Đề cương Công nghiệp sản xuất

Một số kiến thức cơ bản về chiết xuất dược liệu (Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu, Các phương pháp chiết xuất). b) Phương pháp ngấm kiệt Tiến hành:  Ngâm dược liệu vào dung môi trong bình ngấm kiệt. Sau một khoảng thời gian xác định (tùy từng loại dược liệu), rút nhỏ giọt dịch chiết ở phía dưới, đồng thời bổ sung thêm dung môi ở phía trên (chảy rất chậm và liên tục qua lớp dược liệu nằm yên, không được khuấy trộn)  Ngấm kiệt đơn giản: là phương pháp ngấm kiệt luôn sử dụng dung môi mới để chiết đến kiệt hoạt chất trong dược liệu.  Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt): là phương pháp ngấm kiệt có sử dụng dịch chiết loãng để chiết mẻ mới (dược liệu mới) hoặc để chiết các mẻ có mức độ chiết kiệt khác nhau.

PHẦN CÂU HỎI NGẮN VÀ TỰ LUẬN

I CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU:

1 Một số kiến thức cơ bản về chiết xuất dược liệu (Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu, Các phương pháp chiết xuất).

1.1 Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu

a) Dược liệu:

 Màng tế bào:

 Khi còn sống => xảy ra quá trình trao đổi chất có tính chọn lọc

 Khi chết => xảy ra hiện tượng khuếch tán, thẩm thấu, thẩm tích,…

 Màng tế bào có cấu tạo không ổn định, có thể bị thay đổi tính chất vật lý và thànhphần hóa học (hóa gỗ, hóa khoáng, phủ sáp,…), có thể xảy ra từng phần hoặc toànphần và thường thay đổi nhiều ở thực vật đã già

 Đối với thực vật còn non hay mỏng mềm như cỏ cây, hoa lá, thành phần của màng

tế bào chủ yếu là cellulose (không tan trong nước và không tan trong các dung môikhác, bền vững ở nhiệt độ cao, có tính mềm dẻo đàn hồi) => dung môi dễ thấmvào dược liệu, do đó chỉ cần xay thô dược liệu Nếu xay mịn, dễ kéo theo nhiềutạp vào dịch chiết

 Đối với dược liệu đã già, rắn chắc như hạt, gỗ, rễ, vỏ thân… màng tế bào trở nêndày và có thể xảy ra những biến đổi sau:

 Hóa bần, hóa cutin, hóa gỗ, hóa khoáng => dung môi khó thấm

 Phủ thêm lớp chất nhầy (tan trong nước, trương nở => bít ống mao quản) cảntrở sự thấm của dung môi, cản trở quá trình khuếch tán

=>Nên xay nhỏ dược liệu

 Chất nguyên sinh

 Chất nguyên sinh có thành phần hóa học rất phức tạp và không ổn định Ở nhiệt độ

50 – 60oC, chúng bị mất hoạt tính sinh học (trừ trường hợp những hạt khô, quảkhô) Có thể coi đó là một hệ keo nhiều pha, tạo thành từ những hợp chất cao phân

tử, phân tán trong môi trường nước (ví dụ: giọt dầu, giọt mỡ, hạt tinh bột, hạt tinhthể…)

 Chất nguyên sinh có tính chất bán thấm => để chiết được các chất tan trong tế bào,phải tìm cách phá hủy chất nguyên sinh bằng cách làm đông vón chúng bằng nhiệt(sấy hoặc phơi khô) hoặc bằng cồn (hơi hoặc cồn nóng)

 Đối với những dược liệu chứa nhiều pectin, gôm hoặc chất nhầy: => những

chất tan được trong nước, và khi tan trong nước thì bị trương nở, tạo dung dịchkeo, làm tăng độ nhớt, gây cản trở cho quá trình chiết xuất Có thể loại các chấtnày bằng cách cho kết tủa trong cồn cao độ

 Đối với những dược liệu chứa nhiều tinh bột => không tan trong nước lạnh,

nhưng ở nhiệt độ cao tinh bột bị hồ hóa, làm tăng độ nhớt của dung dịch, gây cảntrở cho quá trình chiết xuất Do đó, đối với những dược liệu này, không nên xaydược liệu quá mịn, tránh giải phóng ra nhiều tinh bột và không nên chiết ở nhiệt

độ cao để tránh bị hồ hóa

 Đối với dược liệu chứa chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, sáp, nhựa => không tan

trong nước và thường tan trong các dung môi không phân cực Nếu dùng dungmôi chiết là nước => gây cản trở quá trình chiết xuất, do đó, cần phải loại đi bằngcác dung môi thích hợp trước khi chiết Nếu dùng dung môi không phân cực đểchiết, dịch chiết sẽ lẫn nhiều tạp, những tạp này sẽ bị loại đi trong giai đoạn tinhchế

 Đối với những dược liệu chứa enzym => bản chất là protein, enzym bị mất hoạt

tính (60-700C), bị ngừng hoạt động (ở nhiệt độ lạnh) và được phục hồi (nếu nângđến nhiệt độ thích hợp) Tùy từng trường hợp cụ thể mà enzym có thể gây cản trở(cần diệt men: pp nhiệt ướt, nhiệt ẩm, nhiệt khô) hoặc cũng có khi lại tạo điều kiệnthuận lợi (cần hoạt hóa: vò nát, cắt nhỏ, ủ, tăng nhiệt thích hợp) cho quá trình chiếtxuất

 Nhiệt độ chiết xuất

 Nhiệt độ tăng => hệ số khuếch tán cũng tăng => lượng chất khuếch tán cũng tănglên và độ nhớt của dung môi giảm => thuận lợi cho quá trình chiết xuất trong một

số trường hợp

 Đối với những hợp chất kém bền ở nhiệt độ cao => phá hủy

 Đối với tạp (gôm, chất nhầy): khi nhiệt độ tăng => khó khăn cho quá trình chiếtxuất, tinh chế

 Đối với dung môi dễ bay hơi có nhiệt độ sôi thấp: khi tăng nhiệt độ thì dung môi

dễ bị hao hụt

 Đối với một số chất hòa tan tỏa nhiệt => nhiệt độ tăng, độ tan của giảm

 Tùy từng trường hợp cụ thể => lựa chọn nhiệt độ phù hợp

 Thời gian chiết xuất

 Khi bắt đầu chiết, các chất có phân tử lượng nhỏ (thường là hoạt chất) sẽ được hòatan và khuếch tán vào dung môi trước, sau đó mới đến các chất có phân tử lượnglớn (thường là tạp như nhựa, keo,…)

 Nếu thời gian chiết ngắn => không chiết được hết hoạt chất, nếu thời gian chiết dàiquá => lẫn nhiều tạp

 Cần phải lựa chọn thời gian chiết xuất sao cho phù hợp với thành phần dượcliệu, dung môi, phương pháp chiết xuất…

 Độ mịn dược liệu

 Dược liệu thô quá => dung môi sẽ khó thấm ướt

 Độ mịn dược liệu tăng lên => bề mặt tiếp xúc giữa dược liệu và dung môi tăng lên

=> thời gian chiết xuất sẽ nhanh hơn

 Nếu xay dược liệu quá mịn => bất lợi cho quá trình chiết xuất:

 Bột dược liệu bị dính bết (/dung môi), khó khuấy, khó rút dịch chiết

 Nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp

 Phương pháp ngấm kiệt (ngâm nhỏ giọt)

 Phương pháp chiết ngược dòng

 Có nhiều cách ngâm: có thể ngâm tĩnh hoặc ngâm động, ngâm nóng hoặc ngâmlạnh, ngâm một lần hoặc nhiều lần (ngâm phân đoạn hay ngâm nhiều mẻ)

Ưu điểm:

 Đơn giản nhất, dễ thực hiện, thiết bị đơn giản, rẻ tiền

Nhược điểm:

 Năng suất thấp, thao tác thủ công (giai đoạn tháo bã và nạp liệu)

 Nếu chỉ chiết 1 lần thì không chiết kiệt được hoạt chất/ dược liệu

 Nếu chiết nhiều lần thì dịch chiết loãng, tốn dung môi, tốn thời gian chiết

b) Phương pháp ngấm kiệt

Tiến hành:

 Ngâm dược liệu vào dung môi trong bình ngấm kiệt Sau một khoảng thời gianxác định (tùy từng loại dược liệu), rút nhỏ giọt dịch chiết ở phía dưới, đồng thời bổsung thêm dung môi ở phía trên (chảy rất chậm và liên tục qua lớp dược liệu nằmyên, không được khuấy trộn)

 Ngấm kiệt đơn giản: là phương pháp ngấm kiệt luôn sử dụng dung môi mới để

chiết đến kiệt hoạt chất trong dược liệu

 Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt): là phương pháp ngấm kiệt có sử dụng

dịch chiết loãng để chiết mẻ mới (dược liệu mới) hoặc để chiết các mẻ có mức độchiết kiệt khác nhau

Ưu điểm:

 Dược liệu được chiết kiệt

 Tiết kiệm được dung môi (tái ngấm kiệt)

Nhược điểm:

 Năng suất thấp, lao động thủ công

 Cách tiến hành phức tạp hơn so với phương pháp ngâm

 Tốn dung môi (ngấm kiệt đơn giản)

c) Phương pháp chiết ngược dòng

 Chiết ngược dòng gián đoạn (bán liên tục)

Tiến hành:

 Dược liệu và dung môi được nạp vào trong tất cả các thiết bị, ngâm trong khoảngthời gian xác định Dịch chiết được chuyển tuần tự từ thiết bị này sang thiết bịkhác Hệ thống các bình chiết cho phép đóng ngắt một cách có chu kỳ một trongnhững thiết bị ra khỏi hệ thống tuần hoàn, cho phép tháo bã dược liệu ở bình đãđược chiết kiệt rồi nạp dược liệu mới

 Sau đó, thiết bị này lại được đưa vào hệ thống tuần hoàn và dịch chiết đậm đặcnhất được dẫn qua nó mà dịch chiết này vừa đi qua tất cả các thiết bị còn lại Tiếptheo, lại đóng ngắt một thiết bị kế tiếp mà trước đó dung môi mới vừa được dẫnqua Số thiết bị càng nhiều thì quá trình xảy ra càng gần với quá trình liên tục

 Quá trình xảy ra theo nguyên tắc: “dung môi mới tiếp xúc với dược liệu cũ vàdược liệu mới tiếp xúc với dung môi cũ”

Ưu điểm (so với phương pháp chiết gián đoạn)

 Dịch chiết đậm đặc, dược liệu được chiết kiệt

Nhược điểm:

 Thiết bị cồng kềnh, nhiều diện tích, vận hành phức tạp, thao tác thủ công, không

tự động hóa quá trình được

 Chiết ngược dòng liên tục

Tiến hành:

 Thực hiện trong những thiết bị làm việc liên tục Dược liệu và dung môi liên tụcđược đưa vào và chuyển động ngược chiều nhau trong thiết bị Dịch chiết trướckhi ra khỏi thiết bị được tiếp xúc với dược liệu mới nên dịch chiết thu được đậmđặc Bã dược liệu trước khi ra khỏi thiết bị được tiếp xúc với dung môi mới nên bãdược liệu được chiết kiệt

Ưu điểm: Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết, không phải lao động thủ

công (tháo bã, nạp liệu) Dịch chiết thu được đậm đặc, dược liệu được chiết kiệt, dungmôi ít tốn kém Có thể tự động hóa, cơ giới hóa được quá trình

Nhược điểm: Thiết bị có cấu tạo phức tạp, đắt tiền Vận hành phức tạp.

2 Chiết xuất alcaloid (Các phương pháp chiết, Các phương pháp tách alcaloid, Chiết xuất Strychnin).

2.1 Các phương pháp chiết

Chiết alcaloid dạng base bằng dung môi hữu cơ không phân cực.

Ưu điểm:

 Hiệu suất chiết cao, dịch chiết rút ra sạch, dễ tinh chế loại các tạp đi kèm theo

 Chiết chọn lọc đối với alcaloid ở dạng base

Nhược điểm:

 Dung môi đắt tiền

 Thiết bị phức tạp, đầu tư cho thiết bị lớn

Tiến hành:

 Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu

Để tăng khả năng chiết ta phải chia nhỏ dược liệu trước khi chiết nhằm làm tăng

bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn và lỏng đẩy nhanh quá trình khuếch tán Tuy nhiên nếu

ta chia nhỏ dược liệu quá dung môi sẽ khó chuyển động qua khối dược liệu và ta rất khóthu được dịch chiết, do đó tuỳ thuộc vào từng loại dược liệu ta có thể xay nhỏ khác nhau

để vừa đảm bảo đẩy nhanh quá trình khuếch tán vừa dễ dàng trong rút dịch chiết

Kiềm hoá và làm trương nở nguyên liệu bằng dung dịch kiềm (thường dùngCa(OH)2, NH4OH, Na2CO3 ) để chuyển alcaloid trong nguyên liệu sang dạng base

 Giai đoạn 2: Chiết Sử dụng các dung môi chiết là các dung môi hữu cơ khôngphân cực (các dung môi không hoà lẫn với nước)

 Giai đoạn 3: Tinh chế

Tinh chế thu các alcaloid bằng cách chuyển dạng muối với acid và chuyển dạngbase bằng kiềm và phân chia chúng giữa hai pha dung môi hữu cơ không phân cực vànước để loại các tạp chất không phải là alcaloid

Ứng dụng:

 Phương pháp sử dụng phổ biến trong nước/ thế giới

 Chiết các dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao, tránh được sự trương

nở quá mức của dược liệu và sự hòa tan chất nhầy vào dung môi gây khó khăn chorút dịch chết và tinh chế

Chiết alcaloid dưới dạng muối bằng dung môi nước, nước acid hoặc cồn

Ưu điểm:

 Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm

 Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư ít

Nhược điểm:

 Dịch chiết rút ra lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế

 Khó khăn trong khâu rút dịch chiết (chiết nước, dược liệu nhiều chất nhầy)

 Tinh chế:

Trong trường hợp chiết bằng nước, alcaloid base được giải phóng từ dịchchiết bằng cách thêm kiềm sau đó được chiết bằng một dung môi hữu cơ khônghòa tan trong nước Tiếp tục tinh chế bằng cách bốc hơi dung môi và kết tinh lạitrong dung môi hữu cơ hoặc chuyển sang dạng muối kết tinh lại

Trong trường hợp chiết bằng cồn, dịch chiết cồn được cô đặc, thêm acid vàloại các tạp chất bằng cách chiết bằng dung môi hữu cơ không phân cực, thêmkiềm chuyển alcaloid sang dạng base rồi chiết alcaloid bằng một dung môi hữu

cơ Bốc hơi dung môi hữu cơ rồi kết tinh alcaloid hoặc chuyển sang dạng muốikết tinh lại

Đối với các alcaloid khó tách có thể sử dụng phương pháp sắc ký hấp phụhoặc phương pháp trao đổi ion

2.2 Các phương pháp tách alcaloid dưới dạng tinh khiết

a) Thăng hoa

 Có thể thực hiện trực tiếp trên dược liệu

 Các thiết bị hiện đại cho phép sử dụng áp suất giảm và kiểm soát được nhiệt độtrong quá trình thăng hoa

c) Giải phóng phân đoạn

Một số nhóm các hợp chất tự nhiên có thể giải phóng phân đoạn từ một hỗn hợp Ví dụmột hỗn hợp muối alcaloid/nước nếu thêm từ từ vừa đủ từng phần kiềm lúc đầu các baseyếu nhất sẽ được giải phóng ra dưới dạng base tự do Tăng dần độ kiềm lên sẽ lần lượtgiải phóng các base có tính kiềm mạnh dần

d) Kết tinh phân đoạn

 Được sử dụng nhiều trước đây và hiện nay vẫn có giá trị trong việc tách các hỗnhợp cần tách

 Sử dụng độ tan khác nhau của một hỗn hợp cần tách trong một dung môi hoặc hỗnhợp dung môi nhất định Người ta thường sử dụng các dẫn xuất của các hợp chấtcần tách để thay đổi độ tan của nó

 Hòa tan hỗn hợp vào dung môi thích hợp

 Cho dung môi bay hơi dần, có thể kết hợp làm lạnh

 Đến một thể tích nhất định, nhóm alcaloid kém tan nhất sẽ kết tinh

 Tách và rửa tinh thể

 Tiếp tục bay hơi dung môi để thu được những nhóm alcaloid khác

e) Sắc ký hấp phụ

 Kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất

 Để tẩy màu và làm trong dung dịch, ta sử dụng than hoạt, các tạp chất màu sẽ bịhấp phụ bởi than hoạt

 Tất cả các chất rắn khi được phân chia nhỏ đều có khả năng hấp phụ ít nhiều cácchất khác trên bề mặt của nó và ngược lại tất cả các chất đều có thể bị hấp phụ từdung dịch ở các mức độ khác nhau Hiện tượng hấp phụ chọn lọc là nguyên lý cơbản của sắc ký

2.3 Chiết xuất Strychnin: Mã tiền chứa hai hoạt chất là chủ yếu là strychnin và brucin.

Mô tả giai đoạn sản xuất:

 Chuẩn bị nguyên liệu:

Hạt mã tiền sau khi chọn được loại tốt sấy khô ở 60 - 80ºC đem xay thành bột thô

 Kiềm hóa:

Bột hạt mã tiền được trộn đều với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ cho đến khi tạothành bột nhão Vun thành đống rồi ủ khoảng 24 giờ Sau đó đảo, trộn đều làm tơi vàlàm khô

 Tinh chế:

- Acid hóa tạo muối sulfat tan trong nước của các alcaloid:

Cho dung dịch H2SO4 3% vào thiết bị phân ly có khuấy đựng dịch chiếtvừa rút ra Khuấy 10 phút để hai pha tiếp xúc tốt với nhau Để yên cho phân lớp(cho tới khi hai lớp trong lại là được) Gạn riêng dung môi, thu hồi dung môi đểchiết cho mẻ sau (xử lý bằng cách kiềm hóa, khuấy kỹ, pH = 6-7, để lắng, gạn bỏcặn Pha acid tách ra đưa vào xử lí tiếp giai đoạn sau

- Kiềm hóa tạo tủa alcaloid toàn phần:

Lớp nước acid trên được trung hoà bằng dung dịch Na2CO3 bão hòa, đến

pH 10-11 alcaloid toàn phần sẽ kết tủa Lọc lấy tủa bằng phễu Buchner (có thểdùng máy vẩy để thu tủa) Rửa tủa 3 lần, mỗi lần bằng 1 lượng nước sao cho vừa

đủ ngập tủa Loại bỏ nước cái và nước rửa

- Tạo muối nitrat của các alcaloid (loại brucin):

Nguyên tắc loại brucin: Tạo muối nitrat của các alcaloid tại pH = 4-4,5 Để

strychnin nitrat sẽ kết tinh

Thử brucin: Nhỏ 1 giọt HNO3 đặc vào 1 vài hạt tinh thể, nếu có brucin thì sẽthấy xuất hiện màu hồng ( nếu còn màu hồng thì hòa tan strychnin nitrat trở lạitrong nước nóng rồi thêm HNO3 để tạo tủa rồi tiếp tục lọc)

- Tiến hành:

Hòa tủa alcaloid toàn phần vào một lượng nước vừa đủ sao cho vừa đủngập tủa, đun trong nồi cách thuỷ, vừa khuấy vừa nhỏ dần dung dịch HNO3 vàocho đến khi kết tủa tan hết và pH = 4 - 4,5 (chú ý nếu đã đủ pH mà vẫn chưa tanhết kết tủa thì cho thêm nước cất nữa, nếu dung dịch bị loãng thì phải cô bớt đểtạo dung dịch bão hòa) Để kết tinh qua đêm sẽ tạo tinh thể hình kim, thường kếtthành chùm Lọc qua phễu Buchner Rửa tinh thể 3 lần bằng nước cất lạnh

- Tẩy màu bằng than hoạt: (hấp phụ)

Để tẩy màu trước tiên phải hoà tan tủa vào một lượng nước cất vừa đủ đuntrong nồi cách thuỷ khuấy đều cho tan hết Sau đó thêm than hoạt vào, khuấy 10phút Lọc nóng

- Tạo sản phẩm là strychnin sulfat:

Muốn chuyển alcaloid từ dạng muối này sang dạng muối khác đầu tiên taphải chuyển qua dạng base

Chuyển sang dạng base: Kiềm hóa dịch lọc trên bằng Na2CO3 bão hoà,vừa nhỏ vừa khuấy cho đến khi hết sủi bọt và pH=10-11 Để nguội cho kết tủa(khoảng 30 phút) Lọc lấy tủa base, rửa bằng nước cất.(LỌC LẠNH)

Chuyển sang dạng muối sulfat: Cho thêm vào tủa trên một lượng vừa đủnước cất đặt trên nồi cách thuỷ, vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch H2SO4 3% vào vàchỉnh pH = 4 - 4,5 Để nguội kết tinh qua đêm Lọc lấy tinh thể rửa bằng nướccất Sau khi rửa chú ý hút kiệt nước để sấy cho nhanh Đem sấy khô ở 60-700Ctrong khoảng 100-150 phút Chú ý thỉnh thoảng đảo tơi lên để sấy cho nhanhkhô Nước cái sau khi lọc tập trung thu hồi strychnin

 Đóng gói: Trong lọ kín, tránh ánh sáng, dán nhãn độc bảng A, nguyên chất

 Kiểm nghiệm: Theo DĐVN

II MỘT SỐ QUÁ TRÌNH CÔNG NGHỆ CƠ BẢN:

1 Kỹ thuật sản xuất nước (Đặc điểm của nước trong sản xuất thuốc, sản xuất nước bằng phương pháp thẩm thấu ngược).

1.1 Đặc điểm của nước trong sản xuất thuốc.

 Không được sản xuất thành lô mẻ riêng, nên không được lấy mẫu phân tích theotừng lô

 Ngay khi có kết quả phân tích mẫu (đạt)  có thể mẫu đã không còn đạt chuẩn

 Cần kiểm tra đều đặn để khẳng định chất lượng

 Bảo quản nước cất pha tiêm:

• Dưới 3 giờ/ kín ở nhiệt độ phòng

• 24 giờ ở điều kiện >80oC

 Tạp chất trong nước cất

 Khí hòa tan: Oxy hòa tan (6ml/L); CO2 hòa tan

 Loại bỏ khí hòa tan trong nước: sục khí nitơ hoặc nạp khí nitơ vào ống cùngvới thuốc

 Tạp kim loại nặng: xúc tác làm đẩy nhanh các phản ứng phân hủy thuốc (oxyhóa )

 Loại bỏ kim loại nặng: cải tiến chất lượng dụng cụ cất nước, thùng chứa

 Nguyên tắc của GMP về hệ thống sản xuất nước

 Phải đáp ứng các yêu cầu của GMP-WHO theo từng mục đích sử dụng

 Phải là nước uống được và đáp ứng các hướng dẫn của WHO về nước uống

 Xem xét khả năng phát triển của VSV trong hệ thống

 Xem xét nước dùng pha tiêm có thế bị nhiễm chí nhiệt tố hoặc độc tố

 Cần được kiểm nghiệm định kỳ theo TCCL đã qui định

1.2 Sản xuất nước bằng phương pháp thẩm thấu ngược.

 Phát minh để sản xuất nước chi phí năng lượng thấp (khắc phục nhược điểm củaphương pháp cất)

 Có thể coi là phương pháp lọc

 Khả năng lọc:

 Loại tạp có trọng lượng phân tử khoảng 200D

 Loại bỏ VSV, virut, các ion

 Bán kính ion ảnh hưởng tới khả năng bị loại

Hình A: Do chênh lệch áp suất thẩm thấu, nồng độ chất tan bên cột nước muối cao nênnước di chuyển sang cột nước muối để cân bằng áp suất thẩm thấu

 Mực nước bên cột nước muối sẽ cao hơn

Hình B: Khi tác động 1 lực P lên cột nước muối sẽ làm cho nước bên cột nước muối thẩmthấu ngược lại quá trình tự nhiên

 Phương pháp thẩm thấu ngược

 Ở áp suất 30 at, khoảng hơn 95% lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch

 Còn 1 tỷ lệ nhỏ ion không loại hết

 Nước đầu vào phải là nước trao đổi ion

 Đảm bảo vô khuẩn hệ thống khó khăn

 Kiểm soát chất lượng nước

 Dược điển

 Chất gây sốt

Các bước xử lý sơ bộ trước khi đưa nước vào hệ thống RO

 Lọc ban đầu và sử dụng nhiều lớp lọc khác nhau

 Lắng cặn, sử dụng các loại hóa chất để loại bớt các tạp chất hữu cơ, kim loại, visinh trong nước

 Loại muối

 Làm mềm

 Loại clorua trong nguồn nước máy

2 Kỹ thuật giảm và phân đoạn kích thước tiểu phân (Vai trò của yếu tố kích thước kích thước tiểu phân trong công nghệ dược phẩm, Phương pháp kết tủa, Đặc

điểm quá trình của phương pháp dùng lực cơ học, Thiết bị nghiền bi, Đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân khi dùng lưới rây).

2.1 Vai trò của yếu tố kích thước kích thước tiểu phân trong công nghệ dược phẩm.

Mục đích của quá trình là giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thướctiểu phân tích thích hợp của các nguyên liệu Quá trình này có một số vai trò quan trọngnhư:

- Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất làm tăng tốc độ hoà tan

- Làm cho quá trình trộn hỗn hợp thuận lợi hơn

- Giúp thu được viên có hình thức đẹp hơn, điều này đặc biệt quan trọng khi trongviên có thành phần là một chất màu

Tuy nhiên nếu có kích thước tiểu phân nhỏ hơn mức cần thiết thì lại gây ra nhiềunhược điểm như:

- Giảm độ bền của hoạt chất do tang diện tích tiếp xúc với môi trường

- Nếu kích thước tiêu phân quá nhỏ (<50 mcm) sẽ gây khó khan cho quá trình hỗnhợp do các tiểu phân bị kết tập

Trong dược điển có chuyên mục phân loại các loại bột có kích thước khác nhau,thường được sử dụng trong sản xuất thuốc

Trên thực tế sử dụng nhiều phương pháp xay nghiền khác nhu, có tính liên tục vàgián đoạn khác nhau

 Tốc độ thêm dung môi thứ 2

 Tác động khuấy trộn, yếu tố khuấy trộn

 Nhiệt độ

2.3 Đặc điểm quá trình của phương pháp dùng lực cơ học.

 Quá trình tác động một lực cơ học vào khối chất rắn => làm vỡ các tiểu phân (quátrình xay và nghiền)

 Các tiểu phân chất rắn biến dạng khác nhau tùy thuộc vào độ lớn của lực (hoặc áplực) tác động.

 Quá trình phức tạp và bị tác động bởi nhiều yếu tố:

 Lực tác động thấp  biến dạng đàn hồi

 Tăng lực tác động  biến dạng dẻo

 Lực tăng tiếp đến một giới hạn nào đó => gãy vỡ

 Khi biến dạng tới hạn vật chuyển trạng thái và sau đó gãy vỡ

 Trong quá trình xay, tiểu phân bị gẫy vỡ theo cách ngẫu nhiên

 Khơi mào bởi sự tạo vết nứt

 Khả năng tồn tại vết nứt giảm theo quá trình, xay mịn đòi hỏi năng lượng nhiềuhơn

 Năng lượng gây vỡ tối thiểu, thiết bị cung cấp va chạm một cách ngẫu nhiên, hiệusuất thiết bị rất nhỏ

 Lực cơ học tác động lên NL dưới các hình thức: Va đập, Nén ép, Nghiền mài, Cắtchẻ

 Xay khô

 Xay ướt

 Các phương pháp đặc biệt:

 Lợi dụng dung môi

 Lợi dụng môi trường nước

2.4 Thiết bị nghiền bi.

Nghiền bi là loại thiết bị sử dụng để nghiền mịn, nó có một số ưu điểm như:

- Nghiền được bột rất mịn

- Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trongmôi trường khí trơ

- Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu

Tuy nhiên thiết bị này có nhược điểm là thời gian nghiền kéo dài và vì thế dễ làmtăng tạp trong nguyên liệu

Nghiền bi có cấu tạo gồm một thùng chứa hình trụ quay, một nửa được nạp cácviên bi có kích thước khác nhau (bi nhỉ cho hiệu suất nghiền cao do diện tích bề mặttiếp xúc lớn) được chế tạo từ kim loại hoặc sứ Hoạt chất cần nghiền được thêm vào đếnkhoảng 60% thể tích thùng Các loại lực tác động để nghiền mịn nguyên liệu khác nhaukhi tốc độ quay của thùng khác nhau như:

- Tại tốc độ thấp, các bi lăn trên nhau và mài mòn sẽ là cơ chế chính làm giảm kíchthước tiểu phân

- Khi tốc độ quay cao hơn, các viên bi sẽ bị đổ rơi xuống khi bị đưa lên vị trí tớihạn, khi đó lực va chạm do bị rơi tự do, trở thành một cơ chế nữa làm gây vở tiểuphân

- Tại tốc độ quá cao, các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, vì thế không có cácquá trình mài mòn hay va đập xảy ra, và hiệu suất quá trình sẽ giảm nhanh chóng

Thiết bị nghiền bi thường là các thiết bị nghiền gián đoạn, tuy nhiên cũng có cácthiết bị nghiền bi liên tục.

2.5 Đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân khi dùng lưới rây.

 Dùng lưới rây;

 Chỉ sử dụng để đánh giá các loại bột có kích thước tiểu phân lớn hơn 50 mcm

 Khó đánh giá với các loại tiểu phân tích điện

 Kích thước lưới rây khó đồng nhất, các điều kiện (như rung lắc) ảnh hưởng nhiềuđến kết quả

 Hình dạng tiểu phân (hình kim) cũng ảnh hưởng nhiều đến kết quả

 Dùng kính hiển vi:

 Kính hiển vi thông thường : 1-100 mcm

 Ít được dùng :hiệu suất thấp và kỹ thuật phức tạp

 Bột có kích thước nhỏ hơn 1 mcm: sử dụng kính hiển vi điện tử quét

 Đếm trực tiếp tiểu phân:

 Bột được phân tán trong một môi trường lỏng và cho chảy qua thiết bị

 Thiết bị đếm theo nguyên tắc đo sự thay đổi về độ dẫn điện

 Xác định các tiểu phân đến cỡ nanomet

3 Kỹ thuật khuấy trộn (Kỹ thuật khuấy trộn chất rắn).

a) Khái niệm:

 Là quá trình trong đó có ít nhất hai loại tiểu phân chất rắn khác nhau được nhào trộn

để tạo hỗn hợp đồng nhất

 Mức đồng nhất của hỗn hợp đạt được tùy thuộc:

 Đặc tính của các tiểu phân

 Vị trí lấy mẫu: Phải đặc trưng

 Khối lượng mẫu: bằng khối lượng của đơn vị liều bào chế từ hỗn hợp đó

c) Lý thuyết quá trình trộn

Các đại lượng thống kê của hỗn hợp:

 Giả sử hàm lượng dược chất là p, khi trộn với tá dược thì tỉ lệ của tá dược là 1-p Tổng

số tiểu phân DC và tá dược là n

 Theo lý thuyết thống kê, công thức tính SD và RSD tại thời điểm tới hạn:

 Với dạng thuốc rắn phân liều, khi định lượng hàm lượng DC trong 10 mẫu, mẫu đạttiêu chuẩn về độ đồng đều hàm lượng khi RSD < 6%

 Vì vậy, một quá trình trộn đạt yêu cầu khi RSD của tập hợp kết quả định lượng cácmẫu lấy ra từ hỗn hợp < 2%)

Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trộn:

 Tỷ lệ của các thành phần  Kích thước của các tiểu phân

 Khối lượng riêng biểu kiến của các thành phần

 Đặc tính bề mặt của các thành phần

 Thiết bị sử dụng

Cơ chế của quá trình trộn và tách lớp:

 Trộn đối lưu (trộn vĩ mô): sự dịch chuyển các nhóm tiểu phân liền kề từ vị trí này đến

vị trí khác trong khối bột

 Trộn khuếch tán (trộn vi mô):

 Phân tán lại các tiểu phân bằng chuyển dịch ngẫu nhiên vị trí tương đối của các tiểuphân với nhau,

 Phân bố các tiểu phân trên bề mặt mới tạo thành

 Biến dạng (chia cắt): Thay đổi vị trí tương đối của các thành phần qua việc tạo thànhcác mặt phẳng trượt trong hỗn hợp

d) Yêu cầu về thiết bị trộn

 Khối bột chiếm khoảng 60% thể tích thiết bị

 Các tiểu phân có thể chuyển dịch theo cả 3 hướng

 Lực chia cắt thích hợp để có thể tránh sự kết tập các tiểu phân

 Không có các lực ly tâm để tránh tách các các tiểu phân có tỉ trọng khác nhau

 Các lực trộn ko được gây ra sự gẫy vỡ các tiểu phân

e) Các loại thiết bị trộn công nghiệp

Thiết bị trộn tạo sự nhào lộn (thùng chứa CĐ)

Các loại:

 Không có vách ngăn: Hình trụ, hình lập phương, hai chóp nón

 Thường sử dụng để trộn hạt khô

 Có nắp kín khi vận hành

 Vệ sinh dễ dàng do cấu tạo phía trong đơn giản

Thiết bị trộn không tạo sự nhào lộn

 Thiết bị trộn có thùng chứa tĩnh và các cánh trộn chuyển động

 Không tạo sự nhào lộn, không tạo ra sự phân lập liên tục

 Tạo lực chia cắt lớn

 Thích hợp để trộn các hỗn hợp có khả năng kết dính lớn (nhào ẩm)

4 Kỹ thuật tạo hạt (Cơ chế liên kết tiểu phân-lực liên kết tạo hạt, Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt ướt, Tạo hạt tầng sôi, Tạo hạt cao tốc, Đánh giá đặc tính của hạt).

4.1 Cơ chế liên kết tiểu phân-lực liên kết tạo hạt.

Trong quá trình tạo hạt, các tiểu phân ban đầu kết hợp lại với nhau do giữa chúng hìnhthành các liên kết Các liên kết này cần đủ mạnh để các hạt đủ vững, không bị vỡ

- Lực dính (và lực cố kết): trong các cầu chất lỏng bất động: các lực này hình thành

do sự tạo thành các lớp hấp phụ hoặc do sự có mặt của các dung dịch dính độ nhớtcao trên bề mặt tiểu phân Tá dược dính là hồ tinh bột tạo hạt do loại lực này

- Lực tương tác và lực mao quản trong các phim lỏng di động: Các lực này tạo

thành cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong tạo hạt ướt Chúng giúp hìnhthành các cầu nối lỏng chỉ tồn tại tạm thời (chất lỏng tạo hạt sẽ bị loại đi trong quátrình sấy), tuy nhiên chúng là các thành phần không thể thiếu để tạo ra các cầu nốirắn

- Cầu nối chất rắn: Các tiểu phân lớn hơn được hình thành và được giữ với nhau bởi

1 cầu nối rắn là một cơ chế phổ biến tạo liên kết trong hạt Khi thêm dung môitạo hạtvào khối bột, các cầu nối lỏng làm kết tập các tiểu phân, cầu nối chất lỏng này có thểchứa các tá dược dính hoặc có thẻ hòa tan các thành phần của hỗn hợp trong khi tạo

khối ẩm Sau khi htaj được sấy khô, các chất đã hòa tan hóa rắn hoặc kết tinh lại tạo

ra các cầu nối rắn

- Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: Khi không có chất lỏng hoặc các cầu chất rắn, có

hai loại lực tồn tại đóng vai trò kết tập các tiểu phân:

 Lực tĩnh diện: có thể tạo ra lực liên kết bột trong giai đoạn sấy nhưng khôngđóng vai trò quan trọng đối với độ bền của hạt khô

 Lực van der Waals: mạnh hơn lực tĩnh diện nhưng chỉ quan trọng trong tạo hạtkhô, chúng ảnh hưởng đến độ bền hạt

4.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt ướt

 Tá dược dính thêm vào để tạo khối ẩm cho quá trình nhào ướt

 Thêm quá ít thì không đủ để thấm ướt khối bột:

 Không tạo ra được lực cố kết, lực mao quản để hình thành nên hạt (hạt chưa sấy)

 Không tạo ra được đủ môi trường để tạo nên cầu nối rắn

 Thêm quá nhiều thì khối bột sẽ nhão

 Thêm vào sao cho đủ thấm ướt khối bột, tương ứng với điều kiện này ta có độ bãohòa chất lỏng S Thường S=0,7-0,8

 Tuy nhiên độ bão hòa chất lỏng S lại phụ thuộc vào công thức, loại thiết bị và điềukiện quá trình

 Ngoài ra còn phụ thuộc: khả năng bay hơi của dung môi, khả năng hòa tan của cácthành phần trong dung môi

 Bên cạnh là máy tầng sôi

 Quá trình thêm chất lỏng và bay hơi dung môi trong máy này diễn ra gần đồngthời→độ bão hòa S của qui trình sử dụng máy này để tạo hạt?

 Bên cạnh là máy tạo hạt cao tốc

 Tốc độ trộn của máy này cực kỳ cao

 Phân tích độ bão hòa S của qui trình khi ta sử dụng máy này để tạo hạt?

Đặc tính nguyên liệu

 Góc tiếp xúc giữa dịch dính lỏng và chất rắn

 Độ tan của các hỗn hợp bột trong dung dịch dính

 Kích thước tiểu phân trung bình và phân bố kích thước của hỗn hợp

 Hình dạng tiểu phân và hình thái bề mặt

 Đặc tính sắp xếp của chất rắn

Sự kết tập tiểu phân và quá trình sấy khô hạt được tiến hành đồng thời trên cùngmột thiết bị có nguyên lý giống như tủ sấy tầng sôi Không khí được làm nóng và trộnđều các tiểu phân hạt chất rắn Dịch tạo hạt được phun vào trên vùng bột sôi làm kết tậpcác tiểu phân, các hạt đó đồng thời được sấy khô bởi dòng khí nóng Tạo hạt theo cáchnày có một số ưu điểm như:

- Quá trình tạo hạt diễn ra nhanh, hao phí và chi phí lao động thấp

- Nguyên liệu chịu ảnh hưởng bởi nhiệt trong thời gian ngắn

- Có thể kiểm soát được lượng ẩm trong hạt một cách chính xác

- Có thể thu hồi dung môi

- Tạo được hạt có nhiều lớp

- Có thể tự động hoá được quá trình, kiểm soát được các điều kiện ảnh hưởng

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình như: lượng tá dược dính, độ nhớt, loạidung môi tạo hạt, tốc độ phun và kích thước giọt, tốc độ và nhiệt độ gió

4.4 Tạo hạt cao tốc.

Hiện nay, có nhiều loại thiết bị tạo hạt cao tốc nhưng chỉ khác nhau về thiết kế.Các thiết bị loại này được thiết kế và chế tạo trên cơ sở các yêu cầu của GMP; có ưuđiểm là thời gian tạo hạt nhanh và ổn định (6-10 phút), thực hiện các công đoạn khácnhau trên cùng một thiết bị Mặt khác, do tốc độ nhào trộn nhanh nên có thể đồng nhấtcác hỗn hợp, làm vỡ các kết tập tiểu phân, và vì vậy, có thể bỏ qua giai đoạn xay râychống vón của hỗn hợp ban đầu

4.5 Đánh giá đặc tính của hạt

- Kích thước và phân bố kích thước của hạt: Kích thước và phân bố kích thước của hạt

là một đặc tính rất quan trọng liên quan mật thiết đến tính chất trơn chảy của hạt, vìthế nó ảnh hưởng trực tiếp đến tiêu chuẩn đồng đều phân liều của dạng thuốc rắn Đểxác định kích thước và phân bố kích thước của hạt thường sử dụng bộ lưới rây nhiều

cỡ, theo phương pháp đã trình bày trong chương kỹ thuật làm giảm và phân đoạnkích thước tiểu phân

- Tỷ trọng hạt: Tỷ trọng của hạt đóng vai trò quan trọng, liên quan đến khả năng trơnchảy và khả năng đóng gói và phân liều các dạng thuốc Có nhiều loại tỷ trọng hạt,được xác định bằng các phương pháp khác nhau như:

 Tỷ trọng thật

 Tỷ trọng thô: Đo bằng cách đóng một thể tích bột sau đó cân (dt)

 Tỷ trọng biểu kiến (xếp đặc khít): Đo bằng cách sau khi đóng bột, gõ lắc theomột chương trình nhất định, đọc thể tích đã xếp đặc khít, cân và tính (dbk) Đại lượng: C = (dt - dbk)x 100/dbk còn được sử dụng để đánh giá khả năng trơn chảycủa hạt c (C từ 21 - 22 khả năng trơn chảy tốt; từ 34 - 43 khả năng trơn chảy kém; C

> 45 hạt không có khả năng trơn chảy)

- Tính chất trơn chảy của hạt: Đây là đặc tính rất quan trọng của hạt do nó ảnh hưởngtrực tiếp đến tính đồng đều phân liều của dạng thuốc rắn Hai yếu tố chính ảnh hưởngđến độ trơn chảy của hạt là kích thước và hình dạng của hạt, hạt càng gần với hìnhcầu càng có khả năng chảy tốt Hạt nhỏ thường có xu hướng kết tập vì vậy khó cháy,nếu tăng kích thước hạt, độ chảy sẽ tăng

Một đại lượng nữa cũng liên quan đến khả năng trơn chảy của hạt là góc nghỉ Gócnghỉ đo được là góc cực đại tại đó một bề mặt bột tự do sẽ tạo một mặt nghiêng sovới phương ngang Góc nghỉ được xác định bằng các phương pháp khác nhau, gócnhỏ nhất khoảng 25°; góc nghỉ từ 25 - 40°, hạt sẽ có khả năng trơn chảy tốt; nếu gócnghỉ trên 50°, hạt không có khả năng trơn chảy

5 Kỹ thuật sấy (Sấy phụ thuộc vào các quá trình liên quan nào, Thiết bị sấy tĩnh, Thiết bị sấy động).

5.1 Sấy phụ thuộc vào các quá trình liên quan nào.

 Cung cấp năng lượng cho khối hạt: duy trì để dung môi bay hơi thích hợp, tránh

bề mặt hạt khô nhanh quá tạo lớp Thường cung cấp theo nhiều cách: dẫn nhiệt,bức xạ, đối lưu, sóng cao tần, kết hợp

 Loại bỏ dung môi bay hơi: tạo điều kiện quá trình sấy diễn ra đều đặn - Đảo đềukhối hạt: nhiệt phân phối đều, dung môi bay hơi nhanh

→ Các thiết bị cải tiến 3 vấn đề trên

5.2 Thiết bị sấy tĩnh.

Ưu điểm

 Chi phí đầu tư thấp

 Nhiều tính năng

 Sấy được nhiều loại vật liệu

 Khoảng điều chỉnh nhiệt độ rộng (1200C)

Nhược điểm

 Tốn diện tích

 Chi phí lao động

 Làm nóng không đều

 Thời gian sấy dài (8 – 24 giờ)

 Khó thu hồi dung môi

 Thiết kế không tốt: phân bố nhiệt không đều

5.3 Thiết bị sấy động

Ưu điểm

 Tiếp xúc đều giữa hạt và khí nóng

 Hạt được đảo đều liên tục

 Loại bỏ hơi nước ngay

III KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC:

1 Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm (Yêu cầu độ trong, độ vô khuẩn, Sản xuất thuốc tiêm trong điều kiện vô khuẩn).

1.1 Yêu cầu độ trong:

Dung dịch thuốc tiêm phải trong suốt, không có các dị vật, Yêu cầu này rất quantrọng, nếu không đảm bảo thì các dị vật có thể gây ra các tác dụng bất lợi cho ngườibệnh ( ví dụ khi tiêm thuốc có dị vật có thể gây u hạt ở phổi)

Dược điển Anh yêu cầu trong 1ml dung dịch có tối đa 1000 tiểu phân có kíchthước > 2mcm và 100 tiểu phân có kích thước > 5mcm

Yêu cầu này ảnh hưởng đến toàn bộ quá trình và là một khó khăn lớn trong sảnxuất Để đảm bảo yêu cầu này, cần chú ý đến hai vấn đề:

- Ngăn ngừa và loại bỏ các dị vật trong dung dịch trong quá trình sản xuất

- Kiểm tra sản phẩm ở giai đoạn cuối để loại bỏ các ống có dị vật

Trong quá trình sản xuất thuốc tiêm, ở giai đoạn cuối, cần kiểm tra độ trong từngsản phẩm bằng mắt, dưới ánh sáng đèn theo quy định (ánh sáng đèn hoặc ánh sáng phâncực), để loại bỏ các ống không đạt yêu cầu Tuy yêu cầu chặt chẽ như thế nhưng thực raphương pháp này có nhiều nhược điểm như:

- Trong điều kiện thường, mắt người chỉ nhận biết được các dị vật có kích thước >50mcm

- Phương pháp kiểm tra mắc sai số lớn, kết quả phụ thuộc vào người kiểm tra.Mặc dù phương pháp này có nhiều nhược điểm nhưng vẫn cần phải thực hiện đểgiảm nguy cơ có các dị vật đến mức tối đa