Bài viết trình bày đánh giá đáp ứng và độc tính của phác đồ hóa chất đơn trị TS-1 trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu kết hợp hồi cứu trên 51 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn được điều trị hóa chất phác đồ TS-1 đơn trị tại bệnh viện K từ tháng 5 - 2017 đến tháng 6 - 2020.
Trang 1ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TS1 ĐƠN CHẤT TRONG UNG
THƯ DẠ DÀY GIAI ĐOẠN MUỘN TẠI BỆNH VIỆN K
ĐINH THỊ LAN ANH1, NGUYỄN LÊ HIỆP2, TẠ THỊ VÂN ANH3, PHÙNG THỊ HUYỀN4
Địa chỉ liên hệ: Đinh Thị Lan Anh
Email: lananhbvk@gmail.com
Ngày nhận bài: 08/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020
1 ThS BS Khoa Điều trị theo yêu cầu - Bệnh viện K
2 DS Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng - Bệnh viện K
3 ThS Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng - Bệnh viện K
4 TS.BS Khoa Nội 6 - Bệnh viện K
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (UTDD) là nguyên nhân phổ
biến thứ 3 gây tử vong liên quan đến ung thư trên
thế giới Theo Globocan 2018, đây là bệnh ung thư
thường gặp thứ 5 với 1.033.701 ca mới mắc trên
toàn thế giới, ước tính chiếm khoảng 5,7%[2] Tại
Việt Nam, UTDD đứng thứ 2 sau ung thư phổi ở
nam giới và đứng thứ 3 sau ung thư vú và cổ tử
cung ở nữ giới Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là
23,3; ở nữ là 10,2[4],[6]
Đối với các bệnh nhân UTDD giai đoạn sớm,
các phương pháp phẫu thuật, hóa chất, hóa xạ trị
đồng thời được áp dụng với mục đích điều trị triệt
căn Các bệnh nhân tái phát, di căn với tổn thương
đã xâm lấn, lan rộng không thể phẫu thuật thì mục
đích điều trị chủ yếu là kiểm soát tốt triệu chứng, cải
thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống
thêm Hiện tại chưa có một phác đồ chuẩn ưu tiên
áp dụng trong điều trị ung thư dạ dày giai đoạn
muộn, việc lựa chọn điều trị tùy thuộc vào thực tế lâm sàng như thể trạng bệnh nhân, bệnh kèm theo,
có hay không có triệu chứng, thể mô bệnh học, đặc điểm sinh học phân tử của khối u như Her2neu, MSI, PDL1[10] Một số nghiên cứu cho thấy phác đồ điều trị phối hợp với 2 thuốc nền là fluropyrimidine và platinum cho kết quả tốt nhưng tỷ lệ tác dụng phụ cao, một số bệnh nhân không thể dung nạp được thuốc, trong khi đó nhiều nghiên cứu khác cũng chứng minh được đơn trị liệu cũng có ưu thế trong việc đạt được mục tiêu điều trị ở các bệnh nhân giai đoạn muộn
Được phát triển như hóa trị điều trị thay thế Fluorouracil đường truyền tĩnh mạch trong ung thư
dạ dày, TS-1 là dẫn xuất đường uống của Fluorouracil có chứa tegafur (tiền chất được các tế bào hoạt động chuyển thành Fluorouracil) , gimeracil (chất ức chế Dihydropyrimidine dehydrogenase, do
đó làm tăng nồng độ Fluorouracil) và oteracil
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng và độc tính của phác đồ hóa chất đơn trị TS-1 trong ung thư dạ dày giai
đoạn muộn
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu kết hợp hồi cứu trên 51 bệnh
nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn được điều trị hóa chất phác đồ TS-1 đơn trị tại bệnh viện K từ tháng
5 - 2017 đến tháng 6 - 2020
Kết quả: Tỷ lệ kiểm soát bệnh là 43.1% (ĐƯMP là 17,6%, bệnh giữ nguyên là 25,5%, bệnh tiến triển
là 45,1%, có 5 BN không được đánh giá đáp ứng) Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 4,9 tháng Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 9,9 tháng Độc tính trên hệ tạo huyết thấp chủ yếu gặp
độ 1,2, có 4% bệnh nhân hạ huyết sắc tố độ 3,4, không có bệnh nhân hạ bạch cầu, bạch cầu trung tính và tiểu cầu, không có BN nào tăng men gan độ 3,4 phải chỉnh liều hay dừng điều trị
Kết luận: TS-1 là hóa chất an toàn và hiệu quả khi áp dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày
giai đoạn muộn với tỷ lệ kiểm soát bệnh cao, kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ
Trang 2potassium (chất ức chế sự phosphoryl hóa
Fluorouracil trong đường tiêu hóa, vì vậy làm giảm
tác dụng độc tính đường tiêu hóa của Fluorouracil)
với tỷ lệ tương ứng 1:0,4:1 Dược động học của
Fluorouracil có nguồn gốc từ TS-1 không bị ảnh
hưởng trên các bệnh nhân đã có tiền sử phẫu thuật
dạ dày trước đó
Nhiều nghiên cứu khác chứng minh được tính
an toàn và hiệu quả cũng như việc cải thiện PFS,
OS khi điều trị TS1 trên bệnh nhân ung thư dạ dày
giúp cho việc áp dụng điều trị rộng rãi của TS-1 trên
bệnh nhân UTDD ở 7 quốc gia châu Á trong đó có
Việt Nam và 15 quốc gia châu Âu Tại Việt Nam,
TS-1 đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng
điều trị UTDD giai đoạn tiến triển, tái phát, di căn từ
vài năm gần đây Tuy nhiên, cho đến nay vẫn có rất
ít nghiên cứu đánh giá đầy đủ hiệu quả và tác dụng
phụ của thuốc trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai
đoạn muộn vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu
này nhằm:
Đánh giá kết quả và độc tính của phác đồ đơn
trị TS1 trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn tại
Bệnh viện K
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
51 BN ung thư dạ dày giai đoạn muộn không
còn khả năng điều trị triệt căn được điều trị hóa chất
TS-1 đơn chất tại bệnh viện K từ tháng 5 - 2017 đến
tháng 6 - 2020 Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa
chọ gồm: Có chẩn đoán xác định là ung thư dạ dày
bằng mô bệnh học, có Her2/neu âm tính hoặc không
đủ điều kiện dùng thuốc kháng thể đơn dòng, thuốc
miễn dịch do tình trạng sức khỏe hay kinh tế Không
có chống chỉ định với TS-1, chức năng gan, thận, tủy
xương bình thường, đồng ý tham gia nghiên cứu
Loại khỏi nghiên cứu các BN không đủ tiêu chuẩn
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu
Các bước tiến hành
Thu thập thông tin: Vào các thời điểm ngay từ
khi bệnh nhân mới vào viện, sau mỗi 3 đợt điều trị
hóa chất
Quy trình điều trị: Sử dụng TS-1 (Liều lượng
TS-1 tính theo diện tích bề mặt cơ thể bệnh nhân
như sau: dưới 1,25m2: 40mg; 1,25 -1,5m2 : 50mg;
>1,5m2: 60mg) được dùng bằng đường uống , 2 lần
mỗi ngày trong 2 tuần liên tiếp Chu kỳ 21 ngày, điều
trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện tác
dụng phụ không chấp nhận được
Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất: dựa theo tiêu chuẩn của WHO
+ Đáp ứng chủ quan dựa trên triệu chứng khai thác từ bệnh nhân
+ Đáp ứng chủ quan theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng ở các khối u đặc (RECIST) năm 2009 dựa trên các tổn thương đích
+ Đánh giá độc tính
Xử lý số liệu
Các thông tin thu thập được mã hóa, phân tích
số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0 Sử dụng phương pháp thống kê y học thông thường trong xử
lý và phân tích kết quả
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
của bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Vị trí u
Di căn xa
Phúc
Độ biệt hóa
mô học
Nhóm 1: Độ biệt hóa cao và biệt hóa vừa Nhóm 2: Biệt hóa kém và không biệt hóa Nhận xét: Tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 56,5 Nam giới chiếm 62,7% Đa
số các bệnh nhân di căn phúc mạc chiếm 56,9%
Kết quả điều trị
Đánh giá đáp ứng
Trang 3Tình trạng bệnh nhân đến thời điểm kết thúc nghiên
cứu
Bảng 2 Tình trạng bệnh nhân đến thời điểm
kết thúc nghiên cứu
Đáp ứng một phần 9/51 17,6%
Không
đáp ứng
Bệnh giữ nguyên 14/51 25,5%
Bệnh tiến triển 23/51 45,1%
Nhận xét: Tỷ lệ kiểm soát bệnh là 43.1 %
(ĐƯMP là 17,6 %, bệnh giữ nguyên là 25,5%, bệnh
tiến triển là 45,1 %, có 5 BN không được đánh giá
đáp ứng)
Đáp ứng điều trị theo nhóm tuổi
Bảng 3 Đáp ứng điều trị theo nhóm tuổi
< 60 tuổi 6 (22,2%) 21 (77,8%)
0,275
≥60 tuổi 3 (15,8%) 16 (84,2%)
Nhận xét: Không có sự khác biệt về đáp ứng
bệnh liên quan tới nhóm trên và dưới 60 tuổi
Đáp ứng điều trị theo giới tính
Bảng 4 Đáp ứng điều trị theo giới tính
0,501
Nhận xét: Không có sự khác biệt về đáp ứng
bệnh liên quan tới giới tính bệnh nhân
Đáp ứng điều trị theo độ biệt hóa mô học
Bảng 5 Đáp ứng điều trị theo độ biệt hóa mô học
Độ biệt hóa
Nhóm 1 8 (38,1%) 13 (61,9%)
0,009 Nhóm 2 1 (4,0%) 24 (96,0%)
Nhận xét: Không có sự khác biệt về đáp ứng
bệnh liên quan tới độ biệt hóa mô học
Thời gian sống thêm
Tình trạng bệnh nhân đến thời điểm kết thúc nghiên cứu
Bảng 6 Tình trạng bệnh nhân đến thời điểm
kết thúc nghiên cứu
Nhận xét: Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 2 bệnh nhân vẫn đang tiếp tục điều trị, 5 bệnh nhân đã tiến triển đang điều trị bằng phương pháp khác và
44 BN đã tử vong
Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Bảng 7 Sống thêm bệnh không tiến triển
Thời gian theo dõi
Số BN bệnh không tiến triển
Số bệnh nhân tiến triển
Tỷ lệ sống thêm bệnh không tiến triển
Nhận xét: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tại thời điểm 3, 6 và 12 tháng tương ứng 47,8%, 21,7% và 2,2%
Biểu đồ 1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Nhận xét: PFS Trung bình: 4,9 ± 2,6 tháng (2 - 11 tháng)
Thời gian sống thêm toàn bộ
Trang 4Bảng 8 Sống thêm toàn bộ
Thời gian
Nhận xét: Tại thời điểm theo dõi 18 tháng sau
khi bắt đầu điều trị, 44 bệnh nhân đã tử vong, 2 bệnh
nhân còn sống và 5 bệnh nhân chưa đạt đủ 18 tháng
theo dõi khi kết thúc nghiên cứu
Biểu đồ 2 Thời gian sống thêm toàn bộ
Nhận xét: OS trung bình: 9,9 ± 2,8 tháng (5 - 19 tháng)
Phân tích đơn biến và đa biến
Bảng 9 Kết quả phân tích hồi quy COX đơn biến và đa biến
Vị trí u:
Tâm vị
Thân vị
Hang vị
1 1,651 (0,745 - 3,655) 2,124 (0,918 - 4,918)
- 0,217 0,079
-
-
-
-
-
-
Nhận xét: Trong mô hình đa biến có 2 yếu tố là chỉ số ECOG và độ biệt hóa mô học có ảnh hưởng đến thời gian sống thêm thể hiện qua HR
Biểu đồ 3 OS theo mức độ biệt hóa
Nhận xét: Các bệnh nhân nhóm 1 có sự cải thiện về OS so với nhóm 2 tương ứng 10,8; 9,0 tháng với P có ý nghĩa thống kê
Trang 50 5 10 15 20
0
50
100
OS (tháng)
ECOG<2 ECOG 2
Nhóm EGOG<2: 10,8 ± 2,6 tháng Nhóm ECOG 2: 7,8 ± 1,9 tháng
HR = 2,278 (1,069 – 4,855)
p = 0,033
Biểu đồ 4 OS theo ECOG
Nhận xét: Các bệnh nhân có chỉ số toàn trạng tốt ECOG < 2 có OS kéo dài hơn so với các bệnh nhân có chỉ số ECOG 2, với P có ý nghĩa thống kê
Đánh giá độc tính
Độc tính
Phân độ tác dụng phụ
Nhận xét: Độc tính lên lệ tạo huyết thấp chủ yếu độ 1,2 Chỉ có 4% hạ huyết sắc tố độ 3, 4
BÀN LUẬN
Ung thư dạ dày giai đoạn sớm có khả năng có
khả năng áp dụng điều trị đa mô thức với mục đích
triệt căn Khi bệnh ở giai đoạn muộn hầu hết các
bệnh nhân chỉ có thể áp dụng điều trị hóa chất nhằm
mục đích kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ
triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống cho
người bệnh Phác đồ hóa chất kết hợp 5FU và
Cisplatin được áp dụng trong điều trị ung thư dạ dày
giai đoạn muộn tại Nhật Bản từ những năm 1990 với
hiệu quả kháng u cao, độc tính thấp Một nghiên cứu
pha III tại Nhật Bản so sánh hiệu quả điều trị 5-FU
đơn thuần so với phác đồ PF đã chỉ ra 5-FU đơn trị
cho lợi ích sống còn tương đương phác đồ PF
tương với trung vị PFS và OS là 1,9; 7,1 tháng và
3,9; 7,3 tháng Trong các nghiên cứu gần đây có chỉ
ra hiệu quả khi điều trị TS-1 đơn trị trong ung thư dạ
dày giai đoạn muộn khi cải thiện PFS và OS tương
ứng 4.0 và 11.0 tháng, cao hơn các phác đồ được
cho là điều trị chuẩn trước đây Nghiên cứu của
chúng tôi cho thấy trung vị PFS là 4,9 tháng, trụng vị
OS 9,9 tháng, kết quả này tương ứng với một số các
nghiên cứu đã thực hiện trước đây trên thế giới cũng
như tại Việt Nam
Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt được là 43,1% trong đó đáp ứng một phần đạt 17,6% và bệnh giữ nguyên đạt 25,5% Một nghiên cứu khác của Sung Ryol Lee và cộng sự đánh giá kết quả điều trị TS1 trên 51 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tái phát di căn được thực hiện tại Hàn Quốc năm 2011, kết quả cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 39,2% (tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định, bệnh tiến triển tương ứng: 0/51; 6/51; 14/51 bệnh nhân) Trung vị PFS là 4 tháng, trung vị OS đạt 11 tháng Độc tính trên hệ tạo huyết 5,9% Cho đến thời điểm hiện tại chưa có một phác đồ phối hợp hóa chất nào cho kết quả nghiên cứu kéo dài trung vị OS qua 10 tháng Khi so sánh các nghiên cứu trước đây có sử dụng hóa chất kết hợp như FAMTX (5-FU, doxorubicin, methotrexate), FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin C) và PF đều đưa ra kết quả tỷ lệ đáp ứng thấp mặc OS kéo dài hơn, nguyên nhân được nhận định là do các bệnh nhân có di căn phúc mạc khó đánh giá đáp ứng với CTscaner phương pháp soi ổ bụng được xem là hữu hiệu để đánh giá đáp ứng với các tổn thương phúc mạc nhưng khó khăn trong việc thực hiện thường quy bởi vậy, hầu hết các bệnh nhân này được đánh giá đáp ứng một phần Nếu có biện pháp đánh giá đáp ứng chuẩn với các tổn thương phúc mạc thì tỷ
Trang 6lệ đáp ứng một phần và bệnh ổn định trong nghiên
cứu có thể thay đổi Gần đây các phác đồ phối hợp
TS-1 với hóa chất nhóm platin (Cisplatin và
oxaliplatin ) cho kết quả cải thiện đáng kể thời gian
PFS khoảng 5 tháng và thời gia OS 14 tháng tuy
nhiên độc tính nhiều, khó áp dụng rộng rãi
Nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ ra các tác
dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết độ 3, 4
thấp với 4% bệnh nhân có hạ huyết sắc tố, không có
bệnh nhân nào hạ bạch cầu, bạch cầu trung tính và
hạ tiểu cầu độ 3,4 So với các nghiên cứu trước đây
thì tỷ lệ này cũng dưới 5% Như vậy phác đồ hóa
chất TS-1 cho thấy khả năng dung nạp tốt, gần như
không có sự điều chỉnh liều hay ngưng điều trị do
độc tính trong thời gian điều trị
KẾT LUẬN
TS-1 đơn trị liệu trong ung thư dạ dày giai đoạn
muộn là phác đồ an toàn, hiệu quả với tỷ lệ kiểm
soát bệnh cao, kéo dài thời gian PFS và OS đồng
thời ít tác dụng không mong muốn, thuốc sử dụng
đường uống nên tiện lợi, giảm thời gian nằm viện
cho bệnh nhân phù hợp có thể áp dụng điều trị rộng
rãi trong thực hành lâm sàng Tuy nhiên cần thực
hiện các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn có so sánh
đối chứng để khẳng định kết quả
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Robert Sitarz, Małgorzata Skierucha ,et al.(2018)
Gastric cancer: epidemiology, prevention,
classification, and treatment
2 GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: stomach
Cancers
<http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/st
omach-new.asp>
3 A D Wagner, W Grothe, J Haerting, et al
(2006) Chemotherapy in advanced gastric
cancer: a systematic review and meta-analysis
based on aggregate data J Clin Oncol, 24(18),
2903 - 2909
4 Đ N P Nguyễn Bá Đức (2008) Lịch sử nghiên
cứu và tình hình bệnh ung thư Dịch tễ học bệnh
ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
5 Annie On On Chan, MD ,Benjamin Wong, DSc,
MD, PhD (2018 ) Epidemiology of gastric cancer
6 N V Hiếu (2012) Ung thư dạ dày Điều trị phẫu
thuật bệnh ung thư Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
256 - 268
7 G F D’Elia L, và Strazzullo P (2014) Dietary salt intake and risk of gastric cancer Cancer Treat Res, 159, 83 - 95
8 Annie On On Chan, MD Benjamin Wong, DSc,
MD, PhD (2018) Risk factors for gastric cancer
9 Wu MS, Shun CT, Wu CC, et al (2000) Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas: relation to H pylori infection and genetic alterations
10 Fukayama M, Chong JM, Uozaki H (2011) Pathology and molecular pathology of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma
11 P D Hiển (2007) Ung thư dạ dày Nhà xuất bản
y học, Hà Nội
12 Leung W.K., Ng E K W., Sung J J Y (2009),
“Tumors of the stomach”, Textbook of Gastroenterologyogy, 5th ed, Blackwell Publishing: pp 1026 - 1053
13 Tersmette A.C., Offerhaus G.J., Tersmette K.W.,
et al., (1990), “Meta analysis of the risk of gastric stump cancer: Detection of high risk patient subsets for stomach cancer after remote partial gastrectomy for benign conditions”, Cancer Research, 50: pp 6486 - 6489
14 N Boku , S Yamamoto, K Shirao, T Doi , A Sawaki , W Koizumi ,(2016 ) “Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912)”
15 Mi-Kyung Song, Mark L Unruh, Amita Manatunga ,Laura C Plantinga ,Janice Lea, Manisha Jhamb,Abhijit V Kshirsagar,and Sandra E Ward,(2018) “SPIRIT Trial: A Phase III Pragmatic Trial of an Advance Care Planning Intervention in ESRD”
16 Deans C., Yeo M.S., Soe M.Y., Shabbir A., Ti T.K., So J.B., (2011), “Cancer of the gastric cardia is rising in incidence in an Asian population and is associated with adverse outcome”, World Journal of Surgery, 35(3): pp
617 - 624
Trang 7ABSTRACT
Objective: To evaluate the response and toxicity of single agent chemotherapy TS-1 in patients with
advanced and recurrent gastric cancer
Patients and methods: 51 cases with advanced and recurrent gastric cancer were investigated in this
prospect and retrospect study, treated by single agent chemotherapy TS-1 at K Hospital from 2017 - 2020
Results: The disease control rate was 41,3% (complete response, 0/51; partial response, 9/51; stable
disease, 14/51; progressive disease, 23/51; not evaluable, 5/51) The median PFS was 4.9 months (95% confidence interval [CI], 2 to 11) The median OS was 9,9 months (95% CI, 5.0 to 19.0 Grade 3 or 4 hematological toxicity occurred in four patients (4.0 %) with anemia occurred, and have no toxicity grade 3 or 4 thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia occurred
Conclusions: TS-1 chemotherapy was safe and effective, with relatively long DCR, PFS and OS in
patients with advanced and recurrent gastric cancers