Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị ung thư gan nguyên phát (UTGNP) bằng sorafenib trên bệnh nhân chức năng gan Child-Pugh A. Nghiên cứu mô tả hồi cứu, tiến cứu trên 55 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát giai đoạn muộn, tái phát di căn, chức năng gan Child-Pugh A được điều trị sorafenib tại bệnh viện K từ 2010 đến 2017.
Trang 1TIÊU HÓA
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA SORAFENIB
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT
CHỨC NĂNG GAN CHILD-PUGH A
NGUYỄN THỊ THU HƯỜNG1, LÊ VĂN QUẢNG2, NGUYỄN VĂN HIẾU2, TRẦN ĐỨC TOÀN3
TÓM TẮT
Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị ung thư gan nguyên phát (UTGNP) bằng sorafenib trên bệnh nhân chức năng gan Child-Pugh A Nghiên cứu mô tả hồi cứu, tiến cứu trên 55 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát giai đoạn muộn, tái phát di căn, chức năng gan Child-Pugh A được điều trị sorafenib tại bệnh viện K từ 2010 đến 2017 Kết quả cho thấy các yếu tố tiên lượng xấu là albumin máu giảm (thời gian sống trung bình 3 tháng so với 12,5 tháng, p<0,01), bilirubin máu tăng (OS trung bình 4 tháng so với 12,5 tháng, p=0,03), men gan tăng trên 80 UI/l (OS trung bình 2,2 tháng so với 12,5 tháng, p=0,02), có huyết khối tĩnh mạch cửa (OS trung bình 4 tháng so với 13,5 tháng, p<0,01), nồng độ AFP cao (OS trung bình 6 tháng so với 13 tháng, p=0,048) Hội chứng tay chân khi điều trị dự báo kết quả tốt khi điều trị với sorafenib (OS trung bình 15,5 tháng so với 4 tháng, p<0,01) Như vậy các yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị của sorafenib trên bệnh nhân UTGNP Child-Pugh A khi điều trị sorafenib bao gồm tình trạng huyết khối, albumin, bilirubin, men gan, nồng độ AFP, hội chứng tay chân
Từ khóa: Ung thư gan nguyên phát, sorafenib, Child-Pugh A, yếu tố ảnh hưởng
SUMMARY
Several factors affect the outcome of sorafenib in primary liver cancer
patients with Child-Pugh liver Function class A
The study was done to evaluate some of the factors that affect the outcome of sorafenib in primary liver cancer patients with Child-Pugh A liver function The descriptive study in 55 patients with advantage or recurrence metastasis hepatocellular carcinoma and Child-Pugh liver function class A were treated with sorafenib at K hospital from 2010 to 2017 The worse prognostic factors were portal vein thrombosis (OS: 4 months vs 13.5 months, p<0.01), decreased albumin (OS: 3 months vs 12.5 months, p<0.01), increased bilirubin (OS: 4 months vs 12.5 months, p=0.03), higher pretreatment AFP (OS: 6 months versus 13 months, p=0.048) Patients with hand-foot skin reaction had higher outcome (OS: 15.5 months vs 4 months) Conclusion, the factors affect the outcome of sorafenib in primary liver cancer patients were: portal vein thrombosis, albumin, bilirubin, Aminotransferase, AFP and hand-foot skin reaction
Key word: Primary liver cancer, sorafenib, Child-Pugh A
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan hay ung thư gan
nguyên phát (UTGNP) là ung thư đứng vị trí thứ 6
trên toàn thế giới Tại Việt Nam, UTGNP đứng vị trí
thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới[1]
Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ tử vong gần tương
đương với tỷ lệ mắc[2] Trong những năm gần đây,
những hiểu biết về đặc điểm sinh học phân tử của
ung thư gan đã có những tiến bộ đáng kể, song các
biện pháp điều trị còn mang lại kết quả hạn chế
Đối với giai đoạn muộn (có xâm lấn mạch, di căn hạch, di căn xa, chức năng gan còn tốt) nếu không điều trị thời gian sống chỉ đạt 3 tháng, các liệu pháp hoá chất toàn thân với giai đoạn này hầu như không chứng minh mang lại lợi ích Cho đến nay Sorafenib - thuốc ức chế đa tyrosine kinase đường uống là thuốc đầu tiên chứng minh được lợi ích về thời gian sống qua hai nghiên cứu SHARP và AP Kết quả cho thấy thuốc làm giảm 31% nguy cơ tử vong, cải thiện thời gian bệnh tiến triển trung bình 5,5 tháng so với nhóm chứng là 2,8 tháng, tăng thời
Trang 2gian sống toàn bộ trung bình 10,7 tháng[3],[4]
Chức năng gan là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến
lựa chọn phương pháp điều trị Sorafenib được
khuyến cáo điều trị cho những bệnh nhân chức năng
gan Child-Pugh A và B; tuy nhiên trong thực tế đa số
thuốc được sử dụng cho những bệnh nhân chức
năng gan Child-Pugh A ngay cả trong các thử
nghiệm lâm sàng Tại Việt Nam, sorafenib được Bộ
Y tế cấp phép sử dụng điều trị ung thư gan nguyên
phát từ năm 2009 Kết quả bước đầu của thuốc đã
được báo cáo trong một vài nghiên cứu nhỏ và cho
thấy có hiệu quả trong điều trị Tuy nhiên chi phí điều
trị sorafenib tương đối lớn; đối với nước đang phát
triển như Việt Nam khả năng chi trả của bệnh nhân
là vấn đề đáng quan tâm và đôi khi quyết định việc
bệnh nhân có chấp thuận điều trị hay không? Ngay
cả đối với những bệnh nhân chấp thuận điều trị,
không phải bệnh nhân nào cũng mang lại kết quả
tốt Vì lý do trên chúng tôi thực hiện nghiên cứu này
nhằm mục tiêu đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng
đến kết quả điều trị của sorafenib trên bệnh nhân
ung thư gan nguyên phát chức năng gan Child-Pugh
A, với hi vọng tạo thêm cơ sở vững chắc hơn khi
quyết định điều trị
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
Đối tượng
Đối tượng nghiên cứu gồm 55 bệnh nhân ung thư
gan nguyên phát chức năng gan Child-Pugh A được
điều trị sorafenib tại Bệnh viện K từ 2010 đến 2017
Tiêu chuẩn lựa chọn
Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung
thư biểu mô tế bào gan theo tiêu chuẩn của Bộ y tế
Việt Nam với 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:
Có bằng chứng mô bệnh học là ung thư gan
nguyên phát
Hình ảnh ung thư gan nguyên phát điển hình
trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ, và ΑFP lớn hơn 400ng/ml
Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan điển hình
trên cắt lớp vi tính ổ bụng có cản quang hoặc MRI
bụng có cản từ, cùng với lượng ΑFP tăng cao hơn
bình thường (nhưng chưa đến 400ng/ml) và có
nhiễm HBV hoặc HCV
Ung thư gan nguyên phát giai đoạn muộn (giai
đoạn C theo BCLC), tái phát di căn, thất bại sau điều
trị nút mạch
Chức năng gan Child-Pugh A
Được điều trị sorafenib với liều khởi điểm tối thiểu 400mg/ngày
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân mắc ung thư thứ hai, chức năng gan Child-Pugh B
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả, hồi cứu tiến cứu
Thu thập số liệu dựa trên
Thăm khám lâm sàng
Thông tin trong hồ sợ bệnh án lưu trữ
Thông tin cần thu thập
Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu về tuổi, giới, giai đoạn bệnh, số lượng u, kích thước u, nồng độ AFP
Đánh giá kết quả điều trị bao gồm: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng (theo tiêu chuẩn RECIST 1.1); thời gian sống toàn bộ (tháng)
Đánh giá mối liên quan một số yếu tố như nồng độ AFP trước điều trị, tình trạng nhiễm viêm gan virus, có hoặc không có huyết khối tĩnh mạch cửa, giảm albumin, tăng bilirubin trong máu với thời gian sống toàn bộ
Xử lý và phân tích số liệu trên máy tính, sử dụng phần mềm SPSS 18.0 Mối liên quan giữa các biến định tính sử dụng kiểm định 2 hoặc kiểm định chính xác Fisher Đánh giá thời gian sống thêm theo Kaplan- Meier
Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu này thực hiện được sự đồng ý của các cấp lãnh đạo Bệnh viện, được sự đồng ý của bệnh nhân Các thông tin về kết quả nghiên cứu của bệnh nhân được giữ kín Kết quả nghiên cứu phục
vụ cho công tác chăm sóc sức khoẻ của nhân dân đồng thời nghiên cứu không ảnh hưởng tới quá trình điều trị của người bệnh nhân
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua nghiên cứu trên 55 trường hợp ung thư gan nguyên phát chức năng gan Child-Pugh A chúng tôi thu được kết quả sau:
Trang 3TIÊU HÓA
Kết quả điều trị
Bảng 1 Kết quả điều trị
Thời gian dùng thuốc trung bình 7,7 ± 2,5 tháng (Min: 1 tháng- Max: 56 tháng) Liều thuốc trung bình 502 mg/ngày
OS trung bình 10 ± 3 tháng (Min: 2 tháng, Max: 56 tháng)
(*Tỷ lệ kiểm soát bênh = Tỷ lệ đáp ứng 1 phần + tỷ lệ bệnh giữ nguyên
**Thời gian sống toàn bộ= thời gian từ khi điều trị sorafenib cho tới khi bệnh nhân tử vong vì bất kể nguyên)
Yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống
Bảng 2 Liên quan một số yếu tố với thời gian sống trung bình
Số bệnh nhân/ Tỷ lệ % Thời gian sống trung bình (tháng) p
Bình thường >35g/l 48 (87,3%) 12,5 ± 2,0 Giảm ≤ 35g/l 7(12,7%) 3 ± 0,5
Bình thường 39 (70,9%) 12,5 ± 3,6
< 80 UI/l 45 (81,8%) 12,5 ± 2,2
Trang 4A B C
Bi ểu đồ Biểu đồ sống sót theo một số yếu tố
BÀN LUẬN
Qua nghiên cứu 55 bệnh nhân ung thư gan
nguyên phát chức năng gan Child-Pugh A điều trị
sorafenib với liều thuốc trung bình sử dụng 502
mg/ngày, thời gian dùng thuốc trung bình 7,7 tháng
chúng tôi thu được kết quả tỷ lệ kiểm soát bệnh là
70,9%, thời gian sống toàn bộ trung bình 10 tháng
Huyết khối tĩnh mạch cửa là 1 trong những yếu
tố tiên lượng xấu khi điều trị với sorafenib[5] Thời
gian sống trung bình khi có huyết khối tĩnh mạch cửa
thấp chỉ đạt 4 tháng so với 13,5 tháng ở nhóm không
có huyết khối tĩnh mạch cửa (p<0,005) Cơ chế hình
thành huyết khối tĩnh mạch cửa chưa rõ, phần lớn
huyết khối xuất hiện ở quanh u nguyên phát và được
cho là do u xâm lấn trực tiếp gây ra Mức độ lan tràn
của huyết khối tĩnh mạch cửa được chia thành
4 type và có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân sau nút
mạch, type càng cao tiên lượng càng xấu, tuy nhiên
chưa có nghiên cứu áp dụng phân độ này ở bệnh
điều trị sorafenib
Tiên lượng ung thư gan nguyên phát phụ thuộc nhiều yếu tố trong đó mức độ lan tràn của bệnh và chức năng gan là 2 yếu tố quan trọng nhất Chức năng gan thường được đánh giá theo thang điểm Child-Pugh, được đưa ra lần đầu tiên năm 1964 được sử dụng rộng rãi trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng các bệnh gan mạn tính Tuy nhiên 2 chỉ
số tình trạng cổ trướng và hội chứng não gan trong thang điểm Child-Pugh khó đánh giá và dễ bị thay đổi khi quan sát Chỉ có 2 yếu tố khách quan trong thang điểm Child-Pugh là albumin và bilirubin Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy thời gian sống toàn
bộ ở nhóm albumin máu giảm < 35g/l thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân có albumin máu bình thường 35g/l (3 tháng so với 12,5 tháng, p<0,05) Albumin máu có thể giảm do nhiều yếu tố như suy giảm chức năng gan, phản ứng viêm hoặc nhiễm trùng, tính thấm thành mạch, do thuốc và đặc biệt do suy mòn ở bệnh nhân ung thư, nồng độ albumin máu trước điều trị là yếu tố tiên lượng có giá trị trong các bệnh ung thư nói chung, nồng độ thấp thường đi
Trang 5TIÊU HÓA
kèm với thời gian sống ngắn Cũng trong nghiên
cứu, chúng tôi nhận thấy thời gian sống trung bình ở
nhóm bilirubin tăng thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm
có bilirubin bình thường (≤17,2mmol/l) (4 tháng so
với 12,5 tháng, p=0,03) Vai trò của albumin và
bilirubin trong tiên lượng bệnh được đánh giá trong
một số nghiên cứu của Nhật Bản thông qua điểm
ALBI, tác giả kết luận điểm ALBI là yếu tố tiên lượng
độc lập trong dự báo kết quả điều trị ung thư gan
nguyên phát[6]
Aminotransferase (Men gan AST/ALT) được sử
dụng để xác định và theo dõi tổn thương tế bào gan
Chúng tôi nhận thấy trung bình thời gian sống của
nhóm bệnh có men gan dưới 80 UI/l là 12,5 ± 2,2
tháng, cao hơn của nhóm bệnh nhân men gan tăng
từ 80 trở lên là 4 ± 0,8 tháng; kết quả này có ý nghĩa
thống kê với p=0,02 Như vậy men gan tăng trên 80
UI/l là yếu tố tiên lượng xấu với bệnh nhân chức
năng gan Child-Pugh A
AFP huyết thanh là chất chỉ điểm quan trọng
đánh giá hoạt động của mô u, AFP có xu hướng
tăng nhanh khi u tăng kích thước[7] Thời gian sống
trung bình ở nhóm AFP bình thường cao hơn nhóm
AFP tăng cao trên 20ng/ml (13 tháng so với 6 tháng,
p=0,048) Trong một nghiên cứu khác tại Ý, các tác
giả cũng nhận định AFP là một yếu tố tiên lượng độc
lập với thời gian sống toàn bộ[8]
AFP cũng là yếu tố dự báo độc lập kết quả
sống thêm của người bệnh trong 1 vài nghiên cứu,
nhóm AFP lúc chẩn đoán cao >10.000ng/ml có thời
gian sống thấp hơn đáng kể so với nhóm có AFP
<200ng/ml (7,6% so với 33,9%)[9]
Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện hội chứng tay chân
trong nghiên cứu chiếm 50,9%, và thời gian sống
trung bình ở nhóm này là 15,5 tháng cao hơn rất
nhiều so với nhóm không có hội chứng tay chân
(4 tháng), p<0,01 Cơ chế cụ thể của hội chứng tay
chân chưa rõ, song sự ức chế đồng thời cả VEGF
và PDGRF có thể là nguyên nhân Các tác giả khác
cũng cùng chung nhận định hội chứng tay chân là
yếu tố tiên lượng tốt khi điều trị với sorafenib, đặc
hiệt mức độ tổn thương độ 2 hoặc cao hơn trong 60
ngày đầu điều trị rất có ý nghĩa[10],[11]
KẾT LUẬN
Các yếu tố dự báo kết quả điều trị kém khi điều
trị sorafenib trên nhóm bệnh nhân UTGNP chức
năng gan Child-Pugh A là huyết khối tĩnh mạch cửa,
albumin giảm, bilirubin tăng cao, AFP cao, tăng men
gan >80UI/l trước điều trị Yếu tố dự báo kết quả
điều trị tốt là sự xuất hiện hội chứng tay chân
Lời cảm ơn:
Chúng tôi xin bày tỏ sự cảm ơn tới Ban lãnh đạo
và phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Bá Đức (2010) ”Báo cáo sơ bộ kết quả thực hiện dự án quốc gia về phòng chống ung thư giai đoạn 2008-2010” Tạp chí ung thư học
Việt Nam, Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, 21-26
2 International Agency for Research on Cancer, World Health Organization (2012) Liver cancer estimated incidence, mortality and prevalence
http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/liv er-new.asp
3 Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al (2009)
“Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlledtrial” Lancet Oncol, 10, 25–34
4 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al (2008)
“SHARP Investigators Study Group Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma” N Engl J Med, 359, 378–390
5 Chow P H W., Gandhi M (2017) Phase III multi-centre open-label randomized controlled trial of selective internal radiation therapy (SIRT) versus sorafenib in locally advanced hepatocellular carcinoma: The SIRveNIB study Journal of Clinical Oncology 35, 15_suppl,
4002–4002
6 Kuo Y.-H., Wang J.-H., Hung C.-H., et al (2017) The ALBI grade predicts the prognosis of patients with advanced hepatocellular carcinoma received sorafenib Journal of Gastroenterology and Hepatolog
7 Tyson GL, Duan Z, Kramer JR, et al (2011)
“Level of α-fetoprotein predicts mortality among patients with hepatitis C-related hepatocellular carcinoma” Clin Gastroenterol Hepatol, 9, 989
8 Di Costanzo G G., Casadei Gardini A., Marisi G., et al (2017) Validation of a Simple Scoring System to Predict Sorafenib Effectiveness in Patients with Hepatocellular Carcinoma Targeted Oncology
9 Nguyễn Thị Thu Hường (2017) Kết quả điều trị
Trang 6số yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị Tạp chí
ung thư học Việt Nam, 1, 388-392
10 Wang P., Tan G., Zhu M., et al (2017)
Hand-foot skin reaction is a beneficial indicator of
sorafenib therapy for patients with hepatocellular
carcinoma: a systemic review and meta-analysis
Expert Review of Gastroenterology &
Hepatology 1–8
11 Vincenzi B., Santini D., Russo A., et al (2010) Early skin toxicity as a predictive factor for tumor control in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib The Oncologist 15, 1,
85-92