Cập nhật cơ chế sinh học phân tử và các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng trị EGFR-TKIs

Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào.

CẬP NHẬT CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ

VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÁNG TRỊ EGFR-TKIs

VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2

TÓM TẮT

Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến

sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào Kết quả cuối cùng là tế bào ung thư thoát khỏi cơ chế chết theo chương trình và tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến những biến đổi mô học trên

tế bào như tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung mô hay chuyển đổi hình thái mô học thành dạng tế bào nhỏ Liệu pháp đích nhắm vào các thụ thể để ức chế các con đường tín hiệu kháng thuốc đã và đang cho thấy có hiệu quả trên nghiên cứu in vitro, in vivo và các pha thử nghiệm lâm sàng Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ cập nhật và đi sâu vào cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc của EGFR-TKI, cũng như các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và chấp thuận trên thế giới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa di căn kháng trị với EGFR TKI

ABSTRACT

Update on molecular biology mechanisms and clinical trials in the resistant treatment

of non-small cell lung cancer to EGFR-TKIs

Resistance to EGFR-TKIs is a common clinical problem and presents many challenges in the treatment of patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) Preclinical studies have demonstrated many genetic aberrations across different signaling pathways from transmembrane receptors such as development of secondary EGFR (HER1) mutation, HER2, HER3/MET mutation, thus changes in the cytoplasmic signaling complexes such as PI3K/Akt/mTOR, RAS/ RAF/MAPK, lead to changes in transcription factors located on the DNA in the nucleus As a result, cancer cells can escape from the apoptotic mechanism and continue to proliferate, affecting cellular changes such as endothelial-mesenchymal transitions or small cellular transformations Targeted therapy via inhibiting receptor resistance signaling pathways has been shown to be effective in in vitro, in vivo, and clinical trials In this review, we will update and explore the molecular biology mechanisms to resistance EGFR-TKIs, as well as the clinical trials and approval in the world

in the resistance of EGFR-TKIs treatment in NSCLC

1BSCKII Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM

2 ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM

GIỚI THIỆU

Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân

tử vong hàng đầu trong các loại ung thư ở cả

giới nam và nữ Ung thư phổi không tế bào nhỏ

(UTPKTBN) chiếm khoảng từ 80 - 85% trong các

bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi Sống còn

toàn bộ 5 năm ở bệnh nhân UTPKTB giai đoạn IV

rất xấu, tỉ lệ dưới 5% Phác đồ hóa trị với bộ đôi

platin trong nghiên cứu pha III của Schiller và

cộng sự năm 2002 (cisplatin/gemcitabine,

cisplatin/docetaxel, carboplatin/paclitaxel, hay cisplatin/paclitaxel) và trong nghiên cứu pha III của Scagliotti và cộng sự năm 2008 (cisplatin/gemcitabine, cisplatin/pemetrexed) vẫn là điều trị chuẩn cho đối với UTPKTBN giai đoạn IV khi xét nghiệm không có đột biến của yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR), không có tình trạng chuyển tái sắp xếp hay chuyển vị của ALK/ROS1[1],[2] Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng khi điều trị toàn thân bằng hóa trị chỉ khoảng 19% với thời gian sống còn trung vị 7,9 tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm

là 33%[1] Kể từ khi sinh học phân tử phát triển trong

việc chẩn đoán ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV

thì chiến lược điều trị đã có những bước thay đổi

đáng kể, đặc biệt là điều trị thông qua ức chế

EGFR-TKIs được chỉ định ở bước 1 khi bệnh nhân có tình

trạng đột biến EGFR đi kèm Nghiên cứu PIONEER

của Shi và cộng sự năm 2014 đã cho thấy tỉ lệ đột

biến EGFR ở Việt Nam là 64.2%, cao nhất so với

những nước trong khu vực Châu Á[3] Trong một

phân tích tổng hợp được công bố cuối năm 2016

nghiên cứu trên 30466 bệnh nhân có kèm theo đột

biến EGFR trong tổng số 115815 bệnh nhân

UTPKTBN Dân số châu Á có tỉ lệ đột biến EGFR

cao nhất (38,4% ở Trung Quốc; 36,6% ở Nhật Bản

và Hàn Quốc chiếm khoảng 32,4%), tiếp theo là

Bắc Mỹ và Nam Mỹ chiếm 24,4%; và ở Châu Âu là

thấp nhất với tỉ lệ 14,1% Tỉ lệ đột biến ghi nhận cao

hơn ở nhóm không hút thuốc lá 49,3% so với nhóm

hút thuốc 21,5% và nữ giới có đột biến cao hơn ở

nam giới với tỉ lệ lần lượt tương ứng là 43,7% và

24%[4] Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân xuất

hiện tình trạng kháng EGFR-TKIs trong vòng 1 năm

sau khi bắt đầu điều trị Rosell và cộng sự đưa ra

các cơ chế sinh học phân tử sau để giải thích

khả năng kháng thuốc mắc phải của EGFR-TKIs[5]:

Đột biến thứ phát EGFR tại vị trí T790M trên

exon 20

Kích hoạt các tín hiệu khác đi kèm với đột biến

EGFR (HER1) trên màng tế bào, bao gồm MET,

HER2, HER3, Integrin

Kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu

trong bào tương như PI3K và BRAF

Sự chuyển đổi mô học (chuyển tiếp từ tế bào nội

mô sang trung mô hay chuyển dạng thành tế bào nhỏ)

Trong bài tổng quan y văn này, chúng tôi sẽ

tổng hợp các tài liệu để tìm hiểu cơ chế sinh học

phân tử của tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs, từ

cơ sở đó chúng tôi tổng hợp các nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng hiện có trong y văn tính đến tháng

1 năm 2018 về điều trị bệnh nhân khi bệnh tiến triển

với điều trị EGFR-TKIs

ĐỘT BIẾN TRÊN MÀNG TẾ BÀO EGFR (HER1)

Đột biến mới trên EGFR

EGFR hay còn gọi là HER1 là một trong các

thành phần của thụ thể protein xuyên màng tế bào

EGFR là một thành viên trong nhóm EGF (HER1)

cùng với các protein khác như ErbB2 (HER2/neu),

ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4) Phần thụ thể bên

ngoài màng tế bào sẽ gắn kết với thụ thể nằm bên

trong màng tế bào là tyrosine kinase thông qua một

đoạn xoắn xuyên màng tế bào Kích hoạt thụ thể

màng tế bào sẽ dẫn truyền tín hiệu vào thụ thể trong

phần bào tương, dẫn đến một dòng thác tín hiệu từ bào tương vào nhân tế bào thông qua các lộ trình khác nhau như PI3K/AKT/mTOR và MAPK Khi tín hiệu vào trong nhân của tế bào, sẽ điều hòa quá trình sống sót, tăng sinh của tế bào ung thư, ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình, và kích hoạt quá trình tăng sinh mạch thông qua các yếu tố phiên mã đặc hiệu nằm trên ADN trong nhân tế bào Chính vì điều này, các tế bào ung thư tiếp tục phát triển, tăng sản và thúc đẩy tình trạng di căn Cơ sở của việc phát triển các thuốc EGFR-TKIs (gefitinib, erlotinib, afatinib và osimertinib) đã ra đời

Đột biến EGFR và EGFR-TKIs thế hệ thứ nhất

Đối với bệnh nhân có đột biến EGFR, chỉ định điều trị bước một bằng EGFR TKIs (gefitinib hay erlotinib) cho thấy hiệu quả so với hóa trị toàn thân Tuy nhiên bệnh nhân khi điều trị với EGFR-TKIs thế

hệ một sẽ xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong

khoảng từ 9 – 13 tháng[6] Chính vì vậy mà các thuốc EGFR-TKIs thế hệ thứ hai và thứ ba đã ra đời

để khắc phục tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân Trong điều kiện tối ưu, khi có tình trạng kháng EGFR-TKIs xuất hiện (lâm sàng hoặc hình ảnh học) nên có mẫu bệnh phẩm sinh thiết lại (hoặc sinh thiết lỏng) để đánh giá tình trạng đột biến mới của bệnh nhân

Đột biến EGFR exon 19 và exon 21 L858R, đột biến EGFR ở L861Q, G719X và/ hoặc S768I và EGFR TKIs thế hệ thứ hai

Afatinib và Dacomitinib là các EGFR thế hệ thứ hai đã chứng minh có hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng pha III đối với bệnh nhân UTPKTBN tiến

xa di căn kháng EGFR-TKIs Afatinib là một trong những EGFR-TKIs được FDA phê duyệt năm 2013 trong chỉ định điều trị UTPKTBN di căn khi có đột biến tại exon 19 và exon 21 L858R Năm 2016, Afatinib tiếp tục được FDA thông qua chỉ định trên nhóm bệnh nhân ung thư tế bào gai tiến triển khi đang hóa trị với platin Tháng 1/2018 FDA phê duyệt Afatinib cho chỉ định điều trị UTPKTBN di căn có đột biến EGFR ở L861Q, G719X và/ hoặc S768I là những đột biến ít gặp thông qua các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6 với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 66%[7] Cùng với Afatinib thì Dacomitinib đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng pha III ARCHER 1050 của nhóm tác giả Wu công bố năm

2017, phân bố ngẫu nhiên, so sánh giữa EGFR-TKIs thế hệ 1 và Dacomitinib trong điều trị bước một UTPKTBN giai đoạn IIIB/IV có đột biến EGFR Dacomitinib cho thấy có hiệu quả trên sống còn không bệnh tiến triển so với gefitinib (14,7 tháng so với 9,2 tháng) Tuy nhiên, độc tính về da liễu và tiêu

chảy lại ghi nhận nhiều hơn ở nhóm sử dụng

Dacomitinib[6]

Đột biến T790M và EGFR TKIs thế hệ thứ ba

Năm 2003, Trong nghiên cứu tiền lâm sàng,

Blencke và cộng sự đã lần đầu tiên tìm ra đột biến

T790M nằm trên gen EGFR, kháng với các EGFR

TKIs thế hệ thứ nhất[6] Đột biến T790M chiếm

khoảng 50 - 60% trong UTPKTBN ở nhóm bệnh

nhân từng có đột biến EGFR tiến triển với điều trị

bằng gefitinib và erlotinib và thường kèm theo các

đột biến khác trên exon 18, 19 hay 21, đặc biệt đối

với bệnh nhân chưa từng điều trị với EGFR-TKIs thì

đột biến T790M thường kết hợp với đột biến L858R

trên exon 21 Đột biến T790M làm giảm sự cạnh

tranh của các thuốc EGFR TKI thế hệ thứ nhất khi

gắn trên thụ thể của EGFR Chính vì vậy mà các

thuốc EGFR TKIs thế hệ 3 ra đời để khắc phục

tình trạng kháng thuốc trước đó và nhắm vào đột

biến tại T790M

Osimertinib, Rociletinib và Olmutinib là nhóm

thuốc EGFR-TKIs thế hệ thứ ba được nghiên cứu

với đặc điểm ức chế chọn lọc đột biến EGFR, bao

gồm cả đột biến T790M Tuy nhiên chỉ có

Osimertinib là EGFR-TKIs thế hệ thứ ba được FDA

và EMA chấp thuận cho bệnh nhân UTPKTBN di căn

có đột biến T790M, thất bại với điều trị EGFR-TKIs

trước đó Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

pha III (AURA3) của tác giả Mok và cộng sự đã cho

thấy hiệu quả điều trị của Osimertinib cao hơn so với

hóa trị bằng muối platin và pemetrexed Sống còn

không bệnh tiến triển ở Osimertinib là 10,1 tháng so

với hóa trị là 4,4 tháng Đặc biệt, tỉ lệ đáp ứng toàn

bộ ở Osimertinib là 71 % so với hóa trị là 31%[8]

Đột biến C797S trên EGFR

Với sự ra đời và triển vọng của Osimertinib, thì

cũng là lúc đột biến mới của EGFR xuất hiện tại

C797S kháng với EGFR-TKIs thế hệ ba được ghi

nhận Các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng và

thử nghiệm lâm sàng khác đã và đang tiến hành

nhằm tìm ra liệu pháp đích nhắm lên phân tử đề

kháng với điều trị EGFR-TKIs thế hệ ba[6]

Đột biến tại HER2

Kể từ khi được phát hiện năm 2001 do Slamon

và cộng sự, HER2 được xem như là gen thúc đẩy

ung thư trong nhiều loại bướu đặc tăng sinh ác tính

như ung thư vú, ung thư dạ dày[9] Khếch đại HER2

trong UTPKTBN có tỉ lệ thay đổi từ 1-13% Tuy nhiên

khác với ung thư vú, thì hiệu quả của Trastuzumab

trên ung thư phổi vẫn còn nhiều tranh cãi và chưa có

nhiều bằng chứng mặc dù có tình trạng khếch đại

HER2 Báo cáo một ca lâm sàng điều trị bằng

Trastuzumab kết hợp với paclitaxel cho thấy bệnh

ổn định sau 6 và 12 tuần Ngoài ra, sử dụng thuốc

gắn với kháng thể kháng HER2 (T-DM1, được công nhận điều trị trong ung thư vú di căn) cũng đang được nghiên cứu trên pha II với tỉ lệ đáp ứng 20% đối với những bệnh nhân UTPKTBN có tình trạng biểu hiện trên hóa mô miễn dịch của HER2 là 3+[6]

Đột biến tại HER3

Tương tự HER1 (EGFR) và HER2, khếch đại biểu hiện của HER3 trên màng tế bào cũng được quan sát thấy trên bệnh nhân UTPKTBN kháng trị với EGFR-TKIs Dựa trên cơ sở này, thử nghiệm lâm sàng pha I của Shimizu và cộng sự đã được tiến hành và cho thấy hiệu quả ức chế biểu hiện của phân tử HER3 bằng Patritumab kết hợp với điều trị tiếp tục EGFR-TKIs bằng erlotibinib trên bệnh nhân UTPKTBN tiến triển di căn HER3 hứa hẹn sẽ là liệu pháp đích nhắm mới trên bệnh nhân đề kháng với điều trị bước 1[10]

Đột biến tại MET

Đột biến MET trên màng tế bào được ghi nhận khoảng từ 3 – 22%, thường đi kèm song song với đột biến EGFR MET là thụ thể tyrosine kinase nằm trên màng tế bào được kích hoạt bởi yếu tố tăng trưởng tế bào gan (hepatocyte growth factor), liên quan chặt chẽ với lộ trình tín hiệu PI3K-AKT, RAS-MAP kinase Liên quan đến đột biến tại MET, Crizotinib hiện đang được nghiên cứu trên bệnh nhân UTPKTBN có tình trạng khếch đại MET đi kèm với đột biến EGFR[6]

KÍCH HOẠT CÁC LỘ TRÌNH TÍN HIỆU TRONG

TẾ BÀO

Các lộ trình tín hiệu liên quan với đột biến EGFR (HER1), HER2, HER3 và MET được dẫn truyền vào bên trong tế bào ở phần bào tương, tác động đến các protein, tạo thành các dòng thác tín hiệu liên tục để dẫn truyền vào trong nhân tế bào, tác động vào yếu tố phiên mã để mã hóa cho protein, làm cho tế bào UTPKTBN tiếp tục sống sót, chống lại sự chết tế bào theo chương trình và tiếp tục tăng sinh phát triển theo hai lộ trình tín hiệu tác động nhiều nhất trong tế bào là PI3K-AKT-mTOR và RAS (KRAS, NRAS, and HRAS)-RAF (BRAF, CRAF, and ARAF)-MEK-ERK1/2

Lộ trình tín hiệu PI3K-Akt-mTOR

Trong một nghiên cứu năm 2017 của Jacobsen

và cộng sự, 60% mẫu mô của bệnh nhân UTPKTBN kháng EGFR-TKIs có tình trạng biểu hiện đột biến tại Akt[11] Chính từ cơ sở này, điều trị kết hợp ức chế Akt và EGFR-TKIs đang được tiến hành nghiên cứu

và hứa hẹn sẽ mang lại hiệu quả cho bệnh nhân tiến triển khi đang điều trị EGFR-TKIs Tuy nhiên độc tính khi kết hợp nhiều TKIs là một trở ngại cho việc thực hiện nghiên cứu[6]

Lộ trình tín hiệu RAS (KRAS, NRAS, and

HRAS)-RAF (BHRAS)-RAF, CHRAS)-RAF, and AHRAS)-RAF)-MEK-ERK1/2

Có khoảng dưới 1% đột biến EGFR có kèm

theo đột biến BRAF V600E, chính vì vậy việc điều trị

ức chế BRAF đã được nghiên cứu trong các thử

nghiệm lâm sàng pha II cho thấy có hiệu quả trên

bệnh nhân UTPKTBN đề kháng với EGFR TKIs[6]

CHUYỂN DẠNG CẤU TRÚC MÔ HỌC

Chuyển tiếp từ nội mô sang trung mô (EMT:

Epithelial-to-mesenchymal transition)

Chuyển tiếp tế bào từ nội mô sang trung mô

chiếm khoảng dưới 1% trong đột biến kháng thuốc

EGFR-TKIs Sự chuyển tiếp tế bào cũng được giải

thích gây nên tình trạng xâm lấn và di căn Nghiên

cứu thử nghiệm lâm sàng pha II bằng phân tử

Etinostat đã được thực hiện trên bệnh nhân có tình

trạng chuyển dạng tế bào khi bệnh tiến triển với

EGFR-TKIs, tuy nhiên kết quả cho thấy không có sự

khác biệt về sống còn toàn bộ và tỉ lệ đáp ứng so với

những điều trị khác Các nghiên cứu thử nghiệm lâm

sàng khác đang được tiến hành với hy vọng mở ra

hướng điều trị mới cho bệnh nhân[6]

Chuyển dạng sang thành ung thư phổi tế bào nhỏ

Khoảng từ 3 - 14% bệnh nhân UTPKTBN kháng

EGFR TKIs khi sinh thiết lại thấy ghi nhận có sự

chuyển đổi giải phẫu bệnh thành ung thư phổi tế bào

nhỏ Đặc biệt, ung thư phổi tế bào nhỏ được ghi

nhận có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh nội tiết

khu trú trên vách của đường hô hấp Hóa trị bằng

nhóm platin kết hợp với etoposide cho thấy có hiệu

quả trong bối cảnh lâm sàng của bệnh nhân

UTPKTBN kháng trị với EGFR-TKIs có sự thay đổi

cấu trúc giải phẫu bệnh[6]

K ẾT LUẬN

Kể từ khi Schiller[1] và Scagliotti[2]đặt nền tảng

cho việc điều trị UTPKTBN tiến triển di căn với hóa

trị bộ đôi platin, thì trải qua gần 16 năm, điều trị

UTPKTBN đã có những thành tựu thay đổi đáng kể

Sử dụng EGFR-TKIs cho thấy có hiệu quả ở bước 1

(erlotinib, gefitinib) tuy nhiên vấn đề kháng thuốc lại

đặt ra cho các nhà nghiên cứu sinh học phân tử

cũng như các nhà lâm sàng những thách thức của

liệu pháp trị liệu này Các thử nghiệm tiền lâm sàng

và thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh

học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín

hiệu khác nhau, từ các thụ thể xuyên màng tế bào

như đột biến thứ phát EGFR, hay đột biến mới

HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp

protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như

PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay

đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế

bào Kết quả là tế bào ung thư thoát khỏi cơ chế

chết theo chương trình và tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến những biến đổi mô học trên tế bào như tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung

mô hay chuyển đổi hình thái mô học thành dạng tế bào nhỏ Liệu pháp đích nhắm vào các thụ thể để ức chế các con đường tín hiệu kháng thuốc đã và đang

cho thấy có hiệu quả trên nghiên cứu in vitro, in vivo

và các pha thử nghiệm lâm sàng, nhiều thuốc cũng

đã được phê duyệt để đưa vào trong các phác đồ điều trị kháng EGFR-TKIs bước một

Khi một phân tử thuốc mới được phát hiện ra

thì cũng đồng nghĩa với việc kháng thuốc điều trị sẽ

đi kèm sau đó do tình trạng biến đổi gen của tế bào ung thư thay đổi liên tục Càng hiểu biết rõ hơn về

cơ chế sinh học phân tử, các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng, sẽ là nền tảng cho việc thực hiện các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhằm giúp mang lại cơ hội sống thêm cho bệnh nhân UTPKTBN tiến

xa di căn kháng trị với EGFR-TKIs Tuy nhiên, cá thể hóa điều trị bệnh nhân kháng EGFR-TKIs bước một không đơn thuần chỉ dựa trên đặc điểm sinh học phân tử, đặc tính biểu hiện lâm sàng mà còn dựa trên hoàn cảnh kinh tế xã hội cụ thể của từng bệnh nhân nhằm mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân trong kỷ nguyên của điều trị y khoa chính xác

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 J H Schiller et al., “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer,” N Engl J Med., vol 346, no

2, pp 92–98, Jan 2002

2 G V Scagliotti et al., “Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer,” J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, vol 26,

no 21, pp 3543–3551, Jul 2008

3 Y Shi et al., “A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER),” J Thorac Oncol vol 9, no 2, pp

154–162, Feb 2014

4 Y.-L Zhang et al., “The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis,” Oncotarget, vol 7, no 48, pp 78985–78993, Oct 2016

5 R Rosell, T G Bivona, and N Karachaliou,

“Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment,” Lancet Lond Engl, vol

382, no 9893, pp 720–731, Aug 2013

6 C Tomasello et al., “Resistance to EGFR

inhibitors in non-small cell lung cancer: Clinical

management and future perspectives,” Crit Rev

Oncol Hematol, vol 123, pp 149–161, Mar

2018

7 J C.-H Yang et al., “Clinical activity of afatinib in

patients with advanced non-small-cell lung

cancer harbouring uncommon EGFR mutations:

a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2,

LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6,” Lancet Oncol.,

vol 16, no 7, pp 830–838, Jul 2015

8 T S Mok et al., “Osimertinib or

Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung

Cancer,” N Engl J Med., vol 376, no 7, pp

629–640, 16 2017

9 D J Slamon et al., “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2,” N Engl J Med., vol 344, no 11, pp

783–792, Mar 2001

10 T Shimizu et al., “Phase 1 study of new formulation of patritumab (U3-1287) Process 2, a fully human anti-HER3 monoclonal antibody in combination with erlotinib in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer,” Cancer Chemother Pharmacol, vol 79, no 3,

pp 489–495, Mar 2017

11 K Jacobsen et al., “Convergent Akt activation drives acquired EGFR inhibitor resistance in lung cancer,” Nat Commun., vol 8, Sep 2017