2 THUOC TAC DONG LEN MAU VA HE TAO MAU handown (1)

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊNMÁU VÀ HỆ TẠO MÁU 1 NỘI DUNG • Thuốc trị thiếu máu • Thuốc tác động lên quá trình đông máu oThuốc phòng và điều trị chứng huyết khối oThuốc ly giải huyết khối oThuốc gâ

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN

MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU

1

NỘI DUNG

• Thuốc trị thiếu máu

• Thuốc tác động lên quá trình đông máu

oThuốc phòng và điều trị chứng huyết khối

oThuốc ly giải huyết khối

oThuốc gây đông máu

oThuốc cầm máu

oThuốc chống kết tập tiểu cầu

oCác chất thay thế huyết tương

• Thuốc trị lipid huyết

5

THÀNH PHẦN CỦA HUYẾT TƯƠNG

CHỨC NĂNG CỦA MÁU

1 Vận chuyển

- khíO2và khí CO2

- chấtdinh dưỡng, sản phẩm đào thải

- hormontừ tuyến nội tiết đến tế bào đích

- nhiệt

2 Bảo vệ

- chống lại vi sinh vậtgây bệnh, độc tố

- có thể chống mất máukhi tổn thương

thành mạch nhờ quá trình cầm máu

3 Điều hoà

- pH nội môithông qua hệ thống đệm

- lượng nước trong tế bàothông qua áp

suất thẩm thấu keo của máu

Ở người bình thường, số lượng hồng cầu trong máu ngoại vi là:

- Có đời sống từ 100 – 120 ngày và bị tiêu hủy dothực bào ở lách

- Vai trò chính là vận chuyển O2 đi khắp cơ thể đểnuôi sống các tế bào và vận chuyển CO2thải từ các tếbào qua phổi để thải ra ngoài Vận chuyển O2hay CO2

là do huyết sắc tố của hồng cầu có khả năng giữ O2trong hồng cầu

QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA CỦA HỒNG CẦU

HEMOGLOBIN

1.3 Huyết sắc tố = hemoglobin= haemoglobin=Hb

* Định nghĩa Hb

- là thành phần cơ bản của hồng cầu

- là một protein phức tạp chứa sắt

- có khả năng nhận, lưu giữ, phóng thích O2

Thuật ngữhemoglobin là kết hợp của hemevà

globin

* Cấu tạo: Hb gồm bốn đơn vị con

Mỗi đơn vị mỗi đơn vị con là

- một protein (globin) cấu trúc hình cầu

- một nhóm hem (heme) đính kèm

Mỗi nhóm heme chứa một ion sắtđảm nhiệm cho

việc gắn kết với oxy

Cấu trúc 3-chiều của Hb

Bốn đơn vị con được hiển

thị bằng màu đỏ và vàng

nhóm heme có màu xanh

1.4 Erythropoietin (EPO)

- là một kích tố (hormon) do thận tiết rakhi áp lực

từng phần của oxy ở các mô bị suy giảm để tăng Hb

bù đắp sự

giảm Hb

- cấu tạo là glycoprotein

- vai trò: tăng sự tạo hồng cầu từ mô dòng hồng cầu

ở tủy xương

1.5 Tầm quan trọng của thiếu máu

Hb giảm sẽ làm giảm oxy ở các tổ chức nên gây ra

- Thể tích hô hấp tăng, bệnh nhân thở nhanh và tim

đập nhanh dẫn đến tim xung huyết, viêm cơ tim

- Nãobị thiếu oxy làm rối loạn tâm tính, nhức đầu

- Hệ tiêu hóa:viêm lưỡi, teo lưỡi, loét lưỡi

- Hệ thống da: da xanh, niêm mạc nhợt nhạt, móng

tay móng chân dễ gãy

Rối loạn về sản xuất hồng cầu

Hồng cầu bị -thiếu số lượng

Do rối loạn ở tủy

Vitamin B9, vitamin B12

Do màng tế bào hồng cầu bị vỡ Thiếu máu tiêu huyết Vitamin EMất máu

Kém chất lượng Do rối loạntổng hợp Hb Thiếu máu nhược sắt Sắt

SỰ TẠO MÁU

Vitamin B12

Hư hỏng thần kinh → thiếu máu ác tính

Cyanocobalaminđược tổng hợpbởi các vi khuẩn

30

VITAMIN B 12 (cobalamin gồm 2 dạng

hydroxocobalamin và cyanocobalamin) • Sự thiếu hụt B 12

+ Ảnh hưởng đến máu: phần lớn do bất thường trong

sự hấp thu do thiếu “yếu tố nội tại” (thiếu máuBiermer)

“Yếu tố nội tại” do các tế bào thành dạ dàysinh ralàglycoprotein tạo phức được với vitamin B12 để vậnchuyển vitamin này từ ruột non vào máu, sau đó gắnvới một protein chuyên chở là transcobalamin để đến

cơ quan dự trữ (gan, các tế bào)

+ Ảnh hưởng đến thần kinh: biểu hiện tổn thươngcác màng nhày và sự hư hỏng thần kinh do khôngthành lập được vỏ myelin (thiếu máu ác tính)

• Chế phẩm

- Dạng ống uống: mỗi ống có 100 g; 1000 g

cyanocobalamin

- Dạng tiêm: mỗi ống có 1000 g hydroxocobalamin

• Chỉ định: trị thiếu máu Biermer, hydroxocobalamin

được dùng để giải độc cyanid

• Chống chỉ định

- mẫn cảmvới vitamin B12

- u ác tính

• Thiếu acid folic: thiếu máu đại thể, tổn thương màng nhày

• Thiếu acid folic thai kỳ: dị tật ổng thần kinh ở trẻ

sơ sinh

36

* Sự thiếu hụt acid folic thường do

- bệnh lý đường ruột

- các loại thuốc:

chống động kinh: phenytoin, phenobarbital

thuốc ngừa thai dạng uốngcản trở hấp thu folic do

ức chế sự tạo thành dạng monoglutamat

sulfamid, methotrexat(chất ức chế enzyme

tetrahydrofolat reductase) làm chậm quá trình tổng

hợp dạng hoạt động là tetrahydrofolate

- nhu cầu tăng caolúc mang thai, sự thiếu hụt acid

folic trong thai kỳ là nguyên nhân gây dị tật ống thần

kinh ở thai nhi gây sẩy thai

Fe dạng hoạt động

-Ở hemoglobin

-Ở cytochrom

Fe dạng dự trữ -Ở gan -Ở tủy xương -Ở lách

Fe dạng Hem: thịt, cá

Fe không ở dạng Hem: trứng, rau

BÌNH THƯỜNG THIẾU Fe THIẾU MÁU

NHƯỢC SẮT

Fe dự trữ

Fe vận chuyển

Fe trong máu

SẮT VÀ CÁC DẪN CHẤT

* Sự hấp thu chất sắt

+ Dạng Fe2+được hấp thu dễ dàng nhất

+Dạng Fe3+thực tế gần như không hấp

thu được do pH trung tính ở ruột non

Dạng Sắt protein succinylat (IPS) FERLATUM được hấp

thu tốt nhất do ion sắt được bọc bởi phân tử protein

- Nhờ có quá trình succinyl hoá, phức hợp này hoà tan

hoàn toàn và phụ thuộc pH

- Sắt protein succinylat tạo thành dạng vi tiểu phân tử

không kết tủa trong môi trường acid

- Trong môi trường trung tính, kiềm sắt protein

succinylat hoà tan hoàn toàn và hấp thu tốt

* Sự chuyển hóa của sắt Sắt trong tế bào biểu mô của ruột:

bị oxy hóa hoặc được dự trữ dưới dạng ferritin hoặc gắn với protein vận chuyển là transferitin

* Sắt cần thiết cho sự tổng hợp hemoglobin

* Nguyên nhân thiếu sắt thường do mất máu mãn tính (loét dạ dày-tá tràng, ung bướu)

* Hậu quả thiếu sắt:

gây cản trở sự tổng hợp Hb, gây nên bệnh thiếu máu nhược sắt.

* Chế phẩm Dạng uống: Fe 2+ ascorbat, fumarat, sulfat, succinat, gluconat

Dạng tiêm: phức hợp hydroxyd ferric polymaltose 1,79 mmol.

SẮT VÀ CÁC DẪN CHẤT

Cấu tạo hồng cầu

Thiếu máu do thiếu sắt

• Do mất máu mãn tính: loét dạ dày, ung bướu

Cơ chế đông cầm máu - Hemostasis

• Bình thường Anticoagulant > Procoagulant  máu

oGĐ sau đông máu: co cục máu đông và tiêu fibrin

trả lại thành mạch nguyên vẹn, máu lưu thông bth

62

Tổn thương thành mạch

Tiểu cầu ngưng tập

Hệ đông máu kích hoạt

Co mạch

Tiểu cầu dính, bám, tiết

Tiểu cầu tiếp xúc collagen

là quá trình sinh lý, sinh hóa tổng hợp

là quá trình chuyển máu ở thể lỏng sang thể đặc thực chất là chuyển fibrinogen (dạng hòa tan) thành fibrin (dạng không hoà tan)

là một cơ chế quan trọng trong quá trình cầm máu.

Cơ chế + co mạch, + hình thành nút tiểu cầu, + đông máu ,

+ co cục máu đông, + tan cục máu đông và sự phát triển mô xơ trong

Cơ chế + Kết tập tiểu cầu + Tạo thrombin + Tạo fibrin: dưới tác dụng của thrombin thì fibrinogen (hòa tan trong huyết tương) chuyển thành fibrin (không tan) Fibrin kìm

Đại cương

 Sự đông máu

Khicó tổn thương mạch máu, hệ thống đông máu của

cơ thể được kích hoạt nhờ sự hiện diện của tiểu cầu

và của fibrin nhằm mục đích bít vết thương và giúp

chosự tuần hoàn trở lại bình thường

 Huyết khối: có thể là nguyên nhân gây chết người

Huyết khối /mạch vành → nhồi máu cơ tim

Huyết khối /tĩnh mạch sâu ở chân → cắt bỏ chi dưới

Huyết khối /động mạch phổi → nghẽn mạch phổi

65

QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU 3 giai đoạn của quá

trình đông máu

1 Giai đoạn kết tập tiểu cầu để hình thành phức hợp prothromkinase.

2 Giai đoạn hình thành thrombin.

3 Giai đoạn hình thành fibrin.

1 Thrombokinase huyết tương

Do Ca 2+ và các chất hoạt hóa ở máu

chạm vào vật thô ráp tạo ra

2 Thrombokinase của mô

Do Ca 2+ và các chất hoạt hóa ở máu tác động lên lipoprotein của mô bị tổn thương

Phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin trong cơ chế đông máu

Xúc tác

Tạo fibrin

thrombin

trong huyết tương

Đông máu: fibrin kìm huyết cầu trong mạng lưới dày đặc, dần dần co thắt lại làm cho máu đông.

CÁC THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN ĐÔNG MÁU

THUỐC GÂY ĐÔNG MÁU

[cơ chế]

CHỐNG ĐÔNG MÁU [cơ chế]

Tạo

thrombin Vitamin K [tổng hợp prothrombin]

Uống: Coumarin và dẫn chất:

tioclomarol, Na warfarin (coumadine), acenocoumarin Dẫn chất indanedion:

phenindion [kháng vit K]

Tiêm: heparin [tạo phức với AT III (AntiThrombinIII) thành chất chống đông]

Tạo fibrin Aprotinin, Acid tranexamic

TRANEXAMIC

chống ly giải fibrin Rong kinh, băng huyết Xuất huyết tiêu hóa

Tiểu ra máu ETAMSYLAT

Duy trì sự ổn định của thành mạch.

chảy máu do dòn mao mạch, giảm mất máu khi giải phẫu, bệnh do sử THUỐC GÂY ĐÔNG MÁU

VITAMIN K

Vị trí 3: quyết định tính hoà tan

- Dây nhánh dài: tan trong dầu (vit K 1,2,4 )

vitamin K 1 oxyd vitamin K 1

Tính chất: vitamin K dễ bị oxy hóa thành oxyd

Do đó cần bảo quản vitamin K tránh ánh sáng

– Phòng chống xuất huyết ở trẻ sơ sinh

– Giảm prothrombin (do thuốc chống đông …)

– Ngộ độc thuốc chống đông

• Chú ý

– Thận trọng trong 8 tháng đầu thai kỳ

• Tan trong nước, acid acetic băng

• Không tan trong cồn, aceton

• Định tính

• IR

• Định lượng– Môi trường khan, HClO40.1 N

Thuốc gây đông máu

82

• Chỉ định: trongcác tai biến xuất huyết do

– Thuốc ly giải fibrin

– Rong kinh, băng huyết, xuất huyết tiêu hóa,

chảy máu trong phẫu thuật răng, hàm, mặt

TÁC ĐỘNG THUỐC CHỈ ĐỊNH

Chống

kết tập

tiểu cầu CLOPIDOGREL

phòng ngừa nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực khi bệnh nhân không sử dụng được aspirin

Ly giải

huyết khối

STREPTOKINASE nhồi máu cơ tim cấp,

nghẽn mạch máu phổi cấp ANISTREPLASE nhồi máu cơ tim cấp trong 6 giờ đầu tiên ở bệnh nhân

< 75 tuổi RETEPLASE nhồi máu cơ tim cấp trong 12 giờ sau triệu chứng đầu

O

OH O

O

CHOH CH2

Cl

S Cl

O

O

NO 2 O

OH CH 3

Acenocoumarin Ticlomarol

86

• Coumarin và dẫn chất

o Có cấu trúc tương tự vitamin K

oLà dẫn xuất của 4-hydroxycoumarin

• Ngừa và trị các chứng huyết khối

• Cơ địa dễ chảy máu

• Tiền sử loét dạ dày tá tràng, phình hay giãn thực

quản

• Bệnh nhân mới phẫu thuật

Thuốc chống đông đường uống

Heparin

• Cấu tạo: phân tử đường có gốc amin mang các nhóm – COO - , SO3-

• Phân tử lượng khoảng 20.000, từ 10-20 đơn vị như hình

• Tác dụng chống đông tùy thuộc vào độ dài phân tử

Thuốc chống đông đường tiêm

• Dạng bột trắng, dạng muối Na tan hoàn toàn trong nước

• Chiết xuất từ ruột lợn hay phổi của bê

• Heparin Na đạt tiêu chuẩn : ≥ 150 UI/ mg chế phẩm

• Heparin phân tử lượng thấp

o Chống đông trên máu toàn phần

o Năng suất quay cực

o Sắc ký điện di, vô cơ hóa, định tính Na+

92

Heparin

• Tác dụng

o Heparin tạo phức với antithrombin III (gắn vào cực

dương của lysin) tạo thành chất chống đông

oGắn được vớiprotamin-> giải độc heparin (td

antidote)

• Chỉ định

oHuyết khối và các bệnh sinh huyết khối

• Chống chỉ định

oXuất huyết do rối loạn đông máu

oViêm màng trong tim nhiễm khuẩn cấp

o Suythận nặng, cao huyết áp không kiểm soát được

o Tai biến mạch máu não xuất huyết

93

Thuốc ly giải huyết khối

94

Streptokinase Streptococcus

Thuốc ly giải huyết khối

• Chỉ định

o Streptokinase: nhồi máu cơ tim cấp

o Alteplase: nhồi máu cơ tim cấp, nghẽn mạch máu phổi cấp tính

o Anistreplase: nhồi máu cơ tim cấp/ bệnh nhân dưới 75 tuổi

trong 6h đầu

o Reteplase: nhồi máu cơ tim cấp trong vòng 12h đầu

o Urokinase: huyết khối, nghẽn động mạch, tĩnh mạch

• Chống chỉ định

o Tai biến mạch máu não hay tổn thương thần kinh TW nặng

o Chảy máu tiến triển hay nguy cơ xuất huyết

o Rối loạn đông máu

o Cao huyết áp không kiểm soát

o Chấn thương nặng hay đang phẫu thuật

97

Acid tranexamic

• Tính chất

• Tan trong nước, acid acetic băng

• Không tan trong cồn, aceton

• Định tính

• IR

• Định lượng

o Môi trường khan, HClO40.1 N

Thuốc gây đông máu

98

• Chỉ định: trongcác tai biến xuất huyết do

oThuốc ly giải fibrin

o Rong kinh, băng huyết, xuất huyết tiêu hóa,

chảy máu trong phẫu thuật răng, hàm, mặt

Chuỗi phụ phytyl

oPhòng chống xuất huyết ở trẻ sơ sinh

oGiảm prothrombin (do thuốc chống đông …)

oNgộ độc thuốc chống đông

• Chú ý

oThận trọng trong 8 tháng đầu thai kỳ

Thuốc gây đông máu

S N

Cl

F

COONa

CH3H

Thuốc chống kết tập tiểu cầu

COOH OCOCH 3

N

N

N N

N N

N HO

OH OH

S

N C H

C Cl O

CH 3

H2SO4

Aspirin Flurbiprofen Ticlopidin

• Tính chất

o Bột tinh thể trắng, vị chua

o Khó tan trong nước

o Tan dễ trong cồn, methanol, DMHC

o Thiếu máu cục bộ thoáng qua

o Ngừa NMCT, giảm tỷ lệ tử vong 25% trên BN ĐTN

o Phòng ngừa UT tuyến tiền liệt và UT ruột kết

• Ức chế kết tập tiểu cầu thế hệ mới: ức chế trực tiếp ADP

gắn trên receptor của tiểu cầu

• Không tác dụng phụ trên dạ dày

• Giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ vữa động mạch, nhồi

máu cơ tim, đột quỵ do bệnh tim mạch

02 DUNG DỊCH THAY THẾ HUYẾT TƯƠNG

VAI TRÒ CỦA NƯỚC TRONG CƠ THỂ

* Nước

+ chiếm 70% trọng lượng cơ thể

+ được phân bố 50% trong các tế bào

20% ở ngoài tế bào 15% ở khoảng gian bào 5% ở huyết tương,

* Khi cơ thể

+ bị mất máu hoặc

+ bị mất nhiều nước (nôn, tiêu chảy)

gây ra những rối loạn sinh lý thì cần phải

sử dụng dung dịch thay thế huyết tương để

- bù nước, bổ sung chất điện giải

- cung cấp dinh dưỡng

- duy trì áp suất thẩm thấu của máu

nhằm lập lại cân bằng cho cơ thể

MÀNG BÁN THẤM

Dung dịch loãng Dung dịch đậm đặc

Thẩm thấu: nước di chuyển từ dung dịch loãng

sang dung dịch đậm đặc….

… cho đến khi có sự cân bằng về nồng độ

- Dung dịch có chất tan là chất keo (dung dịch

điều hòa cân bằng acid – base

của huyết tương do ion lactat

(CH 3 CHOHCOO - ) chuyển hóa

AMIDON

Nguồn gốc

nuôi cấy vi khuẩn Leuconostoc mesenteroides hay L

dextranicum trong môi trường có glucose và saccharose

Xử lý tinh bột bằng phương pháp hóa học, thành phần chủ yếu là pectin (>90%)

Tác dụng

Do có độ nhớt cao nên có tác dụng duy trì áp lực động mạch đảm bảo cho

sự lưu thông tuần hoàn, không có tác dụng dinh dưỡng

Giữ nước và tăng thể tích huyết tương

Chống chỉ

định

Mẫn cảm, giảm tính đông

máu (nhất là nguyên nhân

liên quan đến tiểu cầu)

Chú ý

- Nếu bị vẩn đục thì đun

nóng, sau khi đun nếu

dung dịch trong suốt thì

có thể dùng được

Từ 2013 bị cấm dùng cho trường hợp nhiễm trùng huyết, bỏng do nguy cơ tổn

Cấu trúc Dextran là polysaccharid, liên kết ở mạch chính chủ yếu

là 1α,6 – glucosid, liên kết ở mạch nhánh là 1α,3

70 000

124

Điều chế

125

Vi khuẩn Leuconostoc mesenteroides

Môi trường glucose và saccharose

Tinh chế trong cồn

Tẩy màu bằng than hoạt

Dextran phân tử lớn Thủy phân thành những phân

tử nhỏ hơn (40.000-70.000) để làm chất thay thế huyết tương

Dextran

• Tính chất Bột kết tinh nhẹ, vô định hình, trắng, không mùi vị, tan

trong nước, không tan trong cồn, không có tính khử Kiểm nghiệm

- tạp chất, đường khử, độc tố, protein lạ

- Xác định phân tử lượng trung bình

- Natri clorid dùng đẳng trương phải ≤ 0,5%

Thuốc trị rối loạn lipid máu

• Triglycerid và cholesterol là thành phần chủ yếucủa lipid trong cơ thể

• Cholesterol: cấu tạo màng sinh học, tổng hợpmật, hormon steroid, vitamin D

• Triglycerid: năng lượng của cơ thể

• Vận chuyển: lipoprotein

Chylomicron: vận chuyển

lipid thức ăn từ ruột đến mô

ngoại biên và gan.

VLDL, IDL, LDL : vận

chuyển lipid nội sinh từ gan

đến mô ngoài gan.

HDL : vận chuyển lipid giữa

• Định tính: năng suất quay cực, IR

• Thử tinh khiết: cảm quan dung dịch, năng suất quay cực,

tạp chất liên quan, nước, tro sulfat, mất khối lượng do

Nhóm fibrat

• Chỉ định chung cho bệnh tăng lipid máu nhưng

ưu tiên tăng triglycerid

• Cơ chế: giảm triglycerid huyếtlà chủ yếu

• Giúp:

o Tăng HDL-C tốt hơn statin

o Giảm LDL-C kém hơn statin

141

Fenofibrat

• Tính chất:bột kết tinh trắng, tan trong ether, aceton,benzen, cloroform, dicloromethan,thực tế không tantrongnước

• Tính chất:dạng dầu, không tan trong nước, hỗn

hòa với cồn, ether, cloroform, aceton