Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Võ Thị Nhị Hà NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI
NGHIÊM TRỌNG TRONG
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
THUỐC TẠI VIỆT NAM
Chuyên ngành : Tổ chức Quản lý dược
Mã số : 62720412
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2019
Trang 2Công trình được hoàn thành tại:
Trường Đại học Dược Hà Nội Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế
Người hướng dẫn khoa học:
Có thể tìm hiểu luận án tại:
Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội
Trang 3A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Báo cáo SAE trong TNLS thuốc đóng vai trò then chốt trongviệc bảo đảm an toàn cho người tham gia thử thuốc cũng như gópphần hoàn thiện hồ sơ an toàn của thuốc, qua đó, hỗ trợ cơ quan quản
lý ra quyết định cấp phép lưu hành thuốc Do đó, chất lượng hoạtđộng báo cáo SAE luôn là một vấn đề được quan tâm đặc biệt trongcác TNLS được triển khai trên Thế giới và tại Việt Nam
Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy mặc dù trên Thế giới
đã có một số nghiên cứu về thực trạng hoạt động báo cáo SAE, cácnghiên cứu này vẫn có một số hạn chế Thứ nhất, về dữ liệu nghiêncứu, có thể do các khó khăn trong việc tiếp cận tài liệu gốc của cácTNLS, các nghiên cứu trên chưa khai thác được dữ liệu thực địa màchủ yếu dựa trên tổng quan hệ thống hoặc sử dụng các tài liệu thứcấp [68], [78], [83], [84], [100] Thứ hai, về nội dung nghiên cứu,các nghiên cứu mới mang tính chất khu trú, chưa một nghiên cứuhoặc chùm nghiên cứu của nhóm tác giả nào tìm hiểu một cách toàndiện nguyên nhân, các yếu tố ảnh hưởng và tác động của các giảipháp tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS [31], [56], [68], [78].Thứ ba, về phương pháp nghiên cứu, các nghiên cứu trước đây mới
áp dụng riêng lẻ hoặc phương pháp nghiên cứu định tính hoặcphương pháp nghiên cứu định lượng, chưa có sự kết hợp giữa 2phương pháp [26], [31], [56], [58], [68], [78], [84], [91] Cuối cùng,
về ý nghĩa thực tiễn, kết quả của các nghiên cứu mới dừng ở mức đềxuất mà chưa có giải pháp cụ thể nào được thực hiện để kiểm chứngkết quả nghiên cứu bằng thực tiễn
Trang 4Tại Việt Nam, hoạt động TNLS mới bắt đầu triển khai từ năm
1998 và được hệ thống hoá từ năm 2012 Do đó, mặc dù yêu cầu tínhchuẩn mực quốc tế (kết quả nghiên cứu sau đó sẽ được sử dụng trênquy mô toàn cầu), thực hiện báo cáo SAE theo hướng dẫn quốc tếvẫn còn là một khó khăn với các NCV, giám sát viên và nhà tài trợ.Đồng thời, nâng cao chất lượng hoạt động này hiện là quan tâm hàngđầu của cơ quan quản lý Tuy nhiên, số nghiên cứu tìm hiểu về vấn
đề này vẫn còn quá ít ỏi Nghiên cứu đầu tiên và cũng là duy nhấtcủa các tác giả tại Cục KHCN&ĐT và Trung tâm Quốc gia về thôngtin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc năm 2014 thực hiệnvới quy mô nhỏ, số lượng báo cáo ít, đối tượng và phương phápnghiên cứu đơn giản, mới dừng ở bước đưa ra được phác thảo sơ bộnhất về các báo cáo SAE năm 2011-2013 [10] Chưa có bất kỳnghiên cứu nào đi sâu tìm hiểu một cách toàn diện thực trạng hoạtđộng báo cáo SAE tại các bệnh viện và nguyên nhân ảnh hưởng tớithực trạng này Do đó, với mục đích góp phần cải thiện hoạt độngbáo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam, chúng tôi thực hiện
nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt
động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam”.
- Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêmtrọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014
-Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến
cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược
- Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiệnhoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâmsàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017
Trang 53.Những đóng góp mới của luận án
Luận án đã phân tích thực trạng, xác định các yếu tố ảnh hưởng,
đề xuất các biện pháp can thiệp, đánh giá tác động của một số canthiệp cải thiện hoạt động báo cáo SAE trong thử nghiệm lâm sàngthuốc hóa dược tại Việt Nam Kết quả cho thấy:
-Số lượng, chất lượng và việc tuân thủ thời gian báo cáo SAEcủa các thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược trong năm 2014 cònnhiều hạn chế
-Có một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo SAE trongthử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam như: chưa thànhlập đơn vị nghiên cứu lâm sàng chuyên trách, các quy định báo cáochưa bao phủ tình huống thực tế, thời hạn nộp báo cáo ngắn, quytrình làm báo cáo và gửi báo cáo còn phức tạp, biểu mẫu báo cáochưa thống nhất, kiến thức và sự chưa chuyên nghiệp của nghiên cứuviên trong báo cáo SAE, đối tượng tham gia nghiên cứu chưa hiểuhết trách nhiệm khi có SAE và một số yếu tố khác
-Can thiệp thông qua các văn bản quản lý, quy trình, biểu mẫu,đào tạo, tập huấn của Cơ quan quản lý đã giúp cải thiện rõ rệt sốlượng, chất lượng và mức độ tuân thủ thời hạn báo cáo SAE
Trong nghiên cứu này, lần đầu tiên hoạt động báo cáo SAE tạiViệt Nam được nghiên cứu một cách toàn diện, từ đánh giá thựctrạng, tìm hiểu nguyên nhân và đánh giá tác động can thiệp vớiphương pháp nghiên cứu kết hợp chặt chẽ giữa định tính và địnhlượng Đây là một trong số rất ít các nghiên cứu trên Thế giới tiếpcận và khảo sát trực tiếp trên các dữ liệu gốc/nguồn của TNLS thuốchóa dược (các báo cáo SAE, hồ sơ bệnh án, kết quả xét nghiệm ),cũng là một trong số ít các nghiên cứu trên Thế giới đã kết hợp giữa
Trang 6phương pháp nghiên cứu định tính và định lượng để giải thích thựctrạng báo cáo SAE trong TNLS thuốc hóa dược và đã đề xuất cho Cơquan quản lý triển khai các giải pháp nhằm góp phần cải thiện hoạtđộng báo cáo SAE trong TNLS thuốc hóa dược tại các bệnh việntriển khai TNLS.
Luận án nghiên cứu có tất cả 147 trang, bao gồm: Đặt vấn đề(03 trang), Chương 1: Tổng quan (36 trang), Chương 2: Đối tượng vàPhương pháp nghiên cứu (26 trang), Chương 3: Kết quả nghiên cứu(42 trang), Chương 4: Bàn luận (35 trang), Kết luận và Đề xuất (5trang) Luận án có 107 tài liệu tham khảo trong đó có 15 tài liệu tiếngViệt, 89 tài liệu tiếng Anh và 3 tài liệu từ các website Ngoài ra, luận
án cũng có 38 bảng, 11 hình và 10 phụ lục kèm theo
Trang 7B.NỘI DUNG CỦA LUẬN
ÁN Chương 1 TỔNG QUAN
[5], [23-25], [49], [50]
Biến cố bất lợi (adverse event - AE) là sự việc hoặc tình trạng y
khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặckết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thờigian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia NC,
có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng
Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE) là
AE có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượngtham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng: a) Tử vong; b) Đe dọatính mạng; c) Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; d) Tàntật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng; đ) Dị tật bẩm sinh hoặc
dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu; e) Tình huống màphải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặc phòng tránh mộttrong những tình huống a, b, c, d, đ hoặc các tình huống khác có ýnghĩa về mặt y khoa theo nhận định của NCV tại điểm nghiên cứu
trên thế giới
1.2.1.Báo cáo thiếu SAE trong TNLS
Theo Ioanidis, một số vấn đề liên quan đến ghi nhận và báo cáothiếu SAE trong TNLS hiện nay gồm có: 1) thiết kế nghiên cứu bỏqua hoặc đánh giá thấp giá trị của theo dõi và báo cáo SAE; 2) việcthu thập các AE trong quá trình nghiên cứu không được quan tâm; 3)
có ghi nhận SAE nhưng cố tình báo cáo sai nhằm che giấu các minhchứng về nguy hại của thuốc [52], [53], [64]
Trang 81.2.2.Chất lượng báo cáo SAE còn hạn chế
Trang 9Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy theo các ghi nhận gầnđây, chất lượng báo cáo SAE trong TNLS chưa thực sự đạt yêu cầu[10], [44], [46], [62], [70], [73], [94].
Năm 2016, Crepin và cộng sự đã công bố nghiên cứu đánh giáchất lượng báo cáo SAE trong các TNLS Đây là một nghiên cứu mô
tả cắt ngang để đánh giá tính hoàn thiện và chính xác của các thôngtin thu thập trong các báo cáo SAE dựa trên một mẫu nghiên cứugồm 247 báo cáo SAE trong 10 TNLS được triển khai tại Bệnh việnđại học Limoges Kết quả cho thấy nghiên cứu viên và người bệnhkhông được xác định trong 3% báo cáo, sản phẩm nghiên cứu khôngđược xác định trong 11,2% báo cáo, mức độ nghiêm trọng của SAEkhông được xác định trong 3,6% báo cáo, đánh giá quan hệ nhân quảthiếu sót trong 9,3% và 15% báo cáo cho thấy thông tin về SAEkhông chính xác Đặc biệt, 32,4% báo cáo không có đủ thông tin vềxét nghiệm, chẩn đoán và tiền sử SAE để phục vụ cho việc thẩmđịnh quan hệ nhân quả Bên cạnh đó, ngày khởi phát không có trong5,7% cáo báo cáo và các kết quả/kết cục của người bệnh sau SAEkhông có thông tin trong 12,1% báo cáo [26]
1.2.3.Chậm trễ trong hoàn thiện và gửi báo cáo SAE
Mặc dù chưa có nhiều công bố liên quan đến tuân thủ thời hạn gửibáo cáo SAE, một số phân tích đã chỉ ra rằng đáp ứng thời hạn gửi báocáo SAE là thách thức đối với tất cả các NCV tham gia TNLS Như đã
đề cập ở trên, yêu cầu quan trọng, căn bản nhất của báo cáo SAE là đầy
đủ và chính xác về thông tin Do đó, quy trình phát hiện, ghi nhận thẩmđịnh, hoàn thiện thông tin của báo cáo SAE thường phức tạp, thông quanhiều khâu để thu thập ý kiến chuyên môn khác nhau [58]
1.2.4.Theo dõi và ghi nhận SAE không đồng đều giữa các điểm nghiên cứu và người báo cáo
Trang 10Nghiên cứu của Ioanidis chỉ ra rằng chất lượng và số lượng báocáo khác biệt có ý nghĩa thống kê tuỳ theo loại thiết kế, bệnh thửnghiệm, thuốc thử nghiệm và cách thức thực hiện và triển khainghiên cứu Khi so sánh về báo cáo an toàn trong các TNLS của 6nhóm thuốc (với tổng số 192 TNLS), kết quả nghiên cứu cho thấy sự
dị biệt có ý nghĩa thống kê trên tất cả các chỉ tiêu đánh giá [53].1.2.5.Thiếu minh bạch thông tin về SAE trong công bố kết quả TNLS
Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy các công bố kết quả TNLSthường thiếu minh bạch thông tin về SAE Điều này có thể do sai sốxuất bản khi tác giả che giấu một số thông tin đã biết về vấn đề antoàn hoặc do về bản chất, việc theo dõi và ghi nhận SAE trongTNLS chưa được thực hiện bài bản [31], [53], [74]
tại Việt Nam
Năm 2014, các tác giả tại Cục KHCN&ĐT và Trung tâm Quốcgia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc thựchiện một nghiên cứu hồi cứu, khảo sát 168 báo cáo SAE được gửiđến Cục KHCN&ĐT giai đoạn 2011-2013 Kết quả cho thấy trong số
168 báo cáo SAE ghi nhận từ 22/132 TNLS có 42,3% báo cáo đượcgửi đúng thời hạn, 16,7% báo cáo có chất lượng chưa tốt Đây lànghiên cứu duy nhất đánh giá báo cáo SAE trong TNLS tại ViệtNam tính đến thời điểm thực hiện luận án Trong nghiên cứu sốlượng báo cáo đưa vào phân tích còn ít trong một khoảng thời gianquan sát dài (02 năm) Do đó, dữ liệu thống kê có sự phân tán, khónhìn ra các xu hướng, đồng thời mới chỉ dừng ở mức khảo sát sơ bộcác báo cáo về thời gian, chất lượng chứ chưa đi sâu tìm hiểu thựctrạng báo cáo thiếu, thực trạng hoạt động báo cáo SAE tại các bệnh
Trang 11viện hay tìm hiểu các nguyên nhân ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam [10].
Tổng quan tài liệu trên thế giới cho thấy các nhóm yếu tố chính ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS bao gồm:
-Các yếu tố liên quan đến cơ quan quản lý;
-Các yếu tố liên quan đến tổ chức nhận thử;
-Các yếu tố liên quan đến các bên khác (người tham gia nghiên cứu, nhà tài trợ, tổ chức hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng);
-Các yếu tố khách quan do đặc điểm SAE và hệ thống y tế
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS thuốc hóa dược tại ViệtNam có ngày NCV ký báo cáo trong thời gian từ 1/1/2014 đến31/12/2017;
- Các cá nhân có ít nhất 02 năm kinh nghiệm trong lĩnh vựcTNLS, đã thực hiện hoặc hỗ trợ thực hiện báo cáo SAE tại 15 bệnhviện triển khai TNLS thuốc hóa dược trong mẫu nghiên cứu
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: được trình bày trong Hình 2.4
Trang 12Hình 2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Trang 132.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
Bảng 2.9 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu của các nghiên cứu
trong phạm vi đề tài Giai
Toàn bộ báo cáo SAE trongTNLS về thuốc hóa dược tạiViệt Nam có ngày ký trongthời gian từ 1/1/2014 tới hết31/12/2014
Phương pháp: Thu thập dữ liệutoàn bộ quần thể nghiên cứu
Cỡ mẫu: 301 báo cáo1.2 Khảo sát thực
trạng công tácquản lý thực hànhbáo cáo SAE trongTNLS thuốc hóadược tại các BVtriển khai TNLS
Toàn bộ BV thực hiện >5TNLS
và thu dung >30 bệnh nhân (giai đoạn 2013-2014) và chấp thuận tham gia khảo sát Phương pháp: Thu thập dữ liệu toàn bộ quần thể nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn
Cỡ mẫu: 13 BV triển khai TNLS thuốc hóa dược1.3 Khảo sát thực
trạng báo cáo thiếuSAE trong TNLSthuốc hóa dược tạicác BV triển khaiTNLS
Toàn bộ BV thực hiện >5TNLS
và thu dung >30 BN (giai đoạn2013-2014) và chấp thuận thamgia khảo sát
Phương pháp: Thu thập dữ liệutoàn bộ quần thể nghiên cứuđáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn
Cỡ mẫu: 15 BV triển khaiTNLS thuốc hóa dược
Nghiên 2.1 Nghiên cứu định Tối thiểu 15 NCV, cán bộ quảncứu tính về các yếu tố lý TNLS tham gia vào cáccác ảnh hưởng tới TNLS thuốc hóa dược tại cácyếu tố hoạt động báo cáo BV nghiên cứu.
ảnh SAE trong TNLS Phương pháp: Chọn mẫu thuận
Trang 14tố ảnh hưởng tớihoạt động báo cáoSAE trong TNLSthuốc hóa dược
Tối thiểu 180 NCV tham giavào các TNLS thuốc tại các BVnghiên cứu (kích thước cỡ mẫutối thiểu gấp 5 lần tổng số biếnquan sát Nghiên cứu này sửdụng 30 biến số quan sát, với
tỷ lệ hao hụt 20%, kích thướcmẫu tối thiểu là 180 NCV)[45]
Phương pháp: Chọn mẫu thuậntiện thông qua giới thiệu củacán bộ quản lý TNLS tại BV
Toàn bộ báo cáo SAE trongTNLS về thuốc hóa dược tạiViệt Nam có ngày ký trongthời gian từ 1/1/2017 tới hết31/12/2017
Phương pháp: Thu thập dữ liệutoàn bộ quần thể nghiên cứu
Cỡ mẫu: 1,556 báo cáo SAE2.2.3Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
-Nghiên cứu định tính xác định các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt
động báo cáo SAE trong TNLS: sử dụng phần mềm Nvivo 11 hỗ trợ
cho việc phân tích theo chủ đề Kết quả được trực quan hóa thành mô
hình
- Nghiên cứu định lượng các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động
báo cáo SAE trong TNLS: sử dụng phần mềm SPSS (phiên bản 22)
Những phân tích thống kê bao gồm: Phần trăm, trung vị, ý nghĩa
thống kê, độ lệch chuẩn, hệ số Cronbach’s alpha, phân tích nhân tố
Trang 15(EFA) và hệ số tương quan Phân tích hồi quy đa nhân tố được sửdụng để nghiên cứu sự tương quan và kiểm tra mô hình.
Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo AEtrong TNLS thuốc tại Việt Nam: để xác định các nhân tố đưa ra kiểmđịnh có tác động đến hoạt động báo cáo SAE Sau khi phân tíchkhám phá nhân tố, căn cứ dữ liệu thực tế đặt lại tên cho các nhân tốhình thành và điều chỉnh mô hình, giả thuyết ban đầu cho phù hợpthực tế
Đánh giá mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố tới hoạt động báocáo AE trong TNLS thuốc tại Việt Nam bằng xây dựng phươngtrình hồi quy đa biến
- Đánh giá tác động của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam:
+ Phân tích điểm thay đổi theo nguyên tắc phân đoạn nhị phân+ Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn theo phương pháp hồi quytừng phần
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Việt Nam năm 2014
3.1.1. Số lượng báo cáo SAE trong TNLS trước khi triển khai can thiệp
Bảng 3.13 Thông tin chung về báo cáo SAE năm 2014
1 Tổng số TNLS thuốc 96
2 Số TNLS ghi nhận SAE 21
3 Số lượng báo cáo SAE 301
4 SL báo cáo trung bình/TNLS có báo cáo 14,3Kết quả nghiên cứu cho thấy trong năm 2014, tổng số TNLS thuốc được triển khai là 96, trong đó 21 TNLS có báo cáo SAE