nhiễm khuẩn tiết niệu

4

DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM DƯỢC ĐIỂN ANH DƯỢC ĐIỂN MỸ

 TỔNG QUAN AzithromycinCapsules

CÔNG THỨC CẤU TẠO

ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG

Dược điển Việt Nam

Tiến hành trên 20 đơn vị ngẫu nhiên Cân khối lượng

của 1 nang.Tháo rời hai nữa vỏ nang, dùng bông lau

sạch vỏ và cân khối lượng vỏ

Tiến hành trên 10 đơn vị ngẫu nhiên Cân khối

lượng của 1 nang.Tháo rời hai nữa vỏ nang, dùng bông lau sạch vỏ và cân khối lượng vỏ

% chênh lệch so với KLTB của viên nang là  7.5%

Đạt: Không được có quá 2 đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh lệch so với KLTB; Và

không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi đơn vị đó

mthuốc trong nang = m nang thuốc - mvỏ

Tiến hành tương tự trên 19 đơn vị khác ngẫu nhiên

Tính khối lượng trung bình

Tiến hành tương tự trên 9 đơn vị khác ngẫu nhiên

Tính khối lượng trung bình

7

Phản ứng A

(Theo DĐ Anh)

- Hòa tan một lượng viên nang chứa 0,5g Azithromycin với 50ml diclometan.

- Lọc và làm bay hơi dịch lọc đến khô dưới dòng nitơ

- Đo bằng phương pháp quang phổ hồng ngoại cho kết quả gần phổ tham chiếu của

Phổ tương đương phổ Azi chuẩn

Sơ đồ minh họa phản ứng A 8

ĐỘ HÒA TAN

 Tốc độ quay: 100 vòng/phút

 Thời gian: 45 min

 Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

 Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm

phosphat pH 6.0

 Pha dung dịch đệm Phosphat pH 6.0

6l dinatri hydrophosphat 0.1 N

+ 40ml HCl (TT)

Điều chỉnh tới

pH 6.0 ± 0.1

+ 600mg Trypsin + 40 ml HCl (TT) Trộn đều

Dung dịch đệm Phosphat pH 6.0

Thiết bị đo độ hòa tan

Azi hòa tan trong MT

9

K 2 HPO 4 0.67% - Acetonitril

(40; 60)

+ H 3 PO 4 Dung môi A

pH 8.0

(1) Sau 45 phút, lấy mẫu dd chứa Azi trong MTHT, lọc

- Pha loãng một lượng dịch lọc với môi trường hòa tan để

tạo ra dung dịch có thể chứa 0,027% Azithromycin 0.027% Azi chuẩn Trong MTHT

- Trên sắc ký đồ: Dung dịch (2), hệ số đối xứng (Tf) nằm trong khoảng 0.8-2.0

- Trên sắc ký đồ: Dung dịch (3), Độ phân giải (Rs) ít nhất 1.5

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng Azithromycin, C 38 H 72 N 2 O 12 , so với lượng ghi trên nhãn

được hòa tan trong 45 min

Kali hydrophosphat 0.67% - Axetonitril

Cách tiến hành Xác định lượng Azithromycin hoà tan bằng phương pháp sắc ký lỏng(Điều kiện sắc ký và pha động như mô tả ở mục Định lượng)

Pha động Methanol-nước-amoniac (80: 19,9: 0,1)

Điều kiện

sắc ký

- Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm)

- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm

Cân chính xác Azithromycin chuẩn hòa tan trong môi trường hòa tan

 dd có nồng độ tương đương với dd thử

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng Azithromycin, C 38 H 72 N 2 O 12 , so với lượng ghi

trên nhãn được hòa tan trong 45 min

Cách tiến hành Xác định lượng Azithromycin hoà tan bằng phương pháp sắc ký lỏng(Điều kiện sắc ký và pha động như mô tả ở mục Định lượng)

Cân chính xác Azithromycin chuẩn hòa tan trong môi trường hòa tan

 dd có nồng độ tương đương với dd thử

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng Azithromycin, C 38 H 72 N 2 O 12 , so với lượng ghi

trên nhãn được hòa tan trong 45 min

Cách xác định lượng Azithromycin hòa tan theo DĐVN V

ĐỘ HÒA TAN DƯỢC ĐIỂN

VIỆT NAM V

11

5.8g kali phosphate 2130ml nước 870ml Axetonitril

+ 6ml KOH 10N DD đã điều chỉnh

− Lấy 40 ml dung dịch đem quay ly tâm

− Lấy phần trên làm dung dịch thử, lọc

Dung dịch

thử

− 2ml dịch lọc vào bình định mức 25ml và pha loãng bằng pha động đến vạch (1)

− Lấy 4 ml dd (1) cho vào bình định mức 25 ml và pha loãng bằng pha động đến vạch (2)

2ml dịch lọc

Thêm pha động đến vạch

DƯỢC ĐIỂN

MỸ 2020

12

rS = đáp ứng peak dung dịch Chuẩn

Cs = nồng độ của Azithromycin chuẩn trong dung dịch chuẩn (mg / mL)

L = hàm lượng trên nhãn (mg/capsules)

D = hệ số pha loãng của dung dịch mẫu

V = thể tích của môi trường, 900 ml

 Yêu cầu: lượng hòa tan không được nhỏ hơn 75% lượng Azithromycin được ghi nhãn

DƯỢC ĐIỂN

MỸ 2020

13

Bảng so sánh độ hòa tan theo DĐ Anh - Việt Nam - Mỹ 14

Pha động Methanol-nước-amoniac (80: 19,9: 0,1)

Dung dịch

chuẩn Hòa tan một lượng Azithromycin chuẩn trong pha động  để thu được dung dịch có nồng độ

Azithromycin khoảng 1,0 mg trong 1 ml.

Dung dịch thử

Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg azithromycin vào bình định

mức 50 ml, thêm 30 ml pha động và lắc siêu âm 15 phút Pha loãng bằng pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc

Kết quả Hàm lượng Azithromycin C 38 H 72 N 2 O 12 từ 90.0% - 100.0%

so với lượng ghi trên nhãn

ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC ĐIỂN

VIỆT NAM V

mcân = Trong đó:

X: khoảng yêu cầu cân tương ứng

Cân 1 lượng tương ứng 50mg Azi (m cân ) 30ml pha động m cân

15

(1) Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 0.5g Azithromycin hòa tan với 40 ml pha

động trong bình định mức 100ml, thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều, lọc

Pha loãng 1ml dịch lọc  10ml bằng pha động

Cân 1 lượng tương

(2) 0.05% mg/ml Azithromycin chuẩn trong pha động

(3) 0.05% mg/ml Azithromycin chuẩn và tạp chất Azithromycin A chuẩn trong pha động

ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC ĐIỂN

ANH 2020

Kết quả: Hàm lượng Azithromycin C 38 H 72 N 2 O 12 từ 95.0% - 105.0%

ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC ĐIỂN

MỸ 2020

5.8g kali phosphate 2130ml nước 870ml Axetonitril

+ 6ml KOH 10N DD đã điều chỉnh

3.3 µg / ml Azi từ dung dịch gốc chuẩn trong pha động

Dung dịch

gốc thử

− Lấy ít nhất 20 chế phẩm Cho 1mg/ml Azi khan trong acetonitril 70% Lắc 30 phút Pha loãng bằng Axetonitril đến vạch định mức

− Lấy 40 ml dung dịch đem quay ly tâm

− Lấy phần trên làm dung dịch thử

Dung dịch

 Tính phần trăm lượng azithromycin:

rU = đáp ứng peak dung dịch Thử

rS = đáp ứng peak dung dịch Chuẩn

CS = nồng độ của Azithromycin trong dung dịch chuẩn (mg / mL)

CU = nồng độ lý thuyết của Azithromycin trong dung dịch thử (µg / mL)

P = hiệu lực của azithromycin trong Azithromycin (µg / mg)

F = hệ số chuyển đổi, 0,001 mg / μg

Kết quả: Hàm lượng Azithromycin C 38 H 72 N 2 O 12 từ 90.0% - 100.0%

so với lượng ghi trên nhãn 17

Bảng so sánh định lượng theo DĐ Anh - Việt Nam - Mỹ

Pha động A Pha động B Hỗn hợp dung môi

Hòa tan 1.8g dinatri hydrophosphat

khan (TT) vào 1000ml nước và điều

Dung dịch thử Hòa tan 0.2g chế phẩm bằng 25ml hỗn hợp dung môi

Dung dịch đối chiếu (1) Pha loãng 1ml dd thử thành 100ml bằng hỗn hợp dung môi

Dung dịch đối chiếu (2) Hòa tan Azi chuẩn bằng 1ml hỗn hợp dung môi dùng (chứa tạp chất F, H, J) để đánh giá tính phù hợp hệ thống

Dung dịch đối chiếu (3) Hòa tan 8.0mg Azi chuẩn bằng 1ml hh dung môi dùng (chứa các tạp chất A,B,C,E,F,G,I,J,L,M,N,O,P ) để định tính pic

Diện tích pic tạp B ≤ 2l diện tích pic

của dd đối chiếu (1)

Diện tích pic tạp

A,C,E,F,H,I,L,M,N,O,P ≤ 0.5l diện

tích pic của dd đối chiếu (1)

Tổng diện tích pic tạp D và J ≤ 0.5l

diện tích pic của dd đối chiếu (1)

Diện tích pic tạp G ≤ 0.2l diện tích pic

của dd đối chiếu (1)

Diện tích pic tạp chất khác ≤ 0.2l

diện tích pic của dd đối chiếu (1)

Tổng diện tích pic của các tạp ≤ 3l

diện tích pic của dd đối chiếu (1)

 GIỚI HẠN

 Nhìn chung các yêu cầu kỹ thuật của viên nang tương đối giống nhau về các chỉ tiêu TỔNG KẾT

CHỈ TIÊU DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V DƯỢC ĐIỂN ANH DƯỢC ĐIỂN MỸ

Tính chất Nang cứng, bột màu trắng (hoặc trắng ngà), không mùi, vị đắng

Độ hòa tan Không ít hơn 75 % (Q) lượng Azithromycin, C38H72N2O12,

so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min

TÀI LIỆU THAM

KHẢO

Dược điển Việt Nam:

[1] Hội đồng Dược điển (2017), “Chuyên luận 114, Azithromycin, nang”, Dược điển

Việt Nam V, tập 1, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr 128-129.

[2] Hội đồng Dược điển (2017), “Phụ lục 1.13 – Thuốc nang”, Dược điển Việt Nam

V, tập 2, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr PL-19-PL20.

[3] Hội đồng Dược điển (2017), “Phụ lục 11.2 – Phép thử độ đồng đều hàm lượng”,

Dược điển Việt Nam V, tập 2, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr PL-249.

[4] Hội đồng Dược điển (2017), “Phụ lục 11.3 – Phép thử độ đồng đều khối lượng”,

Dược điển Việt Nam V, tập 2, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr PL-249-PL-250.

20

TÀI LIỆU THAM

KHẢO

Dược điển Anh:

[1] The British Pharmacopoeia Commission (2020), “Volume III - Azithromycin Capsules”,

British Pharmacopoeia (2020), pp 179-180.

[2] The British Pharmacopoeia Commission (2020), “Volume III – General Monographs

(Capsules)”, British Pharmacopoeia (2020), pp 42-44.

[3] The British Pharmacopoeia Commission (2020), “Volume V – Appendix XII C”, British

“ Câu hỏi

lượng giá ”

01

22

B C

D

Theo DĐVN V kiểm chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng với viên nang

Azithromycin 250 mg % chênh lệch so với khối lượng trung bình là ?

B C

D

≥ 75% lương Azithromycin so với nhãn được hòa tan trong 30p

Theo Dược điển Mỹ độ hòa tan phải đạt yêu cầu:

≥ 75% lượng Azithromycin so với

nhãn được hòa tan trong 45p

Câu 2:

≥ 95% lương Azithromycin so với

nhãn được hòa tan trong 30p

≥ 75% lương Azithromycin so với nhãn được hòa tan trong 60p

24

B C

D

Câu 3:

Pha động được sử dụng trong kiểm nghiệm Azithromycin

theo Dược điển Anh?

Ethanol - Nước – Amoniac

(20 : 10 : 10)

Kali hydrophosphat - Axetonitril

- Amoniac (10 : 4 : 6) Methanol - Nước - Amoniac

(80 : 19 : 0,1)

Kali hydrophosphat - Axetonitril (40 : 60)

25

FOR

watching

26