Bài giảng bộ môn Bào chế: Đại cương về thuốc mỡ - Đại học Nguyễn Tất Thành

Nội dung chính của bài giảng cung cấp kiến thức về phân loại được các loại thuốc mỡ theo thể chất, thành phần, hệ phân tán và mục đích sử dụng; nêu được các yêu cầu chất lượng chung của thuốc mỡ và trình bày và phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc mỡ. Mời các bạn tham khảo!

ĐẠI CƯƠNG VỀ

THUỐC MỠ

BM BÀO CHẾ - ĐH Nguyễn Tất Thành

4 Trình bày và phân tích được các yếu tố ảnh

hưởng đến sinh khả dụng của thuốc mỡ

CẤU TRÚC BÀI HỌC

I Đại cương về thuốc mỡ

1 Định nghĩa

2 Phân loại

3 Yêu cầu chất lượng

II Cấu trúc, chức năng sinh lý của da

1 Cấu trúc của da

2 Chức năng sinh lý của da

III Sinh dược học thuốc mỡ

1 Quá trình thấm thuốc qua da

2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thấm và hấp thu thuốc qua da

ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC MỠ

Phân loại

Theo tính chất lý hóa

- Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể

- Thuốc mỡ thuốc hệ phân tán dị thể

- Thuốc mỡ thuộc nhiều hệ phân tán

Theo mục đích sử dụng và điều trị

- Thuốc mỡ để bảo vệ da và niêm mạc

- Thuốc mỡ để gây tác dụng điều trị tại chỗ

- Thuốc mỡ gây tác dụng điều trị toàn thân

Thuốc mỡ đặc hay bột nhão bôi da

(pasta dermica)

- Dược chất rắn ≥ 40% được phân tán dưới dạng hạt mịn

- Tá dược:

+ Thân dầu: dầu parafin, vaselin…

+ Thân nước: hỗn hợp nước và glycerin

còn gọi là hồ nước hay bột nhão nước

Ví dụ: bột nhão Darier

Sáp (unguentum cereum)

- Thể chất dẻo

- Ít dùng trong ngành Dược

Chất lỏng được gel hóa nhờ các tác nhân tạo gel thích hợp

- Gel thân dầu

- Gel thân nước

Kem bôi da (creama dermica)

- Thể chất rất mềm và rất mịn do trong

thành phần có hàm lượng lớn các chất

lỏng

- Cấu trúc nhũ tương kiểu D/N hoặc N/D

Ví dụ: kem Cortibion, kem Nirozal

Phân loại theo tính chất lý hóa

- Nhiều hệ phân tán:

Kiểu hỗn – nhũ tương, dung dịch – hỗn dịch, dung dịch – nhũ tương…

Phân loại theo mục đích sử dụng và điều trị

Căn cứ vào vị trí cần gây tác dụng điều trị:

Hệ chuyển giao thuốc qua da (TDDS)

– Hệ trị liệu qua da (TTS)

Tác dụng kéo dài

Dán vào da lành, đưa HC vào hệ tuần hoàn

Có nhiều ưu điểm

Nhóm thuốc: hạ huyết áp, giảm đau thắt ngực, giảm đau, chống co thắt, nội tiết tố…

Khung dính chứa hoạt chất Lớp lưng không thấm

Lớp bảo

Mỹ phẩm

- Nhũ tương, gel, hồ nước…

- Chăm sóc da: làm sạch, lấy đi TB chết, bong vảy sừng, làm da sáng và mịn màng…

Yêu cầu chất lượng

- Hoàn toàn đồng nhất giữa HC và TD, HC phải đạt độ phân tán càng cao càng tốt

- Thể chất mềm, mịn màng, không tan chảy

ở nhiệt độ thường, dễ bám thành lớp mỏng khi bôi

- Không gây kích ứng, dị ứng nơi bôi

Yêu cầu chất lượng

- Bền vững (lý, hóa, sinh)

- Gây được hiệu quả điều trị cao

- Không gây bẩn, dễ rửa sạch

Ngoài ra: yêu cầu riêng của từng loại thuốc mỡ

CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG

SINH LÝ CỦA DA

Cấu trúc của da

Phần da

Gồm 3 tổ chức chính

- Biểu bì (thượng bì, ngoại bì)

- Trung bì (chân bì, nội bì)

- Hạ bì

Các bộ phận phụ

- Các bao lông

- Các tuyến bã nhờn

Biểu bì

- Màng chất béo bảo vệ:

nhũ tương N/D , pH acid (~5)

hầu như không ảnh hưởng hấp thu thuốc

- Lớp sừng (lớp đối kháng, hàng rào bảo vệ)

quan trọng nhất trong hấp thu thuốc

thấm nước, các chất qua da

giữ lại một phần HC 🡪 Kho dự trữ HC

- Lớp niêm mạc (lớp Malpighi) sinh ra TB mới

Ranh giới lớp sừng và lớp niêm mạc có “ vùng

hàng rào Rein ” không thấm nước

Trung bì

- Lớp 1:

* các TB liên kết còn non và rất ít sợi

* mao mạch, bạch mạch, tận cùng sợi thần kinh

- Lớp 2:

* cấu tạo chủ yếu là keo thân nước collagen 🡪 chất thân nước dễ dàng thấm qua

Hạ bì

- Là một lớp mỡ dạng nhũ tương N/D , chất nhũ hóa là cholesterol

- Mao mạch, sơi thần kinh

- Chân của tuyến mồ hôi

- Hành của bao lông

🡪 Chất thân dầu đi qua

Các bộ phận phụ

* Thấm hoạt chất nhanh

* Lượng chất không đáng kể (1 – 2% diện tích

bề mặt da)

- Các bao lông: đáy cấu tạo bởi 1 lớp TB

chưa bị sừng hóa 🡪 chất thân dầu vào thẳng chân bì

- Các tuyến bã nhờn: thông với các bao lông

Chức năng sinh lý của da

- CN cơ học: trung bì 🡪 dẻo dai, linh động

- CN bảo vệ: lớp sừng (hóa học, các tia, VSV)

- CN dự trữ chất lỏng, muối, chất béo

- CN điều hòa nhiệt độ: mao mạch, tuyền mồ hôi

- CN bài tiết: tuyến bã nhờn, tuyến mồ hôi

- CN cảm giác: trung bì có tận cùng dây TK

- CN hô hấp: nhỏ, rất cần cho sự sống

SINH DƯỢC HỌC THUỐC MỠ

Quá trình thấm thuốc qua da

HC từ trong chế phẩm khuếch tán đến các tổ chức trị liệu qua 2 giai đoạn:

Đường thấm trực tiếp xuyên qua các tế bào

Đường thấm trực tiếp xuyên qua các tế bào

- Lớp sừng : chức năng rào chắn chủ yếu

* Chất đi qua bằng con đường liên tế bào

* TB chết, không khác nhau in vitro và in vivo

- Lớp biểu bì

* Chỉ cho các chất thân dầu thấm qua

* Chứa nhiều nhóm sulfidril tích điện âm

🡪 Không cho chất điện giải thấm qua

- Thuốc được giữ lại ở lớp dưới của biểu bì hoặc tiếp tục thấm vào các tổ chức bên trong

Đường thấm trực tiếp xuyên qua các tế bào

- Đa số HC dùng qua da không có khả năng thấm sâu vào các tổ chức bên trong

🡪 Cần vai trò dẫn thuốc của tá dược

- Tá dược: thấm nông hoặc sâu

* hầu như không được hấp thu vào máu

* thấm chủ yếu theo khe giữa các TB biểu

bì và theo các bộ phận phụ

Đường thấm xuyên qua các bộ phận phụ

- HC thấm theo chiều ngang qua thành các bộ phận phụ, sau đó thấm vào các tổ chức bên trong da

- Tốc độ nhanh, lượng không đáng kể

- Quan trọng: ion, phân tử lớn, các tiểu phân

có kích thước keo

- Đường nhánh quan trọng trong thời gian

ngắn trước khi xảy ra khuếch tán

- Yếu tố thuộc về hoạt chất

- Yếu tố thuộc về tá dược

Lứa tuổi, giới tính, loại da

- Bề dày da khác nhau ở các lứa tuổi

* Sự thấm thuốc qua da tỷ lệ nghịch với tuổi

* Da trẻ em có thể tiếp nhận hầu như toàn bộ lượng thuốc tiếp xúc 🡪 Thận trọng

- Da phụ nữ dễ thấm thuốc hơn

- Vị trí cơ thể khác nhau khả năng thấm thuốc khác nhau

Tình trạng của da

- Da nguyên vẹn: khó thấm thuốc

- Da bị tổn thương: dễ thấm và hấp thu thuốc

Mức độ hydrat hóa của lớp sừng

- Da ẩm tăng lượng thuốc hấp thu 4 – 5 lần

- Biện pháp:

* bôi thuốc kết hợp băng bó giữ ẩm

* thêm chất háo ẩm vào công thức TM

Nhiệt độ của da

- Nhiệt độ da tăng 🡪 giảm độ nhớt màng chất béo bề mặt da, tăng tuần hoàn

🡪 tăng thấm và hấp thu thuốc

- Biện pháp: xoa xát mạnh nơi bôi thuốc

Yếu tố thuộc về hoạt chất

- Tính hòa tan và hệ số phân bố

• HC có HSPB D/N ~1 dễ được hấp thu nhất

• Biện pháp tăng độ tan:

Giảm kích thước tiểu phân

Dùng chất diện hoạt

Dùng DM trung gian, tạo hệ phân tán rắn…

- Nồng độ hoạt chất

Yếu tố thuộc về hoạt chất

- Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hóa

Hệ số khuếch tán phụ thuộc khả năng ion hóa của HC và pH của hệ

HC acid yếu, kiềm yếu có mức độ ion hóa phụ thuộc pH môi trường

Tính thấm qua da của HC rất khác nhau khi ở dạng ion hóa và không ion hóa

- Khối lượng phân tử hoạt chất

Yếu tố tá dược

- Tạo khả năng bám dính thành lớp mỏng

- Giúp giải phóng HC

- Giúp dẫn thuốc qua da

- Làm tăng tính thấm, tính tan của HC

- Giúp phân bố HC đến các mô cần trị liệu

Bao gồm:

• Các chất diện hoạt

TÁ DƯỢC THUỐC MỠ

BM BÀO CHẾ - ĐH Nguyễn Tất Thành

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Nêu được các yêu cầu chính đối với

tá dược thuốc mỡ

2 Trình bày được bản chất, ưu –

nhược điểm, phạm vi sử dụng của các nhóm tá dược thuốc mỡ và của một số tá dược tiêu biểu trong mỗi nhóm

Yêu cầu đối với tá dược thuốc mỡ

- Phối hợp với các HC thành hỗn hợp đồng nhất

- Phóng thích HC đúng yêu cầu

- Đưa được HC đến vị trí tác động

- Không có tác dụng dược lý riêng, không cản trở HC phát huy tác dụng

Yêu cầu đối với tá dược thuốc mỡ

- pH trung tính hoặc gần pH da

- Bền vững về mặt lý, hóa, sinh

- Ít gây bẩn, dễ rửa bằng nước

- Có thể tiệt khuẩn được

Phân loại tá dược

1 Nhóm TD thân dầu và không tan trong nước

- Dầu, mỡ, sáp và dẫn chất

- Các hydrocarbon

- Các silicon hay polysiloxan

2 Các TD thân nước

- TD tạo gel với nước

- TD tự thân đáp ứng yêu cầu TD thuốc mỡ

3 Các TD nhũ tương

- TD nhũ tương khan

Tá dược thân dầu

Các loại sáp

- Thể chất dẻo hoặc rắn,

- Phối hợp TD khác để tăng độ chảy, độ cứng

- Bền vững hơn dầu mỡ, ít bị biến chất và ôi khét

• Sáp ong: có tác dụng nhũ hóa

Các dẫn chất của Dầu Mỡ Sáp

Phát huy ưu điểm , khắc phục nhược điểm DMS

• Làm biến đổi hóa học DMS

Các hydrocarbon

- Nhóm các sản phẩm tinh chế từ dầu mỏ

- Thể chất lỏng, mềm, rắn, trơn nhờn giống DMS

không bị VSV tác động

• Nhược điểm:

- không có khả năng nhũ hóa

- cản trở sinh lý da, gây bẩn, khó rửa

- phóng thích HC chậm, không hoàn toàn

- Khó phối hợp với nước, HC phân cực

- Khả năng nhũ hóa rất yếu

- Thể chất chịu ảnh hưởng của t0 bảo quản

- Khi bôi tạo màng kín 🡪 không bôi lên vết

Tá dược thân nước

Ưu điểm

- Hòa tan hoặc trộn đều với nước, chất phân cực

- Dễ bám thành lớp mỏng kể cả niêm mạc ướt

Tá dược thân nước

Tá dược thân nước

Nhược điểm

- Kém bền vững, cần thêm chất bảo quản

- Dễ bị khô cứng, cần thêm chất háo

ẩm (30 – 40%)

Nhóm tạo gel với nước

Gel alginat

5 – 10%, thể chất thay đổi tùy nồng độ muối

và pH

Gel bentonit

10 – 20%, có thêm glycerin hoặc sorbitol

Gel dẫn chất của cellulose

MC, CMC, NaCMC, HPMC 2 – 5%, thêm glycerin, sorbitol

Nhóm tạo gel với nước

Gel carbomer (carbopol)

• dạng bột trắng không/ít tan trong nước, trương nở trong nước 0,5 – 5% tạo gel không sánh, pH acid

* khi trung hòa bằng kiềm sẽ tăng độ

Nhóm tự thân đáp ứng yêu cầu tá dược

Nhóm tự thân đáp ứng yêu cầu tá dược

Nhược điểm

- Giảm hoạt tính phenol, amoni bậc 4, kháng sinh, paraben…

- Tạp chất trong PEG có thể gây tương kỵ

- Chỉ thích hợp cho thuốc mỡ tác dụng tại chỗ, vết thương có mủ, nơi nhiều lông tóc

- Làm khô da, khắc phục thêm 10%

Tá dược nhũ tương

Ưu điểm

- Phát huy tác dụng dược lý cao

- Dẫn thuốc thấm sau (tùy chất nhũ hóa), phóng thích HC nhanh và hoàn toàn

- Không cản trở sinh lý của da

- Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm mạc

- Tiết kiệm được các nguyên liệu DMS

- Hình thức đẹp, mịn màng, hấp dẫn

Tá dược nhũ tương khan

- Còn gọi là TD hút, TD nhũ hóa

- Chỉ có tướng Dầu và chất nhũ hóa

- Khi phối hợp với nước (dung dịch nước),

TD hút nước và trở thành TD NT hoặc thuốc mỡ NT

- Thể chất cứng hơn thuốc mỡ

- Khả năng nhũ hóa được đánh giá bằng

Tá dược nhũ tương khan

Ưu điểm

- Bền hơn TD NT hoàn chỉnh, có thể điều chế sẵn

- Thích hợp với TM có yêu cầu khan nước,

TM dùng cho niêm mạc ướt

- Có tính hút mạnh, làm săn se nên dùng cho TM tra mắt, TM kháng sinh, TM làm săn se…

Tá dược nhũ tương khan

Tá dược nhũ tương khan

* Hỗn hợp vaselin với cholesterol và các sterol

• Euserin (vaselin + 1-5% cholesterol)

• TM trắng (sáp ong + vaselin)

• Vaselin thân nước…

* TD khan có thể hút đồng thời cả dầu lẫn nước

Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

- Đủ 3 thành phần tướng Dầu, tướng Nước

và chất nhũ hóa

- Có 2 kiểu TD nhũ tương: D/N và N/D

- Tuy đã có một lượng nước nhất định, vẫn còn khả năng phối hợp với nước, chất lỏng phân cực hoặc dung dịch nước

- Không trơn nhờn, không gây bẩn, dễ

Tá dược nhũ tương D/N

• TD NT dùng chất nhũ hóa là xà phòng kiềm

• Công thức:

Acid stearic 140 g

Dung dịch NaOH 30% 30 g

Tá dược nhũ tương D/N

• TD điều chế với các alcol sulfat

• Công thức:

PEG 4000 20 gAlcol stearic 34 gGlycerin 30 gNatri lauryl sulfat 1 g

Tween 80 7 gGlycerin 30 gNước tinh khiết vđ200 g

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ

THUỐC MỠ

BM BÀO CHẾ - ĐH Nguyễn Tất Thành

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Mô tả các giai đoạn điều chế thuốc

mỡ theo 3 phương pháp

2 Trình bày được các chỉ tiêu chính để

đánh giá chất lượng thuốc mỡ

3 Phân tích và nêu được cách điều

chế một số công thức thuốc mỡ điển hình

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ THUỐC MỠ

1 Phương pháp hòa tan

2 Phương pháp trộn đều đơn giản

3 Phương pháp trộn đều nhũ hóa

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Áp dụng khi HC dễ hòa tan trong tá

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Chuẩn bị tá dược

• Tá dược thân dầu:

- TD TM kháng sinh, TM tra mắt: lọc nóng qua màng lọc có kích thước lỗ lọc rất nhỏ, tiệt trùng 150 oC/ 1 giờ

Làm khan (nếu cần)

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Chuẩn bị tá dược

• Tá dược thân nước: gồm các bước

B1: Ngâm chất keo thân nước với nước, không khuấy

B2: Khi keo trương nở, khuấy để hòa tan (gia nhiệt)

B3: Phối hợp các thành phần khác

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Chuẩn bị tá dược

Carbopol B2 phải khuấy trộn mạnh, để yên cho hết bọt mới trung hòa bằng kiềm Thêm EDTA, bảo quản trong chai màu

PEG chỉ đun cho tan chảy

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Phối hợp hoạt chất vào tá dược

Đóng tuýp

KN BÁN TP

Hỗn hợp đồng nhất

Hoạt chất

Tá dược đun chảy

HÒA TAN ĐẶC BIỆT (nhiệt độ, dung môi trơ, bay hơi) HÒA TAN ĐƠN GIẢN

XỬ LÝ TUÝP

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Phối hợp hoạt chất vào tá dược

- Không hòa tan HC quá khả năng hòa tan của tá dược

- Cần làm mịn HC rắn trước 🡪 dễ tan

- Chất bay hơi: hòa tan trong thiết bị kín, < 50 oC

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Phối hợp hoạt chất vào tá dược

Thiết bị:

• Quy mô nhỏ: cối chày, dao vét

• Quy mô sản xuất: máy trộn có cánh khuấy và dao vét

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN

Áp dụng:

- HC rắn không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong TD hoặc trong dung môi trơ

- HC rắn cần tác dụng tại chỗ , hạn chế hấp thu

- Các HC rắn tương kỵ khi hòa tan

Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN

Tiến hành:

1 Chuẩn bị tá dược

2 Phối hợp HC vào TD

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN

Đóng tuýp Đóng gói

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN

Ví dụ: Thuốc mỡ Benzosali

Acid salicylic 30 gAcid benzoic 600 g

Tá dược nhũ hóa 910 g

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT được chuẩn bị trước

- HC lỏng không đồng tan với TD

- HC rắn, mềm không đồng tan với TD nhưng dễ tan trong dung môi trơ phân cực

- HC rắn chỉ có tác dụng ở dạng dung dịch nước

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT được chuẩn bị trước

Tiến hành:

1 Chuẩn bị tá dược nhũ tương

2 Phối hợp HC vào TD

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT được chuẩn bị trước

Lanolin 50 g Vaselin 100 g

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT chưa có sẵn

- HC lỏng, rắn hòa tan được trong tướng Nước hoặc tướng Dầu

- TD là nhũ tương hoàn chỉnh

Kem , cấu trúc nhũ tương

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT chưa có sẵn

Tiến hành:

1 Điều chế riêng 2 tướng Dầu, Nước

2 Phối hợp 2 tướng, khuấy trộn đến khi

nguội

3 Làm đồng nhất

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA

Với tá dược NT chưa có sẵn

PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN

Với tá dược NT chưa có sẵn

- Máy đóng thuốc thủ công

- Máy đóng thuốc mỡ liên hoàn

Bảo quản: nơi khô mát, tránh ánh sáng

Đóng gói thuốc mỡ

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

6 Khả năng giải phóng hoạt chất

• PP khuếch tán qua màng

- HC từ tướng cho khuếch tán qua màng vào tướng nhận, định lượng HC trong tướng nhận

- Vật liệu màng: giấy lọc, cellulose acetat, polydimethylsiloxan, celophan, silicon…

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

6 Khả năng giải phóng hoạt chất

• PP khuếch tán gel

HC từ thuốc mỡ khuếch tán qua một lớp keo gelatin hoặc keo thạch, đo đường kính vùng khuếch tán

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

7 Độ ổn định: Gồm 2 giai đoạn:

• Nghiên cứu sơ bộ (GĐ nghiên cứu)

- Đánh giá cảm quan: hình thức, tách lớp

- PP lão hóa cấp tốc:

6 chu kỳ gia giảm nhiệt độ bảo quản

4 oC/ 24 giờ - 50 oC/ 24 giờ - to phòng/24 giờ

Mẫu đạt độ ổn định khi không có sự thay đổi

nào về chất lượng sau 6 chu kỳ

• Nghiên cứu trong quá trình bảo quản tự

nhiên

MỘT SỐ THUỐC MỠ ĐẶC BIỆT

Thuốc mỡ tra mắt

- Vô khuẩn, tá dược được tiệt khuẩn

- Phải kiểm tra giới hạn các phần tử kim loại

và giới hạn kích thước các phần tử

- Không kích ứng niêm mạc mắt

- Bám thành lớp mỏng trên niêm mạc ướt

- Phóng thích HC nhanh, hoàn toàn

MỘT SỐ THUỐC MỠ ĐẶC BIỆT

Thuốc mỡ kháng sinh

- Vô khuẩn, tá dược được tiệt khuẩn

- Khan nước, pha chế < 40 oC, pH phù hợp

- Không dùng TD nguồn gốc động vật