Bài giảng bộ môn Bào chế: Đại cương về sự hòa tan và kĩ thuật hòa tan hoàn toàn - Đại học Nguyễn Tất Thành

Bài giảng bộ môn Bào chế: Đại cương về sự hòa tan và kĩ thuật hòa tan hoàn toàn cung cấp cho người học các khái niệm: hòa tan, độ tan, hệ số tan, nồng độ dung dịch những kiến thức về; tính được nồng độ dược chất trong dung dịch và ngược lại tính được lượng dược chất khi biết nồng độ. Từ đó kể được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hòa tan, nguyên tắc vận dụng các yếu tố này trong pha chế. Mời các bạn tham khảo!

Trang 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ SỰ HÒA

TAN VÀ KỸ THUẬT HÒA TAN

HOÀN TOÀN

BM BÀO CHẾ - ĐẠI HỌC NGUYỄN TẤT THÀNH

MỤC TIÊU

1 Trình bày được các khái niệm: hòa tan, độ tan, hệ

số tan, nồng độ dung dịch

2 Tính được nồng độ dược chất trong dung dịch và ngược lại tính được lượng dược chất khi biết nồng độ

3 Giải thích được tính hòa tan của các chất trong dung môi

4 Kể được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc

độ hòa tan, nguyên tắc vận dụng các yếu tố này trong pha chế

5 Nêu được nguyên tắc, phạm vi ứng dụng, ưu nhược điểm của các pp hòa tan đặc biệt

Khái niệm

■ Hòa tan: phân tán đến mức phân tử chất tan

trong dung môi  hỗn hợp 1 tướng lỏng duy

nhất + đồng nhất = dung dịch

■ Chất tan: chất bị phân tán(R/L/K)

■ Dung môi: môi trường phân tán (thường là chất

lỏng hoặc hỗn hợp nhiều chất lỏng đồng tan)

Khái niệm

■ Dung dịch:hỗn hợp đồng nhất về lý hóa của 2 hay nhiều thành phần = hệ phân tán mức độ phân tử

•Chất tan: phân tử / ion dung dịch thật

•Chất tan: cao phân tử / micelle dung dịch keo (dung dịch giả)

KHÁI NIỆM

• Hiệu ứng Tyndale

Độ tan

■ Độ tan =lượng chất tan/ lượng dung môi(nhiệt

độ, áp suất xác định)

Ví dụ: Độ tan của natri clorid

35.6 g/100 mL (0 °C) 35.9 g/100 mL (25 °C) 39.1 g/100 mL (100 °C)

Trang 2

Độ tan

■ Độ tan =lượng tối thiểu ml dung môicần hòa

tan1 gamdược chất

Ví dụ:

Độ tan của iod trong nước là 1:3500cần tối

thiểu 3500 ml nước để hòa tan 1 g iod.

Độ tan của đường saccarose trong nước là 1:0,5

nồng độ bão hòa đường ?????

Qui ước về độ tan

Cách gọi Lượng dm cần thiết để hòa

tan 1g chất tan (ml)

Rất dễ tan Không quá 1 ml

Dễ tan 1 – 10 Tan được 10 – 30 Hơi tan 30 – 100 Khó tan 100 – 1000 Rất khó tan 1000 – 10000 Thực tế không tan Hơn 10000

Hệ số tan

■ Hệ số tan: là lượng chất tan tối đa (g)có thể hòa

tan trong 1 đơn vị dung môi (100 ml)trong điều

kiện chuẩn (20 ºC, 1 atm)

Hệ số tan = 100

Độ tan

Nồng độ dung dịch

■ Nồng độ dung dịch: tỉ số lượng chất tan/ lượng dung dịch

■ Nồng độ % KL/TT (g/100ml) TT/TT (ml/100ml)

■ Nồng độ phân tử gam : M (mol / lit)

■ Nồng độ đương lượng gam: N(Eq/lit)(mEq/lit)

Sự tương tác dung môi – chất tan

Đặc tính dung môi

■ Tính chất DM phụ thuộc cấu tạo hóa học và bản chất

sự tương tác giữa các phân tử DM

■ Lực tương tác có thể là

– Lực tĩnh điện do các phân tử lưỡng cực hoặc lưỡng cực cảm

ứng của DM

– Lực liên kết qua cầu hydro

■ Phân loại dung môi:

– Phân cực: phân cực mạnh + liên kết hydro (nước, ethanol)

Sự tương tác dung môi – chất tan

■ Tương tác dung môi – chất tan  Động lực thúc đẩy

sự hòa tan

■ Điều kiện cần thiết: DM-chất tan > Chất tan-chất tan

■ Sự solvat hóa (hydrat hóa)

Trang 3

Quy tắc hòa tan

■ Chất có tính chất tương tự hòa tan vào nhau:

– DM phân cực hòa tan chất điện ly, chất phân cực

– DM không phân cực hòa tan chất không phân cực

■ Chất có cấu trúc tương tự dễ hòa tan vào nhau:

– Saccarose có nhiều nhóm –OH dễ tan trong nước(H-OH)

– Lưu huỳnh dễ tan trong CS 2

– Phenol tan trong glycerin

Quy tắc hòa tan

■ Nhóm chức ảnh hưởng đến độ tan trong nước :

-OH, -CHO, -COOH, -NO 2 , -CO, -NH 2 , -SO 3 H: tăng độ tan

- CxHy : giảm độ tan

■ Polymer : không tan hoặc ít tan

■ to nóng chảy cao : độ tanthấp

■ 2 DM cùng tính chất hòa tan theo mọi tỉ lệ = hỗn hòa

■ Phối hợp DM : tăng khả năng hòa tan

VD: Hỗn hợp DM cồn + nước  chiết xuất DL

Hỗn hợp Aceton + nước / Aceton + cồn

 chạy sắc ký

Yếu tố ảnh hưởng đến độ tan

Bản chất hóa học chất tan & DM

■ Lựa chọn DM phù hợp với DC hoặc kết hợp yếu tố khác

■ Không thay đổi được DM  thay đổi dạng DC VD: Quinin clorhydrat  Quinin diclorhydrat Calcium gluconate  Calcium glucoheptonate Camphor  Camphor sulfonate natri

Nhiệt độ

■ Phản ứng thunhiệt  tº làm tăng độ tan

■ Phản ứng tỏanhiệt  tº làm giảm độ tan

■ Phần lớn độ tan tăngtheo nhiệt độ

VD: Cafein (1:50 ở 20oC ; 1:6 ở 80oC)

■ Không đổi: NaCl

■ Giảm: Calcium glycerophosphat

Trang 4

pH

■ Alkaloid base không tan  nước acid hóa

■ Phenol không tan  nước kiềm hóa

■ Lưỡng tính: Amid amin, protein…  bị tủa tại pH

đẳng điện

■ Lưu ý: sự bền vững DC và yêu cầu dạng thuốc

VD: Calcium gluconate, Chloramphenicol…

Sự đa hình

■ Dạng vô định hình > dạng kết tinh

■ Tinh thể ít ổn định > tinh thể ổn định VD: Griseofulvin, Chloramphenicol, …

Sự hiện diện của chất khác

■ Làm tăngđộ tan do làm trung gian liên kết

– Natri salysilat, natri benzoate cafein

– Antipyrin, uretan quinin

■ Làm giảmđộ tan, gây tủa

■ Làm tăngđộ tan Dùng hỗn hợp DM

– Ether + alcol Nitrocellulose

– Aceton + alcol + nước Acetophtalat

Yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan

■ Diện tích tiếp xúc : nghiền DC

■ Nhiệt độ & độ nhớt: đun nóng DM

■ Khuấy trộn: “per descensum”

■ Độ tan dược chất

Hòa tan đặc biệt

Tạo dẫn chất dễ tan

Nguyên tắc: tạo phức dễ tan vẫn duy trì nguyên vẹn tác dụng sinh học như ban đầu

VD: Dung dịch Lugol

I2 + KI  KI3

Trang 5

Chất trung gian thân nước

Nguyên tắc: làm trung gian liên kết phân tử DM và

chất tan Thường có nhóm thân nước và thân dầu

VD: Natri benzoate  Cafein

Acid citric  Calci glycerol phosphate

Antipyrin, Uretan  Quinin

Hỗn hợp dung môi

Nguyên tắc: làm thay đổi độ phân cực của DM

Nước + cồn + glycerin  Glycoside Nước + glycerin  Chloramphenicol Nước + cồn + aceton  Acetophtalat Cellulose

Chất diện hoạt

Nguyên tắc: tạo micelle

KỸ THUẬT LỌC

Định nghĩa - Mục đích – Nguyên tắc

■ Định nghĩa:Thao tác cơ học đểloại chất rắn không

tankhỏi chất lỏng (khí) khi cho hỗn hợp qua vật liệu

lọc

■ Mục đích

– Làm trong dung dịch thuốc (sau khi pha)

– Loại vi sinh, chí nhiệt tốlọc vô khuẩn

■ Nguyên tắc

– Cơ chế sàng : kích thước lỗ xốp

– Cơ chế hấp phụ : lực hút tĩnh điện

Tốc độ lọc

Trang 6

Các loại vật liệu lọc

1 Sợi Celluloz: Bông gòn, vải, giấy lọc

2 Chất hấp phụ kết tụ: amiant + Mg silicat

3 Chất dẻo: poly amid, poly uretan, poly ester

4 Màng hữu cơ: milipore (0,22 – 0,45 µm)

5 Nến lọc

6 Thủy tinh xốp

7 Chất phụ lọc

Sợi cellulose

Bông gòn, vải, giấy lọc

■ Giấy lọc dày và thớ thưa: 10 µm

■ Giấy lọc trung bình: 3-7 µm

■ Giấy lọc không tro: 1-1,5 µm Sợi cellusose dùng khô hay thấm ướt

■ Khô  dầu

■ Ướt  phân cực

Chất hấp phụ kết tụ

■ Lọc Seitz: Thạch mien (Amiant, magnesium

silicat) + sợi cellulose

Lọc làm bằng chất dẻo

POLYAMIDE

POLY URETHANE

POLY ESTER

Màng hữu cơ

■ Milipore: ester cellulose

■ Sartorius: nitrat cellulose

■ Gelman: triacetate cellulose

Nến lọc

Trang 7

Thủy tinh xốp Chất phụ lọc

Phương pháp lọc

■ Lọc do chênh lệch áp suất tĩnh: lọc thông

thường

■ Lọc áp suất giảm (hút chân không)

■ Lọc áp suất cao (nén bên trên)

40

DUNG DỊCH THUỐC

Định nghĩa

■ Hòa tan một hay nhiều dược chất trong một hay hỗn hợp dung môi

■ Dùng trong hoặc dùng ngoài

■ Tác dụng tại chỗ hay toàn thân

Trang 8

Phân loại

Theo đường

dùng

Dung dịch

dùng trong

Dung dịch

dùng ngoài

Theo công

thức

Dung dịch

dược dụng

Dung dịch

pha chế theo đơn

Theo bản chất dung môi

Dung dịch nước

Dung dịch cồn

Dung dịch glycerin

Dung dịch dầu

Theo tên gọi

Potio

Elixir

Thuốc nước chanh

Siro thuốc

Đặc điểm dung dịch thuốc

■ Hấp thu nhanh hơn hỗn dịch, nhũ tương và dạng thuốc rắn

■ Dung dịch dầu hấp thu chậm hơn dung dịch nước

■ Dung dịch giả hấp thu chậm hơn dung dịch thật

Ưu nhược điểm

• Bền vững nhiệt động

học

• Bào chế đơn giản

• SKD cao hơn thuốc rắn

• Giảm kích ứng một số

DC (natri bromid, cloral

hydrat…)

• Thích hợp đối tượng

khó nuốt

• Dễ hỏng (phản ứng hóa học, nhiễm VSV, nấm mốc)

• Cồng kềnh khi vận chuyển và bảo quản

• Khó che dấu mùi vị khó chịu dược chất

• Phân liều kém chính xác

Bao bì

•Các chất khác

Hoạt chất

46

Hoạt chất

■ Đạt tiêu chuẩn Dược điển hoặc cơ sở

■ Tan hoàn toàn trong dung môi

■ Các biện pháp tăng độ tan của chất ít tan:

– Nhiệt độ.

– Hỗn hợp dung môi

– Khuấy trộn.

– …

Dung môi

■ Nước

■ Ethanol

■ Glycerin

■ Dầu thực vật

Trang 9

■ Dung môiphân cựcmạnh, hòa tan nhiều loại hợp

chất vô cơ

■ Các chất tan trong nước:

– Acid, base.

– Các đường có nhóm phân cực.

– Phenol, aldehyd, ceton, amin, acid amin, glycosid, gôm,

tannin, enzym…

– Nước acid: hòa tan các alkaloid base.

– Nước kiềm: hòa tan acid, chất lưỡng tính, saponin.

Nước

■ Gốc hydrocarbon càngdài: độ tan trong nước giảm

■ Nước không hòa tan được nhựa, chất béo, alkaloid base

Nước

Dẫn chất tốt cho các dạng thuốc vì

■ Hỗn hòa với dịch thể

■ Phóng thích dược chất hoàn toàn

■ Không cản trở sự hấp thu thuốc

■ Phù hợp với môi trường sinh lý

■ Được dung nạp hoàn toàn

■ Không có tác dụng dược lý riêng

Nước

• Tinh khiết hóa học và vi sinh.

• Pha chế các dạng thuốc nước.

Nước cất

• Tinh khiết hóa học cao nhưng không đảm bảo chỉ tiêu vi sinh

• Pha chế dung dịch thuốc dùng ngoài, thuốc uống, nước rửa pha chế

Nước khử khoáng

• Tinh khiết: loại 80-98% ion hòa tan, loại hoàn toàn VSV và chí nhiệt tố.

• Pha chế thuốc uống, nước rửa.

Nước RO

Trang 10

Nước RO

Nước thơm

■ Nước thơm là nước bão hòa tinh dầu

■ Pha dung dịch thuốc với dược chất có mùi vị khó

chịu

■ Không có tác dụng dược lý(trừ nước thơm lá

đào, nước thơm hạnh nhân đắng).

Điều chế nước thơm

■ Phương pháp cất từ dược liệu có tinh dầu:

– Cất kéo bằng hơi nước: dược liệu là hoa, lá.

– Cất kéo trực tiếp: dược liệu thân, rễ.

■ Hòa tan tinh dầu trong nước:

– Dùng cồn làm chất trung gian hòa tan.

– Dùng bột talc làm chất phân tán tinh dầu/nước.

– Dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa tan.

Trang 11

■ Hòa tan acid, kiềm hữu cơ, alkaloid và muối của

chúng, nhựa, tinh dầu…

■ Không hòa tan pectin, gôm, protid, enzyme…

■ Hỗn hòa vớinướcvàglycerin

Ethanol

■ Hỗn hợp ethanol – nước: khả năng hòa tan cao hơn ethanol và nước riêng rẽ

■ Một số dược chất bền trong ethanol hơn trong nước

Ethanol

■ Dùng làmchất kháng khuẩnở nồng độ>20%

■ Dung dịchsát trùng ở nồng độ 60 – 90%

■ Dung môi chiết xuất dược liệu

■ Pha chế thuốc dùng ngoài, thuốc uống, thuốc

tiêm…

Ethanol

■ Ưu điểm:chất dẫn tốt, giúp hấp thu nhanh và hoàn toàn dược chất

■ Nhược điểm:

– Gây kích thích rồi ức chế TK

– Độc gan

– Gây lệ thuộc

– Dễ bay hơi, dễ cháy

– Làm đông vón protein

– Dễ bị oxy hóa.

Glycerin

■ Glycerinkhandễ hút ẩmvàkích ứng niêm mạc

 glycerin dược dụng: chứa3%nước

■ Có tác dụng diệt khuẩn: > 20%

■ Giữ ẩm và bám dính tốt

■ Pha chế dung dịch dùng ngoài

Dầu thực vật

■ Hỗn hợp các glycerid của acid béo bậc cao

■ Dung môikhông phân cực, không hòa tan trong nước, ít tan trong ethanol (trừ dầu thầu dầu)

■ Hòa tan: long não, menthol, tinh dầu, alkaloid base, vitamin A,D,E,K

Trang 12

Các chất khác

■ Chất làm tăng độ tan:KI (iod),chất diện hoạt

■ Chất điều chỉnh pH:acid, kiềm

■ Chất chống oxy hóa:muối sulfit, acid ascorbic,

dinatri edetat, acid citric

■ Chất bảo quản:cloroform, nipasol, nipagin, acid

benzoic, acid salicylic

■ Chất làm ngọt: glucose, saccarose, sorbitol,

saccarin, aspartam

■ Chất màu, chất thơm

Các chất khác

■ Chất làm tăng độ tan:KI (iod),chất diện hoạt

■ Chất điều chỉnh pH:acid, kiềm

■ Chất chống oxy hóa:muối sulfit, acid ascorbic, dinatri edetat, acid citric

Sự biến chất

Biến đổi vật lý

– DD đậm đặc do bay hơi DM

– HC khó tan hóa muối do tương tranh DM

– PƯ trao đổi do bao bì, môi trường

keo

Sự biến chất

Biến đổi hóa học

 Thay đổi tính chất cảm quan

 Giảm, mất hiệu lực

 Tăng độc tính, tác dụng phụ

1 Oxy hóa khử

2 Thủy phân

3 Racemic hóa

Biến đổi hóa học

1 Oxy hóa khử : gốc tự do + O2 + các tác nhân:

 pH môi trường : acid  oxy hóa ; kiềm  khử

 VD: Epinephrin ổn định ở pH 3,4

 Nhiệt độ: 0 – 5oC tốc độ PƯ giảm ½

 Kim loại nặng: Fe, Co, Ni, Mn xúc tác PƯ

 Bức xạ ánh sáng: tia 3,6 – 4,2 10 -4 PƯ mạnh nhất

 Oxy: không khí, dung môi

Biện pháp chống Oxy hóa khử

 Loại Oxy : đun sôi DM, sục khí trơ N2, CO2

 Điều chỉnh về pH ổn định (acid, baz, đệm)

 Ngăn sáng : chai màu, bảo quản mát, tránh sáng

 Khóa ion KL (EDTA, acid citric, tartric, …)

 Chất chống oxy hóa:

 Na2SxOy, Vit C  nước

 BHA, BHT, alpha tocopherol, hydroquinone,

Trang 13

2 Thủy phân :

 Este: Atropin, Novocain

 Ether: Glycozid, Streptomycin

 Amid: Chloramphenicol, Ergometrin, Barbituric

– t o C : + 10 o C tốc độ PƯ x 2-3 lần

– C%: loãng

Biện pháp chống thủy phân

 Điều chỉnh pH phù hợp (cấu trúc & tác dụng) Ether

OH-Ester H+

 DM khan nước (barbituric+ PG-nước)

 Thay đổi cấu trúc hóa học: dẫn xuất bền, ít tan

3 Racemic hóa:

(L) + (D) dung dịch  (L) - (D) : hỗn hợp Racemic

VD:

Hyoscyamin, Cocain, Adrenalin : (L) > (D)

Biện pháp chống racemic hóa:

Điều chỉnh pH phù hợp khi pha chế

4 Tạo phức: do PƯ các polyme

• Dung môi: alcol polyvinylic, MC, NaCMC, PEG

• Bao bì: PE, PP

- PVP + sulfamid, Kháng sinh, Phenobarbital phức

- MC / PEG + Nipagin, Nipasol phức

- MC + Clorocresol, Phenol, Nitrat Phenyl Hg tủa

Biện pháp chống tạo phức:

■ Lựa chọn tá dược, bao bì polymer phù hợp

Nhiễm vi sinh vật

Saccharomyces, VK hiếu khí, Bacillus subtilis, E coli

Biện pháp chống vi sinh:

Vệ sinh, vô trùng pha chế + Chất bảo quản diệt khuẩn

Thuốc uống: Nipagin, Nipasol, a.Benzoic, EtOH >10%

Thuốc tiêm, nhỏ mắt: phenol và dẫn chất (Tricresol,

metacresol…), Hg hữu cơ (Nitrat phenyl Hg), muối

thành phẩm

Dung dịch thuốc

Đóng thuốc

Kiểm nghiệm bán thành phẩm

Kiểm tra số kiểm soát, số lô, hạn dùng

Dán nhãn,đóng gói

Chuẩn bị bao bì Kiểm tra bao bì, sai số, thể tích, độ kín

Cân, đong, hòa tan, điều chỉnh thể tích, lọc (nếu cần)

Chuẩn bị cơ sở, dụng

cụ, thiết bị pha chế

Kiểm tra khối lượng cân, đong và hòa tan Chuẩn bị hóa chất,

dung môi

Trang 14

Pha chế dung dịch thuốc

■ Làm mịn dược chất

■ Hòa tan chất ít tan trước, chất dễ tan sau

■ Dùng hỗn hợp dung môi hay dung môi trung

gian

■ Hòa tan chất trung gian hòa tan, chất diện hoạt,

chất chống oxy hóa, hệ đệm, chất bảo quản…

■ Nhiệt độ: độ tan, bền nhiệt của dược chất

■ Khuấy trộn

Kiểm nghiệm bán thành phẩm

■ pH

■ Tỷ trọng

■ Định lượng bán thành phẩm

 Điều chỉnh (nếu cần)

Đóng thuốc tự động Giới hạn sai số cho phép đối với các

dung dịch thuốc

Loại thuốc Thể tích ghi trên

nhãn

Giới hạn cho phép

Dung dịch thuốc uống

Siro thuốc

Trang 15

SIRO THUỐC

Siro đơn

■ Saccarose có độ tan trong nước là 1:0,5 Nồng

độ bão hòa 66,6%

■ Siro đơn có nồng độ gần bão hòa # 64%

■ Các giai đoạn pha chế:

– Hòa tan đường.

– Đo và điều chỉnh nồng độ đường.

– Lọc và làm trong (nếu cần).

– Đóng chai Bảo quản.

Hòa tan đường

Công thức

Đường saccarose 165 g

Nước 100 ml

Điều chế

Đun nóng nước

Cho đường vào khuấy đến

tan hoàn toàn

Công thức

Đường saccarose 180 g

Nước 100 ml

Điều chế

Cho đường vào khuấy đến khi tan hoàn toàn

So sánh

Pha Nóng Pha Nguội

( Caramen hóa)

không màu

Tính toán

Pha20 mlsiro đơn theo phương phápnóng

1 msiro = d.V =1,32.20 = 26,4 g

2 64%: 64 g đường  100 g siro

? g đường 26,4 g siro

Lượng đường = 26,4.64/100 =16,896 = 16,9 g

3 Cứ165g đường  100 ml nước

16,9 g đường ? ml nước

Lượng nước = 16,9.100/165 =10,24 ml

Tính toán

Pha20 mlsiro đơn theo phương phápnguội

1 msiro = d.V =1,32.20 = 26,4 g

2 64%: 64 g đường  100 g siro

? g đường 26,4 g siro Lượng đường = 26,4.64/100 =16,9 g

3 Cứ180g đường  100 ml nước 16,9 g đường ? ml nước Lượng nước = 16,9.100/180 =9,3 ml

Định dạng
Số trang	18
Dung lượng	2,6 MB