Ứng dụng matlab thiết kế mô hình buồng ứng dụng trong y sinh học

TÓM TẮT LUẬN VĂN Mô hình phân tích buồng là mô hình toán học dùng để mô phỏng sự chuyển hoá trao đổi thông tin, vật chất hoặc năng lượng giữa các đối tượng đồng nhất tạo nên một hệ thống

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

-

HỌ VÀ TÊN HỌC VIÊN: NGUYỄN CHÂU PHƯƠNG

TÊN ĐỀ TÀI: ỨNG DỤNG MATLAB THIẾT KẾ MÔ HÌNH BUỒNG

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG -HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học :TS Huỳnh Quang Linh

Cán bộ chấm nhận xét 1 :

(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ chấm nhận xét 2 :

(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp HCM ngày tháng năm

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị của Hội đồng chấm bảo vệ luận văn thạc sĩ) 1

2

3

4

5

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA…………

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Nguyễn Châu Phương MSHV : 10120668

Ngày, tháng, năm sinh: 07/11/1982 Nơi sinh: Tây Ninh

Chuyên ngành: Vật Lý Kỹ Thuật Mã số : 604417

Y Sinh Học

II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

- Khảo sát tổng quan về ứng dụng mô hình buồng trong y sinh học

- Khảo sát về mô hình buồng ứng dụng nghiên cứu bệnh tiểu đường

- Thiết kế và mô phỏng các mô hình buồng tương tác gluco-insulin bằng MATLAB

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 21/1/2013

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/06/2013

V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS HUỲNH QUANG LINH

Tôi xin gởi lời cám ơn chân thành đến toàn thể quý Thầy Cô trong bộ môn khoa Vật

Lý Kỹ Thuật – Trường Đại Học Bách Khoa đã tận tình truyền đạt những kiến thức quý báu cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và cho đến khi thực hiện đề tài luận văn

Tôi xin gởi lời cám ơn chân thành đến gia đình và bạn bè luôn động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và cho đến khi thực hiện đề tài luận văn

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Mô hình phân tích buồng là mô hình toán học dùng để mô phỏng sự chuyển hoá trao đổi thông tin, vật chất hoặc năng lượng giữa các đối tượng đồng nhất tạo nên một hệ thống nào đó thông qua các phương trình vi phân được thiết lập dựa vào các dữ liệu thực nghiệm Mô hình mang tính phổ quát nên được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như dược động học, dịch tễ học, y sinh học, lý thuyết hệ thống, quá trình vật lý, thậm chí cả công nghệ thông tin và khoa học xã hội Do sự phát triển nhanh chóng của công nghệ thông tin, nhiều phần mềm ra đời đã giúp việc phân tích mô hình ngày càng trở nên dễ dàng hơn và tiết kiệm thời gian cho các nhà nghiên cứu

Trong luận văn này, tác giả đã khảo sát tổng quan ứng dụng mô hình phân tích buồng trong một số ứng dụng y sinh Phần thực hành của luận văn đã định hướng trong việc khảo sát ứng dụng mô hình buồng nghiên cứu về bệnh tiểu đường

Trên cơ sở các dữ liệu thực nghiệm, tác giả đã thiết kế lại các mô hình buồng cho cơ chế tương tác gluco-insulin từ đơn giản đến phức tạp Phần mềm Matlab đã được sử dụng để tính toán các mô hình trên bằng công cụ giải hệ phương trình vi phân và SIMULINK Kết quả luận văn sẽ cung cấp một công cụ thích hợp hỗ trợ giảng dạy thực hành về ứng dụng mô hình buồng trong ứng dụng y sinh

ABSTRACT

Compartment model is a mathematical utility used to simulate the matter, energy or information conversion or exchange between identical objects to create a system that adopted any appropriate differential equation system derived from experimental data Compartment model has been used in many fields such as pharmacokinetics, epidemiology, biomedical system, system theory, physical processes, and even in information technology and social science Due to the rapid development of computer technology, many specific softwares have been developed to facilitate researchers more easily and timesaving accessing compartment model analysis

In this thesis author has made an overview of using compartment model in some biomedical applications The practical session of the thesis deals with the application

of compartment model for diabetes research Based of experimental data of references author has redesigned compartment models of glucose-insulin interaction, from simple

to more complex models The software MATLAB has been used for simulation and solving mentioned models either by ODE method or by SIMULINK Results of the thesis can be served as an appropriate tool for the training and practice in using compartment model

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực

và không trùng lặp với các đề tài khác Tôi cũng xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn này đã được cảm ơn và các thông tin trích dẫn trong luận văn đã được chỉ rõ nguồn gốc

MỤC LỤC

Lời Cám Ơn……….4

Tóm Tắt Luận Văn……….……….5

Lời Cam Đoan ……….……….7

I Mở đầu - Mục tiêu và nhiệm vụ luận văn……….……… 10

1.1 Cơ sở khoa học và thực tiễn của đề tài ……….… 10

1.2 Mục tiêu luận văn ……….……… 12

1.3 Nhiệm vụ luận văn ……….……….13

II Tổng quan ……….……… 14

2.1 Tổng quan về lý thuyết mô hình buồng và ứng dụng……… 14

2.1.1 Điều kiện chung ……….……… 14

Quá trình dòng chảy đi ra ……….…… 15

Quá trình dòng đi vào ……….………….15

2.1.2 Sự cân bằng của nồng độ ……….……… 16

2.1.3 Phản ứng hóa học ……….……….16

2.1.4 Mô hình buồng cơ bản với điểm cân bằng ………16

2.1.5 Sự xây dựng hệ thống buồng chung ……… 17

2.2 Một số chương trình phổ dụng về mô hình buồng ……… 21

2.2.1 Chương trình Saam II ………21

Tập tin nghiên cứu ứng dụng buồng ……… 21

Cửa sổ buồng Saam II ……….21

Chức năng của Saam II trong mô hình buồng ……….21

2.2.2 Chương trình Adapt ……… 25

Các phương trình của mô hình ………26

Thực hiện mô hình ……… 27

Chuẩn bị dữ liệu được sử dụng với Adapt ……….29

Mô phỏng mô hình buồng ……… 28

Thư viện Adapt ………29

III Thực hành thiết kế mô hình buồng bằng Matlab ………36

3.1 Giới thiệu mô hình buồng ……… 36

3.1.1 Mô hình trao đổi gluco của Berman ……… 37

3.1.2 Mô hình kết hợp Berman và Sherwin ……… 39

3.1.3 Mô hình gluco kết hợp của Esben Friis – Jensen ……… 43 3.1.4 Mô hình điều khiển đường huyết tự động trong bệnh tiểu đường 44

3.1.5 Mô hình hệ thống động học insulin – gluco trong lợn con

Goettingen mắc bệnh tiểu đường ……… 48

3.2 Xây dựng một số ứng dụng mô hình buồng của bệnh tiểu đường trong Matlab ………52

3.1.1 Mô hình trao đổi gluco của Berman ……… 53

3.1.2 Mô hình kết hợp Berman và Sherwin ……… 55

3.1.3 Mô hình gluco kết hợp của Esben Friis – Jensen ……… 56

3.1.4 Mô hình điều khiển đường huyết tự động trong bệnh tiểu đường 58 3.1.5 Mô hình hệ thống động học insulin – gluco trong lợn con Goettingen mắc bệnh tiểu đường ……… 59

3.3 Bàn luận ……… ……… 61

IV Kết luận và hướng phát triển của đề tài ……… 62

Tài Liệu Tham Khảo ……… 63

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng1: Mô hình buồng cơ bản……… 20

Bảng 2: dữ liệu mô hình SaamII……… ………26

Bảng 3: tham số mô hình SaamII ………26

Bảng 4: Biến, tham số phương trình mô hình ADAPT……….30

Bảng 5 Thông tin đầu vào mô hình ADAPT……….31

Bảng 6: giá trị tham số cho mô hình phụ hệ thống động học insulin – gluco trong lợn con Goettingen ……… ……… 53

Bảng 7: tham số cho mô hình cá nhân hệ thống động học insulin – gluco trong lợn con Goettingen ……… ……… 54

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Lưu đồ kiến tạo mô hình ……….13

Hình 2.1: Phác họa mô hình buồng Vật chất có thể được dự trữ trong buồng và chuyển đổi giữa các buồng có mũi tên theo sau ………16

Hình 2.2: mô hình một buồng là sự hấp thụ bậc nhất ………17

Hình 2.3: Buồng minh họa thể tích chất lưu trong cơ thể con người ………18

Hình 2.4 biểu đồ dòng chảy đi ra và đi vào ……… 19

Hình 2.5: Cấu trúc mô hình buồng chung ……… 19

Hình 2.6: Mô hình buồng cho sự truyền thuốc ……… 21

Hình 2.7: Minh họa mô hình tạo 2 buồng, tên buồng 1 là q1 và buồng 2 là q2 ……24

Hình 2.8: giao diện thể hiện các loại đầu vào gán cho mô hình buồng ……….25

Hình 2.9: giao diện có tên, đơn vị và phương trình mẫu của mô hình ………25

Hình 2.10: mô hình được thể hiện trên đồ thị ……….27

Hình 2.11 Giao diện ADAPT ……… 28

Hình 2.12: mô hình buồng khi tiêm viên thức ăn ……… 28

Hình 2.13: mô hình một buồng khi cho thuốc vào tĩnh mạch ……….29

Hình 2.14: mô hình hai buồng truyền thuốc trong tĩnh mạch ……….29

Hình 2.15 minh họa mã đầu ra phương trình ………30

Hình 2.16 minh họa giao diện tham số hệ thống ……… 30

Hình 2.17 mã hóa phương trình tham số mô hình thứ cấp ……….31

Hình 2.18 Biểu đồ hiển thị chế độ liều cho truyền thuốc Trong ví dụ này là một trong những mô hình đầu vào và đầu vào viên thuốc ……… 31

Hình 2.19 Tập tin dữ liệu ADAPT ……… 32

Hình 2.20 Tập tin dữ liệu tham số ADAPT ……… 32

Hình 2.21 Tổng quan về chương trình chạy thông qua giao diện ADAPT, hiển thị cửa sổ lệnh (trái, nền), cửa sổ đồ thị (bên phải) và cửa sổ kết quả (trung tâm) …… 33

Hình 3.1: Hệ thống gluco trong máu ……….38

Hình 3.2 Biểu diễn đồ họa của mô hình tối thiểu gluco ……… 40

Hình 3.3: mô hình tối thiểu insulin ………40

Hình 3.4: Cấu trúc mô hình Berman và Sherwin ………43

Hình 3.5: minh họa thuật toán điều khiển ……….48

Hình 3.6: Hệ thống điều khiển đường huyết vòng kín với các bệnh nhân còn lại như hệ thống phải được kiểm soát ……….51

Hình 3.7: Sơ đồ dòng chảy của sự trao đổi chất gluco - insulin ở lợn nhỏ Goettingen gần giống các mô hình tối thiểu mở rộng ……… 52

Hình 3.8: Đồ thị mô hình Bergman ………58

Hình 3.9: Đồ thị mô hình Bergman và Sherwin ……….61

Hình 3.10: Đồ thị mô hình của Esben Friis-Jensen ……….62

Hình 3.11: Đồ thị mô hình của điều khiển đường huyết tự động ………63

Hình 3.12: Đồ thị mô hình của hệ thống động học insulin – gluco trong lợn con Goettingen ……… 65

I MỞ ĐẦU – MỤC TIÊU VÀ NHIỆM VỤ LUẬN VĂN

1.1 CƠ SỞ KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI

Mô hình phân tích buồng là mô hình toán học dùng để mô phỏng sự chuyển hoá trao đổi vật chất hoặc năng lượng giữa các đối tượng đồng nhất tạo nên một hệ thống nào

đó thông qua các phương trình vi phân được thiết lập dựa vào các dữ liệu thực nghiệm

Mô hình mang tính phổ quát nên được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như dược động học, dịch tễ học, y sinh học, lý thuyết hệ thống, quá trình vật lý, thậm chí cả công nghệ thông tin và khoa học xã hội Với sự phát triển của máy tính và tính toán công nghệ cao, người ta đưa ra các mô hình ngày càng phức hợp phù hợp với thực tế và thay thế cho nhiều quá trình thực nghiệm đòi hỏi cao về công sức và thời gian

Trong điều kiện Việt nam, phát triển hướng nghiên cứu này là hoàn toàn hợp lý và cấp thiết vì với điều kiện cập nhật thông tin khá thuận lợi như hiện nay, chúng ta hoàn toàn

có đủ điều kiện để tiếp cận, bắt nhịp với những nghiên cứu trong lĩnh vực này và mặt khác còn có thể áp dụng cho những ứng dụng của nhu cầu thực tế trong y tế, dịch tễ học, thống kê dự báo vv…

Tạo mô hình luôn luôn đi kèm với việc thực hiện các thí nghiệm thực tiễn và thu thập

dữ liệu Thí nghiệm tốt nhất là cung cấp dữ liệu có liên quan đến các biến được sử dụng trong mô hình Do đó, việc thiết kế và thực hiện một thí nghiệm là một trong những nhiệm vụ quan trọng nhất và tốn thời gian nhất trong việc hình thành mô hình Một mô hình xây dựng từ những định luật cơ bản và tự nhiên, sau đó trở thành công cụ

để giải thích các quá trình cơ bản, gây ra các dữ liệu thử nghiệm và dự đoán hoạt động của hệ thống với các loại tác động đầu vào khác Mô hình phục vụ như là phương tiện cho tư duy, tổ chức các dữ liệu phức tạp, và thử nghiệm các giả thuyết Cuối cùng, mục tiêu quan trọng nhất của mô hình là kiến thức của các quan sát trước khi chúng xảy ra, và hỗ trợ trong việc thiết kế thí nghiệm mới

Hình 1.1: Lưu đồ kiến tạo mô hình

Hình 1.1 minh họa các bước điển hình trong việc phát triển một mô hình Bước đầu tiên liên quan đến việc quan sát từ một thí nghiệm hoặc một hiện tượng dẫn đến một phỏng đoán hoặc mô tả bằng lời nói của hệ thống sinh lý Một giả thuyết ban đầu được hình thành thông qua một mô hình toán học Mặt mạnh của mô hình được thử nghiệm bằng cách lấy dữ liệu và thử nghiệm mô hình chống lại các dữ liệu Nếu mô hình thực hiện đầy đủ, mô hình này là thỏa đáng, và một giải pháp được nêu

Nếu mô hình không đáp ứng như sự phỏng đoán, sau đó mô hình được cập nhật và các thí nghiệm bổ sung được thực hiện Thông thường, một số các biến trong mô hình được quan sát và một số thì không Các thí nghiệm mới cung cấp dữ liệu bổ sung làm tăng sự hiểu biết về hệ thống sinh lý bằng cách cung cấp thông tin về các biến trước đây không quan sát được, cải thiện mô hình Quá trình thử nghiệm mô hình chống lại các dữ liệu tiếp tục cho đến khi đạt được một giải pháp thỏa đáng Thông thường một bài kiểm tra thống kê được thực hiện để kiểm tra sự phù hợp giữa các mô hình và các

dữ liệu Một trong những đặc điểm của một mô hình tốt là nó dự đoán hiệu suất trong tương lai của hệ thống sinh lý như thế nào [1]

Mô hình phân tích buồng ban đầu được xây dựng trên cơ sở giả thiết tính dừng (quá trình không phụ thuộc thởi gian), mối quan hệ tuyến tính (đáp ứng đầu ra là tổ hợp tuyến tính các biến đầu vào) Hai tiên đề đó trước đây được giả thiết để đơn giản hoá

hệ phương trình nhằm có thể tìm được nghiệm bằng phương pháp giải tích Tuy nhiên, hiện nay, nhiều nghiên cứu đã đề cập đến các mô hình biến thiên theo thời gian, cũng như các mô hình phi tuyến (nhiều đáp ứng có tính bão hoà), thậm chí có cả yếu tố rời rạc ngẫu nhiên; và người ta đã sử dụng các phương pháp tính số (sử dụng máy tính) để giải dù hệ phương trình có dạng phức tạp không có nghiệm giải tích Hiện nay đã có một số chương trình tính toán chuyên về phân tích buồng như ADAPT (USC), SAAM

II (UW), được viết trong MATLAB như COMKAT (MuzicLab), hoặc sử dụng các code có sẵn để giải hệ phương trình vi phân, hay dùng chương trình Simulink để mô phỏng mô hình Tuy nhiên, nhiều chương trình trong số này có những nhược điểm hạn chế tính hữu dụng của chúng Ví dụ, ADAPT chỉ chạy trên các máy tính VAX (Digital Equipment Corp, Maynard, MA), và Saam II yêu cầu thanh toán để cấp giấy phép và không đi kèm với mã nguồn Trong so sánh với những điều này, MATLAB là hữu ích cho một đối tượng rộng lớn hơn vì nhiều lý do

 Đầu tiên, Matlab được phân phối qua mạng Internet, với mã nguồn và tài liệu của nó và không có chi phí cho các nhà nghiên cứu

 Thứ hai, MATLAB có nhiều tài liệu để tham khảo

Một vài ứng dụng chương trình MATLAB trong mô hình buồng:

- Đánh giá định lượng của chụp ảnh cắt lớp phát xạ positron 2-deoxy-2 [F-18]

fluoro-D-glucose (FDG): thực hiện FDG cho hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trong giống chuột chũi khỏe mạnh sử dụng chụp cắt lớp phát xạ Positron (PET) Mô hình sử dụng ở đây là mô hình 2 buồng, với thông số đầu

vào kép được ước tính bằng cách sử dụng hình vuông có trọng ít nhất (WLS) [3]

- Một mô hình ba buồng của các đáp ứng huyết động học và cung cấp oxy cho não: mô tả một mô hình toán học liên kết thay đổi lưu lượng máu não, khối lượng máu và trạng thái oxy hóa máu đáp ứng với sự kích thích Mô phỏng được sử dụng để khám phá sự nhạy cảm của mô hình và tối ưu hóa các tham số cho các dữ liệu thử nghiệm Kết luận rằng mô hình ba buồng tốt hơn so với mô

hình một buồng chụp huyết động học của các phản ứng với những thay đổi trong kích thích thần kinh sau khi kích hoạt [4]

- Mô hình thần kinh đơn buồng với hoạt động phụ thuộc độ dẫn suốt hoạt động tạo ra N-methyl-D-aspartate (NMDA): trong bài báo này nghiên cứu hoạt động

mô hình thần kinh kích hoạt tính tốt của khớp thần kinh NMDA Mô hình ở đây

là mô hình một buồng được mô phỏng trên chương trình Matlab [5]

- Mô hình buồng trong mô hình gluco - insulin để nghiên cứu về bệnh tiểu đường như: Mô hình trao đổi gluco của Bergman [2], [5] ; Mô hình kết hợp của Berman

và Sherwin [5]; Mô hình gluco kết hợp của Esben Friis-Jensen [2]; Điều khiển đường huyết tự động trong bệnh tiểu đường [3]; Mô hình động học glucose-insulin và sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 2 con đẻ của cha mẹ tiểu đường [4], … Mô hình này sẽ được nghiên cứu kĩ trong phần thực hành của luận văn

1.2 MỤC TIÊU VÀ NHIỆM VỤ LUẬN VĂN

Với những lý do trên, mục tiêu chính của đề tài là Ứng dụng Matlab Để Thiết

Kế Mô Hình Buồng Ứng Dụng Trong Y Sinh Học, trên cơ sở đó những nhiệm vụ

chính của đề tài được đề ra như sau:

- Tổng quan về lý thuyết mô hình buồng và ứng dụng

- Tổng quan về các phần mềm thiết kế và tính toán bằng mô hình buồng phổ biến hiện nay trên thế giới

- Mô tả và khảo sát chức năng của Matlab

- Ứng dụng công cụ của Matlab để giải hệ phương trình vi phân hoặc mô phỏng một số ví dụ về mô hình gluco - insulin

II TỒNG QUAN

2.1 TỔNG QUAN VỀ LÝ THUYẾT MÔ HÌNH BUỒNG VÀ ỨNG DỤNG

Mô hình buồng thường sử dụng để mô tả sự vận chuyển vật chất Một mô hình buồng chứa một số buồng nhất định, các buồng trao đổi vật chất với các buồng khác theo quy luật

Hình 2.1: phác họa mô hình buồng Vật chất có thể được dự trữ trong buồng và

chuyển đổi giữa các buồng có mũi tên theo sau

Vật chất có thể chảy từ buồng này đến buồng khác hoặc nó có thể di chuyển xuyên qua ống dẫn và khe Các mô hình buồng có thể có một hoặc nhiều buồng và phương trình cho một mô hình được thu bởi mô tả theo định luật bảo toàn cho mỗi buồng

Một mô hình buồng có thể trình bày lại hệ thống sinh thái học, và dòng chảy giữa các buồng có thể giải thích nguyên nhân sự hấp thu và mất mát thức ăn (hoặc năng lượng)

Cả hai dòng chảy trong và ngoài từ bất kỳ buồng nào cũng phụ thuộc vào thể tích bên trong buồng Tương tự, dòng chảy trong vào một buồng có thể phụ thuộc vào dòng chảy ngoài từ buồng khác Nói cách khác, các tham số vật chất trong buồng có thể phụ thuộc vào dòng chảy trong và dòng chảy ngoài

2.1.1 Điều kiện chung

Việc vận chuyển vật chất vào và ra buồng được đặc trưng bởi tốc độ của dòng chảy trong và dòng chảy ngoài Tốc độ được đo trong lượng vật chất trên một đơn vị thời gian Xem như, một buồng trống ở thời gian t = 0 Nếu tốc độ dòng chảy vào buồng trống là I (kg/min) và ra khỏi buồng là O(kg/min), M là tổng lượng chất mà có thể được dự trữ trong buồng đầy Tương tự, nếu chúng ta có buồng đầy, nó sẽ lấy T=M/O (min) là đơn vị thời gian để làm trống ngăn (I=0) Nếu chúng ta xem dòng chảy trong

Trạng thái phương trình trên mà sự thay đổi vật chất với thời gian được cho bởi dòng

chảy vào và dòng chảy ra [1]

2.1.1.1 Quá trình dòng chảy đi ra

Mô hình đơn giản nhất là quá trình dòng đi ra bậc không mà khối lượng là hằng số, phương trình có dạng

K dt

t dC



 ) (

(2.1)

Phương trình này có nồng độ chất (thuốc) giảm theo thời gian

Nhiều mô hình động học bậc nhất cũng được đưa ra, phương trình nồng độ đi ra có dạng:

 t C k dt

t dC

) (



Trong đó C(t) nồng độ chất ( thuốc) trong buồng

k là hệ số tỷ lệ của quá trình Nhiều quá trình vận chuyển sinh vật học ví dụ như điều chỉnh enzym, sự loại trừ mô hình có thể là bão hòa và tốc độ của nó không cân đối với chỉ C nhưng có thể tuân theo động lực học Michaelis-Menten

 t C t C K

V dt

t dC

(2.2)

Trong đó Vm là vận tốc lớn nhất của sự loại trừ

Km là nồng độ còn lại sau khi đã loại trừ

2.1.1.2 Quá trình dòng đi vào

Nếu hệ thống được cung cấp từ nguồn thuốc bởi một tốc độ không đổi, sau một khoảng thời gian nồng độ cân bằng sẽ đạt được Hàm đầu vào loại này là thuật ngữ toán học ‘hàm bậc thang’ Nếu sự bài tiết là hàm bậc nhất thì sự gia tăng nồng độ trong

hệ suốt quá trình truyền có thể được trình bày bởi:

 t C    k t 

C   1exp  eli (2.3)

 

C : nồng độ sau cùng, khi đó k=keli : hằng số tỷ lệ

Nếu thuốc được dẫn bởi sự lưu thông trong cơ thể kiểu bậc nhất (hình 2.2) , sau đó tiến trình thời gian của nồng độ trong buồng gồm hai quá trình hàm mũ

Hình 2.2: mô hình một buồng là sự hấp thụ bậc nhất

Hệ thống có thể được mô tả:

 

 t A k dt

t dA

abs.



 t C k V

t A F k dt

t dC

eli D

Trong đó kabs là hệ số tỷ lệ hấp thụ

keli là hệ số tỷ lệ loại trừ

A(t) là lượng thuốc vẫn còn lại

F là khả năng xúc tác sinh học trong hấp thụ [9]

2.1.2 Sự cân bằng của nồng độ

Tùy vào mô hình buồng mà chúng ta có cách tính toán riêng cho sự cân bằng của nồng

độ

2.1.3 Phản ứng hóa học

Những mô hình buồng thường được mô tả kết quả của các phản ứng hóa học Nơi mà

sự bảo toàn của khối lượng là một trong những nguyên tắc cơ bản Nếu phản ứng hóa học có dạng

A + B → AB Tốc độ của nồng độ phụ thuộc vào sự tạo ra hai nồng độ

 A v  A B dt

d



Trong đó: ν là hằng số tỷ lệ phụ thuộc vào các phản ứng đầu vào.[8]

2.1.4 Mô hình buồng cơ bản với điểm cân bằng

Giả sử có một buồng với một thể tích V(t) có giá trị như một hàm thời gian Buồng có dòng chảy vào là I và dòng chảy ra là O Giả sử rằng cả hai dòng chảy vào I và dòng chảy ra O phụ thuộc vào V Cho cân bằng chất lưu trong cơ thể, V(t) là lượng chất lưu

mà một cơ thể người nào đó có ở thời điểm t Sử dụng một mô hình đơn giản chúng ta giả sử rằng, lượng lấy vào của chất lưu I=I(V) và lượng chất lưu đang rời khỏi cơ thể phụ thuộc vào lượng chất lưu trong cơ thể O=O(V) Dòng chảy ra ngoài của cơ thể là hàm tăng dần của V

Hình 2.3: Buồng minh họa thể tích chất lưu trong cơ thể con người

Chúng ta có thể chuyển hóa các phương trình khác nhau sau đây mô tả sự cân bằng chất lưu trong cơ thể

O I dt

dV



Nếu dung dịch V(t) với sự tồn tại phương trình khác nhau mà không phụ thuộc vào t, V(t) = V0 là hằng số, vì vậy dung dịch này gọi là dung dịch cân bằng Nói cách khác, nếu V(t) cân bằng thì dòng chảy đi ra và đi vào là cân bằng, và như một kết quả lượng chất lưu trong cơ thể không thay đổi

Hình 2.4 biểu đồ dòng chảy đi ra và đi vào

Từ khi hàm O gia tăng đơn điệu và hàm I giảm đơn điệu chỉ có một điểm hoàn thành điều kiện này Điểm này sẽ là nút nơi mà hai dung dịch đi qua và gọi là điểm cân bằng Trong mô hình này ta xét chỉ có một điểm cân bằng nhưng có các mô hình khác có nhiều điểm cân bằng hơn [8]

2.1.5 Sự xây dựng hệ thống buồng chung

Đó là hai họ hình học tô-pô của mô hình buồng , các loại móc xích và tầng của mô hình Một mô hình móc xích mà bao gồm một chuỗi buồng có mối liên hệ với nhau, trong khi một mô hình tầng gồm một mô hình trung tâm tương tác với một số buồng ngoại biên xung quanh nó (hình 2.5)

Hình 2.5: Cấu trúc mô hình buồng chung: a mô hình buồng móc xích, b mô hình

buồng tầng

Nếu tất cả dòng chảy có dạng bậc nhất, khoảng thời gian dòng chảy tập trung vào các buồng thì luôn cho phép là tổng của hàm mũ Giải pháp cho bất kì hàm C(t) nào thì dễ tính toán bởi phép toán gọi là ‘sự chuyển đổi hàm Laplace ngược’

Ứng dụng chuyển đổi Laplace là chuyển đổi tập hợp các phương trình khác nhau trở thành tập hợp các phương trình đại số Giải pháp của một tập hợp phương trình đại số

có thể dễ thấy với sự giúp đỡ của các phần mềm máy tính sử dụng sự đảo ngược ma trận Bước cuối cùng là sự chuyển đổi trở lại từ phạm vi Laplace đến phạm vi thời gian

tự nhiên Điều này có thể đạt được bởi việc lập bảng chuyển đổi Laplace hoặc một lần nữa nhờ sự giúp đỡ máy tính Chỉ có một hệ thống bao gồm dòng chảy hàm bậc nhất thì sự chuyển đổi ngược này không phức tạp luôn dẫn đến hàm mũ Một ưu điểm lớn của kĩ thuật chuyển đổi Laplace là hệ thống mô hình đó có thể luôn được tách ra một đầu vào và phần được sắp xếp Hệ thống đầu vào trình bày hệ thống truyền thuốc và hệ thống sắp xếp có thể là hệ thống hai buồng với sự loại trừ trình bày tại buồng trung tâm Trong trường hợp này, giải pháp trong phạm vi Laplace thì đơn giản trong việc chuyển đổi Laplace của hàm vào nhân với chuyển đổi Laplace của phương trình sắp xếp, ngắn gọn:

Out(s) = In(s) Dis(s)

Bảng1: Mô hình buồng cơ bản: 1a chỉ các hàm đầu vào cơ bản và bảng 1b là hàm sắp

xếp cho buồng trung tâm

Khoảng thời gian của nồng độ vào buồng này có thể được chứa bởi việc nhân hàm đầu vào trong s với hàm đầu ra trong s và chuyển đổi trở lại với tích số này với khoảng thời gian

Cho sự hấp thụ bậc nhất vào hệ thống hai buồng, giải pháp cho buồng 1 trong không gian Laplace là

k s k

s

k D f s Dis s In s C

)(

( ) ( ).

( )

01 01

Và nhìn vào bảng 1 ta sẽ thấy được kết quả của hàm C(s) sau khi chuyển đổi Laplace,

ta thấy C(s) sẽ là một tổng của ba hàm mũ

Một ví dụ về mô hình buồng cho sự truyền thuốc:

Việc tính toán của sự truyền thuốc từ hệ thống hình 2.6 Mô hình sử dụng định luật Fick cho sự truyền xuyên qua các lớp Đối với các chất có khả năng hòa tan nước tốt như Estradiol, tầng lớp sừng là hàng rào truyền đầu tiên và không có các bước truyền thêm vào lớp biểu bì độc lập là cần thiết

Hình 2.6: Mô hình buồng cho sự truyền thuốc

Để giải quyết các phương trình khác nhau của hệ thống với điều kiện biên và điều kiện ban đầu phải là tập hợp: mảng che (patch) vùng bề mặt A được tải với nồng độ

Estradiol là C 0 Da (skin) và ống mao dẫn (capilliary) thì giải phóng thuốc Dòng đi ra xuyên qua phía bên trái của mảng che là không Dòng đi ra của buồng mảng che ở x =

0 bằng dòng chảy vào buồng da Dòng đi vào từ phía phải của tầng lớp sừng đến ống mao dẫn máu cho phép động học bậc nhất với hằng số tỉ lệ kd Estradiol giải phóng từ màng che ở x = 0

Dưới những điều kiện phương trình khuếch tán cho khối lượng tỷ lệ dòng đi ra của hệ thống da và lớp che

x

C D dt

tỷ lệ đầu vào trong hệ tuần hoàn L là độ dày của tầng lớp sừng Sử dụng ký hiệu nồng

độ là C (độ sâu: x, thời gian t) = C(x,t) và thừa nhận màng nửa vô hạn cho màng che,

điều kiện biên là:

Ma trận giải phóng từ màng che:

t

C C D A x

t C H

2

2)

,0(

X

u u

k

k D





s X

Trong đó s là biến thiên Laplace

Giải pháp của phương trình Fick trong s dưới điều kiện biên là

) sinh(

cosh

.

1 cosh

1 sinh ) , (

s s

s

s X s

X s

s X u

s s

X

s u

coth 1 sinh

, 1





Hàm thời gian của lượng tích lũy vào dòng máu được tính qua việc sử dụng tích phân định luật I của Fick ở x=L:

0 '

,

dt x

t L C A D t M

s s

s

L M M

cosh 1

sinh

1

Trước khi sử dụng chương trình này chúng ta nên đọc kĩ phần hướng dẫn Hướng dẫn này được chia thành hai phần Trong phần đầu tiên, chúng ta sẽ tải một tập tin hiện có Saam II Mục đích là để chúng ta làm quen với các hoạt động tính toán cơ bản, và làm thế nào để xem thông tin từ các giải pháp Trong phần thứ hai, chúng ta sẽ xây dựng một mô hình Điều này sẽ làm quen với các công cụ được sử dụng để xây dựng các mô hình và tạo ra thí nghiệm

Các mô hình được hiển thị trên khung vẽ (hình 2.7) là buồng Saam II đại diện của một

mô hình hai buồng Trong thuật ngữ Saam II, nó được gọi là mô hình hệ thống, nó là một đại diện toán học của các chức năng hệ thống như thế nào, và thường được sử dụng để giải thích dữ liệu tracee trong một thí nghiệm tracer – tracee

2.2.1.1 Tập tin nghiên cứu ứng dụng buồng

Study_0.stu bao gồm như là một phần của hướng dẫn này được cài đặt trong thư mục chương trình Saam II

Study_0.dat là một tập tin văn bản được cài đặt trong thư mục chương trình Saam II

2.2.1.2 Cửa sồ buồng Saam II gồm 4 phần chính (hình 2.7) gồm

Bảng chọn

Bên dưới bảng chọn là thanh công cụ: chứa công cụ cụ thể như Solve hoặc Fit Hầu hết các chức năng của thanh công cụ có thể được tìm thấy trong hiển thị và bảng tính toán

Màn hình thể hiện mô hình buồng

Hộp công cụ: hiển thị bảng mô tả chức năng công cụ

2.2.1.3 Chức năng của Saam II trong mô hình buồng

Tạo mô hình buồng

Để tạo ra mô hình với số buồng như bạn mong muốn thì cần theo các bước sau khi bạn vào chương trình SAAM II: Click Model → click Compartment → Click Drawing Canvas (một buồng với số 1 sẽ xuất hiện trên Drawing Canvas) Nếu bạn muốn tạo ra

mô hình nhiều buồng, bạn có thể khóa các công cụ buồng, nó có sẵn cho đến khi bạn

mở khóa nó Ví dụ, để tạo điều kiện thuận lợi cho xây dựng một mô hình đa buồng, bạn có thể làm một trong hai điều sau đây: Double-click Compartment để khóa công

cụ → click Compartment và sau đó chọn hộp kiểm tra Lock ở dưới cùng của Saam Toolbox II Bạn có thể chọn bao nhiêu buồng tùy ý

Để mở hộp thoại liên kết với một đối tượng cụ thể, đơn giản bạn chỉ cần kích đúp vào đối tượng đó, chúng ta có thể thay đổi số lượng buồng trong nó, hoặc có thể thêm một tên tham chiếu

Hình 2.7: Minh họa mô hình tạo 2 buồng, tên buồng 1 là q1 và buồng 2 là q2

Xây dựng chuyển giao giữa các buồng (ở đây ứng dụng cho mô hình hai buồng)

Double-click Flux (thông báo rằng cách nhấn hai lần sẽ khóa các công cụ Flux, do đó

bạn có thể thực hiện nhiều hoạt động)

→ click on Compartment 1, and sau đó click on Compartment 2: Một mũi tên thông

lượng (chuyển giao) đến buồng 2 từ buồng 1 được dán nhãn k(2,1) Nếu nhãn không xuất hiện, vì buồng 1 và 2 quá gần nhau, di chuyển buồng 2 xa buồng 1

→ Vào Drawing Canvas, nhấp vào buồng 2, và sau đó nhấp chuột trên buồng 1 Một mũi tên thông lượng (chuyển giao) đến buồng 1 từ buồng 2 được dán nhãn k (1,2)

Làm việc với các dữ liệu:

Trong các buồng có q1 và q2 đại diện cho phương trình vi phân được tạo ra trong nội

bộ và giải quyết bằng Saam II Quan sát hình 2.7 có ống tiêm đầu vào (ex1) và mẫu biểu tượng s1 đại diện cho mẫu thử nghiệm Khi nhấp đôi vào ex1 trên cửa sổ công việc và ta sẽ thấy xuất hiện một bảng số liệu

Có rất nhiều lựa chọn hữu ích cho các đầu vào thử nghiệm mà ta có thể chỉ định trong hộp thoại này Một số loại khác nhau của các đầu vào có thể là: đầu vào viên thức ăn, truyền dịch, truyền dịch thích hợp, phương trình mô tả, đầu vào lặp đi lặp lại, và phân chia

Hình 2.8: giao diện thể hiện các loại đầu vào gán cho mô hình buồng

Sau đó nhấp đôi vào s1 sẽ thấy xuất hiện cửa sổ thể hiện nhiều lựa chọn hữu ích cho mẫu thử nghiệm như đơn vị của dữ liệu, tên dữ liệu liên quan đến mẫu và phương trình liên kết là phương trình mẫu xây dựng mô hình

Hình 2.9: giao diện có tên, đơn vị và phương trình mẫu của mô hình

Sau đó, chúng ta sẽ nhập dữ liệu vào tập tin Study_0.dat Dòng đầu tiên của file dữ liệu là từ DATA Dòng tiếp theo, (FSD 0,1) xác định các trọng số gán vào dữ liệu Cột đầu tiên trong tập tin dữ liệu luôn luôn là biến độc lập, thường thời gian ký hiệu là t Các cột đại diện cho dữ liệu có thể được đặt tên như tên mẫu ở trên

Bảng 2: dữ liệu mô hình SaamII

Bên cạnh dữ liệu trên ta còn có thêm dữ liệu phụ nhằm cung cấp một phép đo đáng tin cậy đối với dữ liệu mốc và được sử dụng trong quá trình thích hợp Dữ liệu phụ được tính toán như là nghịch đảo của phương sai dữ liệu Nếu không có phương pháp nào được quy định rõ ràng, một phân đoạn độ lệch chuẩn của 0.1 (FSD 0,1) là chỉ định như

mô hình khác biệt với mỗi dữ liệu mốc Trong các tập tin trên, mô hình không đúng, (FSD 0,1), có nghĩa là hệ số biến đổi liên tục (phân đoạn độ lệch chuẩn) là 10% được giao cho mỗi mốc

Tham số mô hình: có nhiều tính năng quan trọng như

Loại tham số có thể cố định tức là tham số không cần phải thay đổi khi mô hình thích hợp với dữ liệu, hoặc phải điều chỉnh cho thích hợp với mô hình

Mỗi tham số dù là cố định hay điều chỉnh có một giá trị phổ biến đều được sử dụng khi giải quyết và ổn định mô hình

Điều chỉnh các tham số có giới hạn trên và dưới Đây là những giới hạn không thể vượt quá khi SAAM II phù hợp với mô hình dữ liệu Nếu SAAM II lắp mô hình dữ liệu và đạt đến một giới hạn, SAAM II sẽ hiển thị một thông điệp cảnh báo

Để thay đổi một giá trị tham số, kích đúp vào tên tham số

Bảng 3: tham số mô hình SaamII

Giải quyết mô hình

Saam II sử dụng giá trị phổ biến của những tham số để giải quyết các phương trình khác nhau của hệ thống được trình bày bởi mô hình buồng Thông điệp trạng thái giải pháp sẽ xuất hiện để chỉ ra trạng thái thống nhất Đối với các mô hình nhỏ thì thông điệp sẽ xuất hiện và biến mất cực kỳ nhanh chóng Đối với các mô hình lớn hơn, bạn

có thể xem tiến độ rõ hơn

Vẽ đồ thị: khi ta sử dụng lệnh vẽ đồ thị, ta có nhiều linh động trong những gì ta có thể

vẽ và ta có thể vẽ nó như thế nào Điều quan trọng trong lệnh vẽ đồ thị thì cần chọn tham số thể hiện trục y và tham số thể hiện trục x Ta cũng có thể xem lại các tham số tạo nên đồ thị trong bảng giá trị ( List All Variables) Nếu muốn thay đổi các tham số tạo nên đồ thị, ta cần thay đổi tên biến và quay trở lại bảng giá trị Các giá trị tham số mới sẽ thay thế các ước tính ban đầu trong hộp thoại tham số, và phù hợp nhất của mô hình xuất hiện trong đồ thị [10]

Hình 2.10: mô hình được thể hiện trên đồ thị

2.2.2 Chương trình ADAPT

Các phần mềm ADAPT đã được phát triển cho mô hình dược động học và dược lực học và ứng dụng phân tích dữ liệu và bao gồm các công cụ để phân tích cá nhân (mô phỏng - SIM, tham số ước tính - ID, mẫu thiết kế lịch trình - Sample) và để phân tích phổ biến (tham số tối đa khả năng thông qua các thuật toán EM - MLEM, lặp hai giai đoạn-ITS, tiêu chuẩn 2 phạm vi hoạt động - STS, và các dữ liệu tổng hợp - NPD) Nó được thiết kế cho các nhà khoa học nghiên cứu cơ bản và nghiên cứu lâm sàng và tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám phá, tìm hiểu và ứng dụng các đặc tính dược động học và dược lực học cơ bản của thuốc ADAPT cũng thích hợp để sử dụng trong các khóa học giới thiệu và nâng cao trong dược động học và dược lực học, và bao gồm một thư viện của các mô hình cơ bản được sử dụng trong việc giảng dạy các khái niệm thuốc động học và năng động

Từ năm 1985, ADAPT đã được phát triển và được hỗ trợ bởi các nguồn mô phỏng y sinh (BMSR - Biomedical Simulations Resource ) tại khoa kỹ thuật y sinh tại Đại học Nam California, dưới sự hỗ trợ của Viện quốc gia cho hình ảnh y sinh học và kỹ thuật sinh học và Trung tâm Quốc gia Nghiên cứu Tài nguyên Viện Y tế Quốc Gia Nó được

phân phối bởi các BMSR miễn phí cho người sử dụng Ở đây chúng ta tìm hiểu về ADAPT 5 đã được cải tiến và mở rộng hơn trong mô hình động lực học và động học

Hình 2.11 Giao diện ADAPT

2.2.2.1 Các phương trình của mô hình

Mô hình được sử dụng với ADAPT được viết như tập hợp các phương trình vi phân bậc nhất, bộ của phương trình đại số, hoặc cả hai Điều này được minh hoạ bằng xem xét đơn giản các mô hình dược động học, mô hình một buồng với thứ tự đầu tiên loại

bỏ và tiêm viên thức ăn b

Hình 2.12: mô hình buồng khi tiêm viên thức ăn

Nếu ta cho x(t) là lượng thuốc trong buồng ở thời gian t, phương trình mô tả tỷ lệ thay đổi lượng thuốc theo thời gian

t x K dt

t dx

el



Nồng độ của thuốc tại thời điểm t, ký hiệu là y(t), được cho bởi phương trình đầu ra

Trong các phương trình mô hình trên có hai tham số Kel và V, chúng được gọi là các tham số hệ thống trong ADAPT

Thay vì tiêm viên thức ăn, thì truyền thuốc vào tĩnh mạch

Hình 2.13: mô hình một buồng khi cho thuốc vào tĩnh mạch

Trong trường hợp của một đầu truyền vào, các biến r(t) xuất hiện một cách rõ ràng trong phương trình vi phân, kết quả trong các phương trình mô hình sau đây:

t r t x K dt

t dx



y(t) = x(t)/V Thay vì mô hình một buồng, giả sử động học của thuốc được nghiên cứu mô tả bằng

mô hình hai buồng tuyến tính sau đây với truyền thuốc vào tĩnh mạch:

Hình 2.14: mô hình hai buồng truyền thuốc trong tĩnh mạch

Nếu ta cho x1(t), x2(t) là lượng thuốc trong buồng 1 và buồng 2 ở thời gian t, y(t) đại diện cho nồng độ thuốc trong buồng 1, sự khác biệt giữa các phương trình và đầu ra sau đây mô hình được mô tả:

 

 t K x  t r t x

K K dt

t dx

pc cp

t dx

pc

y(t) = x1(t)/V Các tham số Kel, Kcp, Kpc và V, chúng được gọi là các tham số hệ thống trong ADAPT

Sự khác biệt giữa biến phương trình x1(t), · · · ,xn(t) có thể được sử dụng để đại diện cho lượng trong buồng (như trong các ví dụ ở trên) như: nồng độ mô, nồng độ tế bào, biến sinh lý, nồng độ phối tử; chỉ dấu sinh học

Các biến đầu ra y1(t), · · ·, yn(t), có thể đại diện cho bất kỳ lượng được đo hoặc

dự đoán bao gồm: nồng độ trong huyết tương, phơi nhiễm với thuốc, tác dụng của thuốc;

Mô hình đầu vào r1(t), …, rk(t) có thể đại diện cho: thuốc tiêm truyền (của một hoặc nhiều hợp chất), biến số (ví dụ, trọng lượng cơ thể, độ thải creatinin, vv)

2.2.2.2 Thực hiện mô hình

Các phương trình mô hình hai buồng đưa ra ở trên được tham gia vào một

mô hình tập tin ADAPT như sau:

Từ giao diện ADAPT, chọn trình đơn mẫu và mục mới trong trình đơn;

Cung cấp một tên tập tin mô hình và chỉ ra vị trí cho các tập tin đó sẽ được tạo

ra Sau khi lưu tên mẫu, cài đặt của điều kiện phát triển trình biên dịch Fortran sẽ mở

ra cho phép người dùng nhập vào phương trình mô hình Tập tin mô hình chứa một số chương trình con Fortran vào phần mà ta phải nhập mã Fortran cho những biểu tượng tham số, phương trình vi phân mô hình, phương trình đầu ra Để làm điều này bạn phải thực hiện theo các quy tắc cú pháp của ngôn ngữ Fortran và ADAPT

Để minh họa một mô hình tập tin ADAPT, xem xét các mô hình hai buồng trình bày ở trên là một ví dụ Bước đầu tiên là liên quan các ký hiệu đại số được sử dụng để xác

định khác biệt giữa các mô hình và phương trình đầu ra

Bảng 4: Biến, tham số phương trình mô hình ADAPT

Sau đó các phương trình và tham số hệ thống được thể hiện trong giao diện ADAPT

Hình 2.15 minh họa mã đầu ra phương trình

Hình 2.16 minh họa giao diện tham số hệ thống

Hình 2.17 mã hóa phương trình tham số mô hình thứ cấp

2.2.2.3 Chuẩn bị dữ liệu được sử dụng với ADAPT

Thông tin đầu vào mô hình:

Để minh họa làm thế nào sắp xếp thông tin về chế độ liều sử dụng với ADAPT, giả định một loại thuốc được quản lý như là một truyền tĩnh mạch và cũng như một viên thức ăn tĩnh mạch, với chế độ liều được hiển thị trong hình 2.18 Để vào chế độ liều ADAPT, nó phải được cung cấp như một bảng tính như minh họa trong Bảng 5

Hình 2.18 Biểu đồ hiển thị chế độ liều cho truyền thuốc Trong ví dụ này là một trong

những mô hình đầu vào và đầu vào viên thuốc

Bảng 5 Thông tin đầu vào mô hình ADAPT

Thông tin đầu ra mô hình: bao gồm các phương trình đầu ra, số quan sát, thời gian quan sát và các dữ liệu đo (khi thích hợp) cho mỗi đầu ra

Tạo ra tập tin dữ liệu ADAPT: thông tin đầu vào có thể được tạo ra thông qua giao diện ADAPT bằng cách chọn menu Data và mục New trong menu

Hình 2.19 Tập tin dữ liệu ADAPT

Hình 2.20 Tập tin dữ liệu tham số ADAPT

2.2.2.4 Mô phỏng mô hình buồng

Để minh họa cho chương trình mô phỏng (SIM), hãy xem xét mô hình hai buồng được xác định bởi phương trình (2.7) ở trên và được mã hóa trong mô hình tập tin Sau khi lựa chọn chương trình SIM và tạo ra các mô hình, dữ liệu và các tập tin tham số thông qua giao diện ADAPT, chương trình và mô hình tập tin có thể được liên kết và lưu dưới dạng một tập tin thực thi Hình 2.22 cho thấy một cái nhìn tổng quan về kết quả chạy của chương trình SIM, kết quả và cửa sổ đồ thị được hiển thị

Hình 2.21 Tổng quan về chương trình chạy thông qua giao diện ADAPT, hiển thị cửa

sổ lệnh (trái, nền), cửa sổ đồ thị (bên phải) và cửa sổ kết quả (trung tâm)

ADAPT đã mô phỏng nhiều mô hình dược động lực học/ dược động học và được sưu tập vào thư viện của ADAPT Trong thư viện ADAPT thực hiện các mô hình sử dụng trong nghiên cứu dược lý cơ bản, lâm sàng và phát triển thuốc Những mô hình khác minh họa một số khả năng xây dựng mô hình đa dạng của ADAPT Hơn nữa, tất cả các tập tin mô hình có thể dễ dàng sửa đổi, gia hạn hoặc được tùy biến cho các ứng dụng cụ thể

2.2.2.5 Thư viện ADAPT

Tất cả các mô hình thư viện cũng có sẵn như độc lập, chương trình thực thi đi kèm với mỗi chương trình cấp cao của ADAPT Người dùng quan tâm có thể tải về bất kỳ của các thực thi các chương trình, cùng với một mẫu chạy

Các định dạng được sử dụng cho mỗi mô hình được trình bày thỏa những yêu cầu dưới đây

1 Một mô tả ngắn gọn của mô hình

2 Tên của các tập tin Fortran có chứa các mô hình

3 Một sơ đồ khối đại diện cho mô hình

4 Sự phân biệt giữa phương trình đầu ra và tham số cho các mô hình, cũng như bất kỳ tham số mô hình thứ hai Mã Fortran cũng được cho

5 Bình luận về các mô hình và ghi chú về việc sửa đổi và khái quát tập tin mẫu

Trong mô tả mô hình thư viện, các quy ước sau đây được sử dụng:

r (t) - nguồn đầu vào liên tục

b - viên thức ăn đầu vào

x - biến phương trình (ví dụ, số lượng thuốc, nồng độ, thay đổi sinh lý, vv)

y - mô hình kết quả đầu ra (ví dụ, thuốc nồng độ, lượng nước tiểu, …)

Mô hình 1COMPK: Một mô hình tuyến tính một buồng với sự loại bỏ bậc nhất biểu

hiện tham số như là một hằng số tỷ lệ Các đầu vào mô hình là thông qua tiêm truyền tĩnh mạch hoặc hấp thụ bậc nhất, hoặc cả hai Ngoài ra cả hai yếu tố đầu vào có thể cung cấp nhiều chế độ liều Các phương trình vi phân mô hình được giải quyết thông qua giải pháp phân tích với các phương trình vi phân được liệt kê trong chương trình con DIFFEQ chỉ có tính tham khảo

Tên tập tin được lưu: 1COMPK.FOR

t

dx

a 2 2



Phương trình đầu ra

y(t) = x1(t)/V

Các biến x1(t) và x2(t) đại diện cho lượng thuốc trong buồng 1 và 2, tương ứng, với y(t) đại diện cho nồng độ trong buồng 1 Các biến r(t) đại diện cho tốc độ truyền của thuốc vào buồng 1

Mô hình 2COMPK:

Mô hình tuyến tính hai buồng biểu hiện tham số bằng cách sử dụng các hằng số tỷ lệ Các đầu vào mô hình là thông qua tiêm truyền tĩnh mạch hoặc sự hấp thụ bậc nhất,

phương trình vi phân mô hình được giải quyết thông qua giải pháp phân tích với các phương trình vi phân được liệt kê trong chương trình con DIFFEQ chỉ có tính tham khảo

Tên tập tin được lưu: 2COMPK.FOR

K K dt

t

dx

pc a

y(t) = x1(t)/Vc

Các biến x1(t), x2(t), x3(t) đại diện cho số lượng của thuốc trong buồng 1, 2 và 3, tương ứng, với y(t) đại diện cho nồng độ thuốc trong buồng 1 Các biến r(t) đại diện cho độ truyền với b biểu thị bất kỳ liều hấp thụ thông qua các tuyến bậc nhất

Mô hình 3COMPLC

Mô hình tuyến tính ba buồng biểu hiện tham số bằng cách sử dụng độ hở Các đầu vào

mô hình là thông qua tiêm truyền tĩnh mạch hoặc hấp thu bậc nhất, hoặc cả hai Ngoài

ra cả hai yếu tố đầu vào có thể cung cấp nhiều chế độ liều Các phương trình vi phân

mô hình được giải quyết thông qua giải pháp phân tích với phương trình vi phân được

liệt kê trong chương trình con DIFFEQ chỉ có tính tham khảo

Tên tập tin được lưu: 3COMPL.FOR

Biểu đồ mô hình