KHẢO sát KIỂU GIEN APO e4 TRÊN NGƯỜI SUY GIẢM NHẬN THỨC NHẸ

CHƯƠNG I1 Đặt vấn đề: Hiện nay số người bị sa sút trí tuệ ngày càng gia tăng trên thế giới và trởthành một vấn đề đang được quan tâm của các nhà xã hội và các thầy thuốc.Tại Mỹvào năm 20

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

KHẢO SÁT KIỂU GIEN APO E4

TRÊN NGƯỜI SUY GIẢM NHẬN THỨC NHẸ

Chuyên ngành : THẦN KINH

Mã số : CK 62 72 21 40

Người thực hiện: BS NGUYỄN LINH Người hướng dẫn: PGS TS VŨ ANH NHỊ

CHƯƠNG II: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

CHƯƠNG III: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Thiết kế nghiên cứu

3.2 Đối tượng nghiên cứu

CHƯƠNG I

1) Đặt vấn đề:

Hiện nay số người bị sa sút trí tuệ ngày càng gia tăng trên thế giới và trởthành một vấn đề đang được quan tâm của các nhà xã hội và các thầy thuốc.Tại Mỹvào năm 2002 theo 1 nghiên cứu của các nhà dịch tể đã báo cáo số người trên 71tuổi bị SSTT là 3.4 triệu người chiếm 13.9%.SSTT là nguyên nhân hàng đầu gâymất khả năng hoạt động ở người cao tuổi,trong đó bệnh Alzheimer là nguyên nhânthường gặp nhất của SSTT và chiếm khoảng 70% trong tất cả các bệnh nhân bịSSTT.Sự tiến triển của AD qua 3 giai đoạn:giai đoạn sớm,giai đoạn trung bình vàgiai đoạn trễ,điều trị đạt hiệu quả nếu điều trị sớm và phòng ngừa tốt.Để đạt đượchiệu quả này cần xác định các yếu tố nguy cơ gây ra AD và apolipoprptein E4 đãđược chứng minh là yếu tố nguy cơ về di truyền của AD

Trãi qua 1 thời gian phòng ngừa và điều trị AD các thầy thuốc lâm sàngmong muốn có thể phát hiện sớm và điều trị sớm hơn nữa.Suy giảm nhận thức nhẹđược xem là giai đoạn trung gian giữa suy giảm trí nhớ tuổi già và SSTT,là giaiđoạn tiền triệu của AD và tỉ lệ tiến triển của MCI thành AD là 10-25%.Hiện nay córất nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới đang khảo sát các yếu tố nguy cơ trên MCIvới sự mong muốn phát hiện sớm và ngăn ngừa tiến triển thành AD.Tỉ lệ Apo E4trên MCI đang được nghiên cứu rất nhiều và đã có 1 số các nghiên cứu cho kết quả

số người bị MCI có mang Apo E4 tiến triển thành AD là 31%

Tại Việt nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát tỉ lệ Apo E4 trên MCI,mụcđích nghiên cứu của chúng tôi khảo sát tỉ lệ kiểu gien Apo E trên MCI nhằm để theodõi và điều trị sớm ngăn ngừa tiến triển đến AD

2) Mục tiêu nghiên cứu

2.2.2 Tỉ lệ kiểu gien Apo E4 trên MCI

2.2.3 Một số các nghiên cứu có liên quan với đề tài

CHƯƠNG II TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 Đặc điểm suy giảm nhận thức nhẹ

Tiêu chuẩn chẩn đoán suy giảm nhận thức nhẹ:

(1) Than phiền chủ quan về trí nhớ

(2) Các test đánh giá trí nhớ bất thường theo tuổi và trình độ học vấn

(3) Chức năng nhận thức chung bình thường

(4) Sinh hoạt sống bình thường

(5) Không sa sút trí tuệ

Các test tâm thần kinh học thường áp dụng trong suy giảm nhận thức nhẹ: (1) Đanh giá trí nhớ và nhận thức bằng thang điểm MMSE - VIỆT NAM(Mini mental State Esamination Việt Nam)

(2) Bảng điểm đánh giá khả năng hoạt động sống hằng ngày ( Instrumentalactivitive of daily living)

Năm 1989 thuật ngữ sự quên do sống thọ (Late - life forgetfulness) cũngđược sử dụng Và sau đó một số thuật ngữ khác cũng được mô tả những bệnh nhânsuy giảm nhận thức:

• AACD (Age - Associated cognitive decline): giảm nhận thức do tuổi

• ARCD (Age - related cognitive decline): giảm nhận thức liên quan đếntuổi

• CIND ( Cognitive Impairment no dementia): giảm nhận thức không sa súttrí tuệ

Năm 1988 - 1991 Reisberg và cộng sự lần đầu tiên dùng thuật ngữ MCI

Tỉ lệ mắc bệnh suy giảm nhận thức nhẹ thay đổi tùy theo nghiên cứu từ 3 22%

• 6%/năm theo các nhà nghiên cứu tại Đại học Harvard, tỉ lệ này thấp có lẽ

do phương pháp nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu

Dự đoán MCI tùy thuộc vào nguyên nhân

Bảng phân loại lâm sàng

Bệnh

Nhiều lĩnhvực

BệnhAlzheimer

Sa sút trítuệ mạchmáu

Sa sút trítuệ tránthái dươngNhiều lĩnh

vực

Sa sút trítuệ thêLewy

Sa sút trítuệ mạchmáu

Bảng tiếp cận suy giảm nhận thức nhẹ

- Những hoạt động chức năng bình thường

Suy giảm nhận thức không

giảm trí nhớ

Một lĩnh vực

Nhiều lĩnh vựcMột lĩnh vực

trí nhớ mà thôi

Bốn cơ chế có khả năng liên kết trầm cảm dẫn đến suy giảm nhận thức nhẹ

Tiền lâm sàng suy

giảm nhận thức nhẹ Trầm cảm

Suy giảm nhận thức nhẹ

Tính mẩn cảm của

biến thể gien hoặc

các yếu tố nguy cơ

khác

Sự tương tác Suy

giảm nhận thức nhẹ

Trầm cảm

Suy giảm nhận thức nhẹTrầm cảm Tăng tiết corticoid Tổn thương não

2 Các yếu tố nguy cơ khác

2.1 Tăng huyết áp

Tăng huyết áp có thể dẫn đến sự MCI do mạch máu thông qua bất kỳ mộttrong nhiều cơ chế :xơ cứng động mạch, giảm tưới máu não, bệnh não thưa chấttrắng , nhồi máu não Sự lien quan giữa MCI và tăng huyết áp trong phần lớn cácphân tích mô tả cắt ngang cho kết quả trái ngược nhau nhưng trong đa số nhữngnghiên cứu dọc đã chứng minh có lien quan

2.2 Đái tháo đường:

Có một mối liên hệ nhân quả giữa đái tháo đường và MCI thông qua các biểuhiện về mô bệnh học, sinh hóa và các biểu hiện có liên quan đến hình ảnh học Mộttổng quan hệ thống từ 14 nghiên cứu dọc đã ghi nhận sự gia tăng tỉ lệ mắc bệnh sasút trí tuệ trên bệnh nhân đái tháo đường dù không có điều chỉnh các biến số gâynhiễu (như tăng huyết áp hay đột quỵ)

2.3 Tăng lipid máu:

Đầu năm 2003, các nghiên cứu tử thiết đã mô tả mối liên hệ giữa lắng đọngtinh bột trong não và tăng cholesterol trong máu

Các nghiên cứu dựa trên quần thể nghiên cứu lớn khi đó đã cho thấy tănglipid máu và đặc biệt là tăng cholesterol máu ở tuổi trung niên sẽ kết hợp với nguy

cơ gia tăng hiện diện MCI sau đó

2.4 Suy thận mãn:

Suy thận mãn tiêu biểu như là 1 yếu tố nguy cơ độc lập mới của suy giảmnhận thức Ngoài các yếu tố nguy cơ thông thường ra, các rối loạn khác xuất phát từsuy thận mãn (như tăng homocystein máu, rối loạn đông máu, viêm, thiếu máu )

có thể tham gia một phần vào việc gây suy giảm nhận thức

Hầu như tất cả các nghiên cứu cắt ngang đều chứng minh sự gia tăng nguy

cơ tiến triển của suy giảm nhận thức, trong một số trường hợp sẽ tùy thuộc vào mức

độ nặng của suy thận.Cũng tương tự như vậy trong phần lớn các nghiên cứu dọc đã

chứng minh có sự liên quan giữa suy giảm nhận thức và suy thận thậm chí ngay khi chức năng thận mới suy nhẹ

2.6 Thiếu VitD

Tỉ lệ mắc bệnh thiếu VitD tăng theo tuổi (50%) do giảm tiếp xúc ánh sáng,giảm hấp thu qua đường miệng và giảm tạo VitD

VitD tham gia một phần trong quá trình tổng hợp các yếu tố bảo vệ thần kinh

và chất dẫn truyền thần kinh và điều hòa thụ thể trong những vùng não liên quanđến trí nhớ

Kết quả của các nghiên cứu cắt ngang lớn có sự mâu thuẩn vì trong nghiêncứu National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III) với 4809người tham gia đã cho thấy không có sự lien hệ giữa mức độ thấp vitamin D và suygiảm nhận thức nhưng ngược lại trong 3 nghiên cứu lớn khác lại đưa ra 1 kết luậnrằng nguy cơ suy giảm nhận thức tăng gấp đôi ở những người co nồng độ vit D thấptrong máu

2.7 Tăng homocystein trong máu

Mặc dù ngưỡng homocystein tăng theo tuổi và giảm theo chức năng thậnnhưng ngưỡng này được xác định chủ yêu qua việc hấp thu dinh dưỡng hay nồng độcủa VitB6, B12 và axit folic

Đa số các nghiên cứu nhỏ cắt ngang đều chứng minh mối liên hệ giữa tăngnồng độ homocystein trong máu và suy giảm nhận thức nhưng các nghiên cứu dọclại chứng minh ngược lại

2.8 Giảm testosrerone

Các nghiên cứu cắt ngang về mối liên hệ giữa giảm testosrerone và suy giảmnhận thức đã cho ra những kết quả trái ngược nhau Các nghiên cứu trên một nhómnhỏ những bệnh nhân bị giảm testosrerone do thuốc hay do phẩu thuật cho thấy cómối liên hệ và trong một số trường hợp thì ảnh hưởng đó có thể đảo ngược

2.9 Rối loạn chức năng tuyến giáp dưới lâm sàng

Rối loạn chức năng tuyến giáp rõ rệt (nhược hay cường giáp) là một trongnhững nguyên nhân gây sa sút trí tuệ có thể đảo nghịch, vì vậy rối loạn chức năngtuyến giáp dưới lâm sàng có thể tham gia một phần trong suy giảm nhận thức.Tầnsuất của suy giáp dưới lâm sàng sẽ tăng theo tuổi.Những nghiên cứu nhỏ đã báo cáo

có sự liên quan giữa suy giảm nhận thức và suy giáp dưới lâm sàng,1 vài trườnghợp suy giảm nhận thức có cải thiện sau khi điều trị suy giáp.Tương tự như vậy tầnsuất cường giáp dưới lâm sang cũng gia tăng theo tuổi.Hai nhà nghiên cứu chỉ ranguy cơ suy giảm nhận thức sẽ tăng 2 đến 3 lần so với người bình thường khi cócường giáp dưới lâm sàng

Nhưng những nghiên cứu tiền cứu lớn cho đến nay vẫn không chứng minhmối liên hệ giữa suy giảm nhận thức và rối loạn tuyến giáp dưới lâm sàng

2.10 Estrogen

Trong thực nghiệm trên động vật và nuôi cấy tế bào estrogen tạo ra hiệu quảbảo vệ thần kinh bằng cách tạo thuận lợi cho tái tạo tế bào thần kinh,giàm thoái hóadạng bột và hiệu quả kháng viêm.Những thử nghiệm lớn,ngẫu nhiên có đối chứng

đã chứng minh điều trị thay thế hormon sau mãn kinh sẽ làm tăng nguy cơ tiến triểncủa MCI

2.11 Chế độ ăn

Chế độ ăn của người Địa Trung hải (nhiều trái cây, cá, rau, ngủ cốc và cácacid béo không bảo hòa; ít các sản phẩm từ sửa, thịt và các acid béo bảo hòa) có thểtạo ra một ảnh hưởng bảo vệ đối với việc MCI thông qua sự cải thiện chuyển hóađường và cơ chế kháng viêm chống oxy hóa

Chỉ có hai nghiên cứu Cohort tiền cứu được thực hiện cho đến ngày nay cókhác biệt về một số lỉnh vực thiết kể nghiên cứu(giai đoạn quan sát, thành phầntrong chế độ ăn ) nhưng đều thống nhất đề xuất một hiệu quả bảo vệ theo liềutrong chế độ ăn của người Địa trung hải

Một nghiên cứu ở Mỹ thực hiện trên 1393 người có khả năng nhận thức bìnhthường sau 4,5 năm ăn theo chế độ ăn của người Địa trung hải thì nguy cơ bị MCIgiảm 28%

2.12 Hoạt động thể lực

vùng vỏ ) đã được bàn luận cho hiệu quả bảo vệ thần kinh của hoạt động thể lực.Các nghiên cứu đoàn hệ gần đây đã cho thấy mối liên hệ giữa tập thể dục đều đặn

và việc giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của MCI

Một phân tích gộp từ 15 nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu bao gồm 33816 ngườikhông bị sa sút trí tuệ đã cho thấy chế độ tập thể dục vừa phải và tích cực đều làmgiảm nguy cơ xuất hiện MCI ít nhất 32%

2.13 Uống rượu

Tác động có hại của rượu trên thần kinh gây ra qua teo não tiến triển và làmgiảm tổng hợp acetylcholin đã được khăng định Sau nhiều nghiên cứu đoàn hệ đãchứng minh không có mối liên hệ rõ ràng giữa việc uống rượu và MCI thì đại đa sốcác nghiên cứu tiền cứu đã chứng minh ảnh hưởng phụ thuốc vào liều Đa số cácnghiên cứu ghi nhận uống rượu với liều từ thấp (<12g/ ngày , 0,1L rượu van hay 1

ly bia) đến trung bình sẽ có ảnh hưởng bảo vệ trên khả năng nhận thức Ngược lại,

sẽ gây ra ảnh hưởng bất lợi khi dùng liều cao

3 Apolipoprotein E4

- Apolipoprotein là protein gắn kết với lipid hòa tan trong dầu để tạo thànhlipoprotein,chúng vận chuyển lipid thông qua hệ bạch huyết và hệ tuần hoàn,có 6loại apo chủ yếu là apoA,apoB,apoC,apoD,apoE và apoH.ApoE được tổng hợp chủyếu trong gan và não,có 1thành phần lipoprotein riêng biệt chủ yếu được gọi làlipoprotein tỷ trọng rất thấp và có chức năng kết hợp những cholesterol vượt quámức trong máu đưa đến các thụ thể trên bề mặt tế bào gan để chuyển hóa,ngoài raapoE cũng giúp vận chuyển lipid từ nơi này đến nơi khác và làm thuận lợi cho việctiêu thụ các loại mỡ trong khẩu phần ăn như triglyceride.Duy trì nồng độ cholesterolbình thường tronh máu là điều cần thiết để tránh bệnh lý tim mạch bao gồm đột quỵ

và tấn công tim,sự thiếu hụt apoE làm giảm khả năng gắn kết lipid đưa đến các thụthể và làm tăng cholesterol trong máu

ApoE có 3 dạng khác nhau:E2,E3 vàE4,trong đó E3là dạng thường gặp nhấtchiếm hơn ½ trong dân số.Gien tổng hợp apoE nằm trên nhánh dài của nhiễm sắcthể 19 sự khác nhau của 3 dạng apoE là sự thai đổi tại vị trí 112 và 158 với:

- tgc: Cystein tgc: Cystein E2

- tgc: Cystein cgc: Arginin E3

- cgc: Arginin cgc: Arginin E4Tại NST số 19 vị trí 112 là Cystein, vị trí 158 là Cystein đây là Apo E2 Tại NST số 19 vị trí 112 là Cystein, vị trí 158 là Arginin đây là Apo E3 Tại NST số 19 vị trí 112 là Arginin, vị trí 158 là Arginin đây là Apo E4Các cặp gien có thể có là E2/E2, E2/E3, E2/E4, E3/E4, E3/E3, E4/E4

Ở những cá nhân mang E2/E2 sự chuyển hóa mỡ trong chế độ ăn chậm và nguy cơ cao hơn về bệnh lý tim mạch và tăng lipoprotein loại III trong máu Và theo những nghiên cứu gần đây 94.4% những bệnh nhân tăng lipoprotein loại III trong máu có đồng hợp tử E2.Những cá nhân mang E4 có nguy cơ cao hơn về bệnh

xơ vữa mạch và AD đặc biệt khi mang 1 cập E4/E4 thì nguy cơ tiến triển AD còn cao hơn nữa

Trong các nghiên cứu người ta ghi nhận rằng khi có dị hợp tử Apo E4 trong kiểu gien thì tỉ lệ suy giảm nhận thức tăng gấp đôi và khi có đồng hợp tử Apo E4, thì tỉ lệ suy giảm nhận thức tăng gấp 8

4 Một số nghiên cứu có liên quan với đề tài:

4.1 Apo E4 liên quan đến tần suất của MCI trong cộng đồng người lớn tuổi.

Kết quả:Trong suốt 16 năm có 339 trong 607(56%) bị MCI.Sự hiện diện của Apo E4 làm tăng nguy cơ tần suất của MCI(hazard ratio:1.36;95% Cl:1.04,1.78)

Kết luận:Sự hiện diện của Apo E4 làm tăng nguy cơ củaMCI và tăng nhanh tốc độ suy giảm nhận thức của người lớn tuổi

4.2 Trầm cảm,kiểu gien apolipoprotein E và tần suất của MCI:nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu.

Kết quả:trầm cảm làm tăng có ý nghĩa nguy cơ tần suất của MCI ([HR] ,2.2,95%[CI],1.2-4.1).Có sự tương tác cộng hưởng giữa kiểu gien apo

E4(epsilon3/epsilon4 or epsilon4/epsilon4) và trầm cảm trên tần suất của

Thiết kế nghiên cứu:nghiên cứu mù đôi tiền cứu

Kết quả:Đối tượng bị MCI là người lớn tuổi(73.5+/-3.0 đối với 72.1+/-2.8 năm),sử dụng rượu(3.7+/-5.8 đối với 7.0+/- drink/tuần), có tăng thể tích đậm độ chất trắng nảo(0.56%+/-0.82% đối với 0.25%+/-0.34% thể tích nảo), có tăng tần suất kiểu gien apo E4(31.4% so với 19.2%) so với người có nhận thức bình thường

Kết luận:Tăng huyết áp trên người cao tuổi(tăng đậm độ chất trắng trong nảo)làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức ở cộng đồng người lớn tuổi tương đươngvới người có kiểu gien apo E4

CHƯƠNG III ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang

2 Đối tượng nghiên cứu

• Tiêu chuẩn chọn bệnh: MMSE 24 -27 điểm, IADL bình thường

• Tiêu chuẩn loại trừ: rối loạn tri giác, tâm thần, động kinh, chấn thươngđầu, tai biến mạch máu não, giảm thính lực và thị lực nặng, mù chữ

3 Cỡ mẫu

)1(.96

P P d

97)5.01(5.0.1.0

96

4 Phương pháp thu thập số liệu

• Tất cả những trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh

• Trực tiếp thu thập bệnh sử tiền sử và khám lâm sàng

• Đánh giá chức năng nhận thức bằng MMSE, IADL

• Lấy máu xét nghiệm kiểu gien

Chúng tôi hy vọng tìm được tỉ lệ nhất định của kiểu gien Apo E4 trên bệnh nhân suy giảm nhận thức nhẹ nhằm mục đích điều trị sớm và làm chậm tiến triển đưa đến sa sút trí tuệ.

8 Kế hoạch thực hiện

Tháng 7 năm 2012 đến tháng 5 năm 2013

Kinh phí thực hiện 50.000.000VNĐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Plassman BL, Langa KM, Fisher GG, Heeringa SG, Weir DR, Ofstedal MB,

Burke JR, Hurd MD, Potter GG, Rodgers WL et al: Prevalence of dementia in

the United States: the aging, demographics, and memory study.

Neuroepidemiology 2007, 29(1-2):125-132.

2 Castellani RJ, Rolston RK, Smith MA: Alzheimer disease Disease-a-month :

DM 2010, 56(9):484-546.

3 NHIVu Anh Nhị: Sa sút trí tuệ 2009:13-28.

4 THANGTran Cong Thắng: chẩn đoán&điều trị suy giảm nhận thức do mạch

máu.2.

5 Devanand DP PG, Zamora D: Predictive utility of apolipoprotein E genotype

for Alzheimer disease in outpatients with mild cognitive impairment Arch

Neurol 2005:975-980.

6 NGUYEN KINH QUOC: Khảo sát thang điểm MMSE trên người Việt Nam

bình thường Luận văn thạc sỹ y học 2006.

7 Yonas E.Geda MD, M.Sc,Selamawit Negash,ph.D,Ronald

C.Peterson,M.D,Ph.D: Textbook of Alzheimer Disease and Other Dementias.

2009:173-179

8 Alan Kluger JGaSHF: Evidence-based Dementia Practice 2003:341-351.

9 thorleif Etgen DS, Horst Bickel,Hans Forstl: The Importance of Modifiable

Risk Factor/Mild Cognitive Impairment and Dementia Medicine

2011:743-750

10 Birn J KL: Cognitive function and hypertension 2009:86-96.

11 Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic

complications Nature 2001:414.

12 den Heijer VS, van Dijk EJ,et la: Type 2 diabetes and atrophy of medial

temporal lobe on brain MRI Diabetologia 2003:46.