Trong định hướng sản xuất G-CSF với giá thành rẻ phục vụ cho bệnh nhân mắc bệnh neutropenia trong quá trình hóa trị ung thư, phòng nghiên cứu phát triển thuộc công ty trách nhiệm hữu hạn
TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhân tố kích thích dòng tế bào bạch cầu hạt G-CSF
Giới thiệu
hG-CSF (human Granulocyte Colony-Stimulating Factor) là một cytokine glycoprotein gồm 174 axit amin, đóng vai trò quan trọng trong phát triển tế bào máu, biệt hóa các tiền tế bào máu và kích hoạt các tế bào bạch cầu hạt trung tính trưởng thành G-CSF được sử dụng phổ biến trong điều trị suy giảm bạch cầu do hóa trị G-CSF của chuột lần đầu được nhận diện và tinh chế vào năm 1983 Năm 1986, Niigata và cộng sự đã sử dụng mẫu dò oligonucleotide để thu nhận cDNA bằng lai Southern blot và dùng cDNA này làm khuôn để biểu hiện và sản xuất G-CSF tái tổ hợp, mở ra thời kỳ sản xuất hG-CSF tái tổ hợp với số lượng lớn Có hai trình tự amino axit của G-CSF: 174 axit amin và 177 axit amin, khác nhau do quá trình cắt bỏ intron; một mRNA cho 174 axit amin và một mRNA cho 177 axit amin Nhiều nghiên cứu cho thấy phân tử G-CSF có trình tự 177 axit amin có hoạt tính thấp hơn nhiều so với phân tử G-CSF có trình tự 174 axit amin.
Nguồn gốc
G-CSF cũng như các nhân tố tăng trưởng khác, được sản xuất ở nhiều loại mô và tế bào khác nhau trong cơ thể nhƣ nguyên bào sợi, đại thực bào, những tế bào nội mô và các tế bào nền tủy xương qua trung gian là các cytokine (interleukine-1, interleukine-6) và các nhân tố TNFα qua con đường tín hiệu thứ 2 Tuy nhiên, các mô thông thường chỉ sản xuất G-CSF khi bị kích thích [3]
G-CSF sau khi được sản xuất sẽ lập tức biệt hóa các tế bào gốc trong tủy xương thành bạch cầu hạt trung tính trưởng thành và đồng thời kích thích chúng vào hệ máu ngoại vi để tham gia nhiệm vụ miễn dịch của cơ thể [4] Ở điều kiện bình thường, nồng độ G-CSF trong huyết thanh người rất khó phát hiện hoặc ở mức rất thấp (ít hơn 100 pg/ml) Tuy nhiên, trong các đáp ứng đối với sự xâm nhiễm, nồng độ G-CSF tăng cao và có thể đạt tới 2000 pg/ml, và chỉ hạ xuống mức bình thường sau khi hồi phục [5].
Hình 1.1: Các tế bào sản sinh G-CSF [3]
Vị trí hình thái
Gen mã hoá cho G-CSF của người tồn tại ở dạng đơn bản sao, định vị ở vùng q11-
Gen G-CSF nằm trên nhiễm sắc thể 17, dài khoảng 2,5 kb và gồm 5 exon cùng 4 intron Vùng promoter 300 bp ở đầu 5' của vị trí bắt đầu phiên mã đóng vai trò kiểm soát sự biểu hiện của gen G-CSF, trong khi vùng 3' không mã hóa (UTR) giàu AU là yếu tố quan trọng làm mất ổn định mRNA G-CSF, ảnh hưởng đến phiên mã và hậu phiên mã MRNA G-CSF sau khi hình thành trải qua quá trình chế biến để dịch mã thành hai chuỗi polypeptide tiền chất khác nhau từ cùng một gene cấu trúc; các mRNA này mã hóa hai protein tiền chất lần lượt dài 204 và 207 axit amin Đầu N của chúng chứa trình tự dẫn đầu ưa nước dài 30 axit amin đặc trưng ở các protein tiết, khi bị cắt sẽ tạo nên hai protein trưởng thành với 174 và 177 axit amin Phân tử G-CSF dài 174 axit amin chiếm ưu thế và có hoạt tính mạnh hơn so với phân tử 177 axit amin [6].
Hình 1.2 : Cấu trúc gen g-csf, mRNAG-CSF và protein G-CSF [6]
Cấu trúc
hG-CSF trưởng thành có 174 amino axit, nặng 18.7 kDa, chứa 5 gốc cystein tại Cys17, Cys36, Cys42, Cys64 và Cys74, hình thành hai cầu nối disulfide là Cys36-Cys42 và Cys64-Cys74 với một cystein tự do ở vị trí Cys17 hG-CSF tự nhiên không có vị trí N-glycosyl, nhưng có một vị trí O-glycosyl hóa tại Thr133 nhằm bảo vệ hG-CSF khỏi sự kết tủa ở pH trung tính và đảm bảo độ ổn định cho protein, dù glycosyl hóa này không bắt buộc cho hoạt tính sinh học Phiên bản tái tổ hợp của hG-CSF được sản xuất ở E coli và đã được FDA của Hoa Kỳ công nhận có thể được sử dụng như một loại thuốc trong điều trị bệnh giảm bạch cầu cấp.
Hình 1.3: Trình tự amino acid của protein G-CSF [2]
Trong cấu trúc không gian ba chiều, G-CSF là một bó 4 xoắn α nằm đối xứng với nhau theo hướng antiparallel, các xoắn được đánh ký hiệu từ A đến D bắt đầu từ đầu N Ngoài bốn xoắn chính, cấu trúc G-CSF còn có một xoắn phụ E nhỏ nối giữa xoắn A và xoắn B Hai cầu nối disulfide Cys36–Cys42 và Cys64–Cys74 nằm đối diện nhau trong vòng nối giữa xoắn A và xoắn B.
Hình 1.4: Cấu trúc protein G-CSF [2]
A Mô hình cấu trúc phẳng B Cấu trúc không gian
Hoạt tính sinh học của G-CSF được quyết định bởi tính toàn vẹn cấu trúc của phân tử; phá vỡ một hoặc cả hai cầu nối disulfide làm mất cấu trúc gấp cuộn và làm giảm đáng kể hoạt tính của G-CSF Tương tự, các đột biến mất đoạn hoặc lặp lại các đoạn nhỏ trong vùng cấu trúc protein từ amino acid 18 đến đầu C—từ amino acid 165 đến 174—làm biến đổi căn bản cấu trúc bậc 4 và dẫn tới mất hoạt tính Ngược lại, việc loại bỏ 11 amino acid đầu tiên không làm ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học Đột biến ở Cys17 thành Ser17 đã được chứng minh là tăng hoạt tính sinh học và ổn định cấu trúc protein.
Các đột biến điểm tại Leu35 và Glu46 làm mất chức năng của G-CSF, cho thấy vùng lân cận hai axit amin này đóng vai trò quan trọng đối với hoạt tính của phân tử Nghiên cứu về khu vực quanh chúng đã làm sáng tỏ tầm quan trọng của miền này đối với chức năng của G-CSF Ngoài ra, các kháng thể trung hòa gắn với G-CSF tại vùng axit amin từ 20 đến 46, bao gồm cả đầu N-terminus, cho thấy miền này là mục tiêu chính cho sự tương tác với kháng thể và có ý nghĩa lớn đối với hiệu lực sinh học của G-CSF.
C của xoắn A và phần vòng nối AB chứa cầu nối disulfide đầu tiên và phần xoắn phụ Vùng 20–46 này cùng với vùng 165–174 được xem là vùng tạo nên vị trí gắn với thụ thể của G-CSF.
Các đột biến tại Leu35 và Glu46 làm mất chức năng của G-CSF, cho thấy vùng lân cận hai amino acid này đóng vai trò then chốt trong hoạt động của phân tử Dạng G-CSF 177 amino acid chứa thêm ba amino acid nằm giữa Leu35 và Cys36 đã làm giảm đáng kể hoạt tính sinh học của nó Kháng thể của G-CSF gắn với vùng amino acid 20–46 Cấu trúc không gian của vùng 20–46 bao gồm đầu C của xoắn A và vòng AB (loop AB) chứa cầu nối disulfide đầu tiên và phần xoắn phụ E Vùng 20–46 cùng với vùng 165–174 được chứng minh là tạo vị trí gắn với thụ thể của G-CSF [7].
Chức năng sinh học
1.2.1 Cảm ứng sự tăng sinh
Cảm ứng sự tăng sinh là đặc tính nổi bật của G-CSF Trong các hệ thống nuôi cấy tủy xương người và chuột có bổ sung G-CSF, kết quả cho thấy G-CSF kích thích hình thành một lượng nhỏ các tế bào bạch cầu hạt trung tính, gợi ý cơ chế tăng sinh bằng cách đẩy các tế bào ở giai đoạn nghỉ G0 trở lại chu trình tế bào để tiếp tục phân chia Tuy nhiên, khả năng cảm ứng tăng sinh của G-CSF không giới hạn ở tiền bạch cầu hạt trung tính; các nghiên cứu in vitro cho thấy G-CSF còn có hoạt tính tăng sinh với tiền thân của các dòng tế bào máu khác Đối với những dòng này, G-CSF dường như hoạt động theo một mô hình phối hợp với các yếu tố tăng trưởng khác để thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào tiền khởi.
1.2.2 Kích hoạt sự biệt hóa
Qua các lần kích thích phân chia và tăng sinh, G‑CSF kích hoạt sự biệt hóa của tế bào tiền khởi tạo thành các dạng tế bào bạch cầu hạt trung tính Với hoạt tính biệt hóa này và khả năng tăng sinh, G‑CSF đóng vai trò quan trọng trong duy trì lượng bạch cầu hạt trung tính ổn định trong máu và điều hòa quá trình hình thành bạch cầu hạt trung tính trong các tình huống khẩn cấp Thực nghiệm cho thấy thiếu G‑CSF dẫn tới sự suy giảm số lượng bạch cầu hạt trung tính trong máu xuống còn khoảng 20% so với bình thường, trong khi trong các đáp ứng đối với nhiễm trùng hay đáp ứng miễn dịch lượng G‑CSF tăng lên rất nhiều và nhanh chóng (hình 1.5).
G-CSF cũng có vai trò đối với sự biệt hoá của các tế bào tạo máu khác Tuy nhiên, sự có mặt của G-CSF là chƣa đủ cho sự biệt hóa các dòng tế bào này mà cần có sự kết hợp với các nhân tố khác Trong khi đối với dòng tế bào bạch cầu hạt chỉ riêng G-CSF là đủ cho sự tăng sinh và biệt hoá [8]
Hình 1.5: Vai trò của G-CSF trong việc hình thành tế bào máu [8]
1.2.3 Các tác dụng khác trên tế bào bạch cầu hạt trung tính đã trưởng thành
Trong điều kiện in vitro, sự có mặt của G-CSF tăng cường thời gian sống sót của các bạch cầu hạt trung tính Các dữ liệu thực nghiệm cho thấy G-CSF đóng vai trò nhƣ là một nhân tố chống lại sự phân huỷ tế bào theo chu trình chết của tế bào dẫn đến việc tăng khả năng sống sót của các bạch cầu hạt trung tính cũng nhƣ các tiền bào ở tuỷ xương Một loạt các chức năng của bạch cầu hạt trung tính cũng được tăng cường bởi G-CSF Đặc biệt, G-CSF làm tăng các quá trình chế biến trong tế bào liên quan đến việc bảo vệ chống lại sự xâm nhiễm của các vi sinh vật, bằng cách làm cho các tế bào bạch cầu hạt trung tính trở nên phản ứng nhanh đối với nhiều tác nhân kích thích
G-CSF tăng khả năng gắn các peptide hướng hoá như N-formyl-Met-Leu-Phe (fMLP) với bạch cầu hạt trung tính, đồng thời tăng khả năng đáp ứng in vitro đối với những tác nhân kích thích này G-CSF cũng điều hoà sự biểu hiện thụ thể C3b, sự tạo ra các anion superoxide, giải phóng acid arachidonic và sự thực bào của các tế bào bạch cầu hạt trung tính
G-CSF có thể cảm ứng sự thay đổi ái lực của thụ thể Fc đối với IgA trên bạch cầu hạt trung tính, giúp quá trình thực bào qua trung gian IgA đƣợc dễ dàng hơn G- CSF còn có hoạt tính hướng hoá đối với bạch cầu hạt trung tính và bạch cầu đơn nhân, làm tăng khả năng bám dính mạch của các bạch cầu hạt trung tính [9]
1.2.4 Tác dụng của G-CSF bên ngoài hệ thống tế bào máu
G-CSF cũng có ảnh hưởng bên ngoài hệ thống huyết học Các nghiên cứu cho thấy
G-CSF tăng cường sự tăng sinh và di cư trong in vitro của các tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn Trong một mô hình in vivo G-CSF gây phát sinh mạch và hình thành mạch máu mới ở giác mạc thỏ Đặc biệt gần đây, nhiều vai trò của G-CSF đối với hệ thần kinh trung ƣơng cũng đã đƣợc phát hiện G-CSF có tác dụng bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi tác dụng của glutamate, G-CSF đóng vai trò giúp các tế bào thần kinh thoát khỏi sự chết theo chương trình trong mô hình đột quỵ cấp tính in vivo G-CSF cũng có tác dụng ức chế quá trình apoptosis làm tăng khả năng sống sót của các tế bào thần kinh cũng nhƣ các tế bào gốc tổ tiên của chúng Đồng thời G-CSF còn kích hoạt các tế bào gốc hình thành các tế bào thần kinh khác nhau trong điều kiện in vitro cũng nhƣ in vivo Các nghiên cứu khác cũng cho thấy G-CSF tăng cường khả năng hồi phục chức năng của các tế bào thần kinh sau khi xảy ra chứng thiếu máu cục bộ ở vỏ não [10]
Cơ chế hoạt động
G-CSF thực hiện chức năng thông qua tương tác với thụ thể GCSF-R (G-CSF receptor) để hoạt hóa con đường tín hiệu trong tế bào tiền thân của bạch cầu hạt trung tính trong tủy xương
Hình 1.6: Mô hình thụ thể [11]
GCSF-R là một protein xuyên màng gồm 812 amino acid, nặng khoảng 140 kDa, hiện diện trên tế bào tiền thân trong tủy xương và trên bề mặt mỗi tế bào bạch cầu hạt trung tính thường có khoảng 300–1000 GCSF-R Cấu trúc của GCSF-R thuộc họ thụ thể cytokine nhóm I, với ba vùng chức năng riêng biệt: vùng ngoại màng ở phía ngoài tế bào, vùng xuyên màng và vùng nằm trong tế bào chất.
Vùng ngoại màng của thụ thể G-CSFR chứa 603 axit amin và bao gồm một miền globulin miễn dịch (Ig), một miền thụ thể tạo máu (CRH) và ba miền lặp lại fibronectin type 3 Vùng CRH có cấu trúc tương đồng đặc trưng của thụ thể cytokine nhóm I, bao gồm 4 gốc cystein bảo tồn cao và một motif lặp lại WSXWS.
Vùng nằm trong tế bào chất của GCSF-R được chia làm hai phần: phần gần màng dài 57 axit amin chứa Box1 và Box2 phân phối tín hiệu tăng sinh cho tế bào; phần nằm xa màng có vai trò thực hiện chức năng bình thường của thụ thể, phần này có 150 axit amin chứa Box3 và 4 gốc tyrosine (Tyr704, ).
Tyr729, Tyr744, Tyr764), khi các gốc này bị phosphoryl hóa chúng sẽ cung cấp các vị trí docking cho các tín hiệu khác gắn vào
- Vùng xuyên màng giúp định vị GCSF-R trên màng
Hình 1.7: Phức hợp của G-CSF/GCSF-R
(A) Cấu trúc phức hợp 2:2 của G-CSF/GCSF-R [11]
(B) Phóng to của liên kết giữa G-CSF và G-CSFR (a vị trí II; b vị trí III)
(C) Mô hình cấu trúc của phức hợp G-CSF/GCSF-R [12]
G-CSF tương tác với thụ thể (GCSF-R) theo phức hợp 2:2 Trong phức hợp này, mỗi phân tử G-CSF gắn với hai GCSF-R (2 G-CSF cùng gắn với 2 GCSF-R) và cảm ứng GCSF-R chuyển sang dạng hoạt động homodimer GCSF-R không có vùng mang hoạt tính xúc tác nhƣng chúng cảm ứng sự phosphoryl hóa tyrosine của nhiều cơ chất trong tế bào Nhƣ vậy sự truyền tín hiệu sẽ đƣợc thực hiện bằng cách kết hợp và hoạt hóa các kinase trong tế bào Các tín hiệu đƣợc lan truyền bằng hai con đường JAK/STAT (hay con đường chủ yếu) và MAP kinase (Hình 1.8) [12]
Hình 1.8: Các con đường truyền tín hiệu của G-CSF
Khi G-CSF gắn vào thụ thể, các tín hiệu sẽ đƣợc nhận diện và lan truyền bên trong tế bào bằng con đường JAK/START hay MAP kinase
Đường truyền tín hiệu JAK/STAT bắt đầu từ tín hiệu từ thụ thể G-CSFR (G-CSF receptor) được truyền tới JAK kinase qua Box1 và Box2 JAK kinase sau đó phosphoryl hóa Tyr704 của GCSF-R và Tyr704 của STAT3, kích hoạt quá trình liên lạc và khởi động phiên mã các gen đích STAT3-P liên kết với thụ thể Tyr704-P để nhận các tín hiệu tương ứng Cuối cùng STAT3-P tách khỏi GCSF-R nhờ sự hình thành homodimer hoặc heterodimer với STAT3, và truyền tín hiệu vào nhân để kích thích tăng sinh tế bào.
Con đường truyền tín hiệu bởi các kinase (MAP kinase): phức hợp hoạt động G-
CSF/GCSF-R (2:2) khởi động phức hợp chuyển đổi tín hiệu bằng cách gắn với gốc Tyr764-P của thụ thể; phức hợp này kích hoạt G-protein Ras, sau đó kích hoạt serine/threonine kinase Raf1 Chuỗi phosphoryl hóa diễn ra liên tục khi tín hiệu kinase ngoại bào/kinase hoạt hóa sự phân bào và kinase hoạt hóa phân bào tyrosine/threonine; tiếp theo tín hiệu được truyền vào nhân nhờ MAP kinase Tại đây, MAP kinase sẽ phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã như TF (Transcription Factor), thúc đẩy biểu hiện của các gen mục tiêu.
Ứng dụng
Phản ứng viêm là hình thức miễn dịch bẩm sinh xảy ra khi mô cơ thể bị tổn thương hoặc nhiễm khuẩn, giúp ngăn ngừa sự lây lan của tác nhân gây hại, loại bỏ mảnh vụn tế bào và mầm bệnh, đồng thời tạo nền cho quá trình phục hồi Trong quá trình này, hG‑CSF đóng vai trò kích thích tuỷ xương sản xuất bạch cầu hạt trung tính tham gia phản ứng viêm Nhờ tác động của hG‑CSF, bạch cầu hạt trung tính được sản xuất và trưởng thành nhanh chóng Sau đó, hG‑CSF cùng các yếu tố hoá học hướng động tại vị trí viêm lôi cuốn bạch cầu hạt trung tính từ tuỷ xương vào máu và tới khu vực bị tổn thương Tín hiệu hoá học tiếp tục giúp bạch cầu hạt trung tính vượt qua vách mao mạch, di chuyển tới vùng viêm và tại đây tiêu diệt tích cực vi khuẩn, chất độc và tế bào chết.
Viêm được khởi phát bởi sự phóng thích quá mức các chất hoá học tại vị trí tổn thương, khiến histamin, kinins và prostaglandin làm tăng tính thấm mao mạch và gây thoát dịch chứa protein, bạch cầu thoát vào khoảng ngoại bào gây phù nề, ép đầu mút thần kinh gây đau và tạo mủ cùng sốt Khi đại thực bào tiêu hóa vi sinh vật và giải phóng nội độc tố kích thích phóng thích IL-1, đây là tác nhân gây sốt nội bào; nhiều cơn sốt kéo dài có thể đe dọa tính mạng đến khi nồng độ IL-1 trong máu giảm Để xác định xem các tế bào điều khiển chương trình viêm có bị hG-CSF tác động trực tiếp hay không, RT-PCR và Flow Cytometry được dùng để phân tích sự hiện diện của G-CSFR trên bề mặt tế bào; kết quả cho thấy mật độ G-CSFR ở bạch cầu hạt trung tính từ 200 đến 3.000, còn ở bạch cầu đơn nhân từ 130 đến 2.000, cho thấy hG-CSF đã tác động trực tiếp đến khả năng gây viêm của bạch cầu đơn nhân và cùng lúc ức chế quá trình chuyển đổi tiền IL-1β thành IL-1β có hoạt tính.
Ngƣợc lại, sự tiết TNF-α bị hG-CSF ức chế bằng điều hòa sau phiên mã Một vài nghiên cứu cho thấy sự tiết INF-γ bị hG-CSF tác động gián tiếp bằng cách giảm các nhân tố cảm ứng tạo INF-γ từ tế bào lympho là TNF-α, IL-12, IL-18
1.4.2 Trong cấy ghép tế bào/mô/cơ quan
Trong cấy ghép tế bào/mô/cơ quan, các nghiên cứu về protein và bản sao mRNA ở các mảnh ghép trong quá trình thải bỏ cho thấy sự có mặt của IL-2, IFN-γ nhƣng không thấy xuất hiện IL-4 Người ta kết luận tế bào T H1 điều khiển chương trình thải bỏ mảnh ghép vì nó có chức năng hoạt hóa T-CD8 cùng các đại thực bào thông qua khả năng tiết IL-2 và IFN-γ của tế bào này
G-CSF điều hòa sự biệt hóa và phát triển tế bào TH1 và TH2 ở người và chuột, tăng cường phiên mã yếu tố GATA-3 để thúc đẩy biệt hóa lympho T thành TH2 và kiểm soát quá trình biệt hóa T qua tế bào trình diện kháng nguyên Có hai dạng tế bào DC tham gia cảm ứng biệt hóa tiền tế bào T là DC1 (myeloid DC) và DC2 (plasmacytoid DC), tương ứng với sự hình thành TH1 và TH2 Nghiên cứu về sinh hematopoiesis cho thấy G-CSF có xu hướng tăng sinh chọn lọc tế bào DC2 trong máu ngoại vi và tại các mô liên quan đến ghép Khi DC2 chịu tác động của G-CSF, chúng kích thích TH2 thực hiện đáp ứng miễn dịch.
1.4.3 G-CSF trong cấy ghép tế bào mầm
G-CSF tái tổ hợp người được sử dụng rộng rãi để huy động các tế bào mầm từ tủy xương tạo thành tế bào máu Trong thập niên qua, kích thích bởi G-CSF hầu như được nguồn tế bào mầm trong tủy xương để điều trị các bệnh ác tính và không ác tính Một vài thuận lợi của cấy ghép tế bào mầm so với cấy ghép tủy xương bao gồm thu nhận tế bào mầm dễ dàng hơn, lƣợng tế bào tiền chất đƣợc cải thiện, ghép nhanh và khỏe bằng cách giảm các tế bào chết do cấy ghép
1.4.4 Trong điều trị bệnh Neutropenia (bệnh giảm bạch cầu trung tính)
Hiện nay G-CSF được sử dụng phổ biến nhất để điều trị neutropenia, đặc biệt neutropenia do hóa trị liệu gây ra Việc dùng G-CSF làm giảm khoảng 50% nguy cơ nhiễm khuẩn và các rủi ro liên quan ở bệnh nhân neutropenia Hầu hết các phác đồ hóa trị ung thư ngày nay đều được kết hợp với việc sử dụng G-CSF Các ứng dụng lâm sàng của rhG-CSF (G-CSF tái tổ hợp) trong điều trị neutropenia gồm kích thích nguyên bào tủy tạo máu, biệt hóa và hồi phục số lượng bạch cầu hạt trung tính; đồng thời rhG-CSF kéo dài đời sống bạch cầu hạt trung tính, ngăn chặn sự chết tế bào, rút ngắn thời gian trưởng thành và tăng cường chức năng như thực bào, oxi hóa và hóa hướng động Sau đó, bạch cầu trưởng thành được rhG-CSF vận động từ tủy xương vào máu ngoại vi để thực hiện các chức năng.
Khi hệ miễn dịch phục hồi và sức khỏe được cải thiện, bệnh nhân ung thư có thể tiếp tục hóa trị, thậm chí tăng liều để tăng hiệu quả điều trị Đôi khi, hG-CSF được chỉ định trước khi bắt đầu hóa trị nhằm kích thích tủy xương sản xuất nhiều tế bào mầm Sau hóa trị, các tế bào mầm tạo máu sống sót sẽ biệt hóa và phục hồi lượng bạch cầu hạt trung tính, bảo vệ cơ thể trước nguy cơ nhiễm trùng.
G-CSF có vai trò không chỉ trong điều trị neutropenia mà còn được chỉ định cho bệnh nhân ghép tủy xương Chất này tăng khả năng sống sót của bạch cầu hạt trung tính và rút ngắn thời gian trưởng thành của chúng từ 5 ngày xuống còn 1 ngày, từ đó tăng sản xuất bạch cầu hạt trung tính trong tủy xương và hồi phục nhanh số lượng bạch cầu hạt trung tính trong máu ở người sau ghép tủy Hơn nữa, G-CSF còn được sử dụng cho các bệnh nhân mắc bệnh tự miễn, thiếu hụt miễn dịch, AIDS hoặc bị nhiễm trùng, nhằm tăng cường đáp ứng miễn dịch và bảo vệ cơ thể trước nhiễm khuẩn.
Những phát hiện mới về hoạt tính và chức năng của G-CSF đối với tế bào thần kinh cho thấy G-CSF có tiềm năng trở thành một liệu pháp đầy triển vọng cho các bệnh lý thần kinh, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị tổn thương hệ thần kinh [13].
Bệnh giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia), nguy cơ bị bệnh giảm bạch cầu trung tính trong điều trị hóa trị của bênh nhân ung thƣ và cách điều trị
bạch cầu trung tính trong điều trị hóa trị của bênh nhân ung thƣ và cách điều trị
1.5.1 Bệnh giảm bạch cầu trung tính
Giảm bạch cầu trung tính, hay neutropenia, là tình trạng bất thường làm giảm mật độ của neutrophil trong dòng tuần hoàn máu Đây là một dạng rối loạn bạch cầu khiến số lượng neutrophil giảm và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở người bệnh Nguyên nhân của neutropenia rất đa dạng, có thể do yếu tố di truyền, bệnh lý nền hay tác dụng phụ của thuốc, và mức độ nghiêm trọng được đánh giá qua xét nghiệm công thức tế bào máu nhằm xác định nồng độ neutrophil.
Neutrophil chiếm khoảng 65-70% tổng số bạch cầu lưu thông trong máu và được sản xuất tại tủy xương thông qua quá trình sinh sản tế bào máu; sau khi vào máu ngoại vi, chúng tuần hoàn từ 7–10 giờ trước khi di chuyển vào các mô và tồn tại ở đó vài ngày Khi xuất hiện tác nhân gây bệnh, tủy xương tăng sản xuất neutrophil để đáp ứng miễn dịch và nhanh chóng tập trung tại vị trí nhiễm khuẩn Neutrophil sau đó tấn công và tiêu diệt vi khuẩn xâm nhập, bảo vệ cơ thể khỏi nhiễm trùng.
Ở người trưởng thành, quá trình tạo ra neutrophil diễn ra với nhịp độ khoảng 60 tỷ tế bào mỗi ngày, đồng thời có lượng neutrophil lưu thông tương ứng trong máu Khi sự sản xuất neutrophil giảm sút hoặc neutrophil trong máu bị phân hủy nhanh hơn, lượng neutrophil lưu thông sẽ giảm, dẫn tới neutropenia.
Mức độ trầm trọng của neutropenia nhìn chung có thể tính trên lƣợng neutrophil tuyệt đối đếm đƣợc (ANC) và đƣợc chia thành 3 loại nhƣ sau:
Neutropenia cấp độ nhẹ: 10 9 /L