Bài viết trình bày xác định tình trạng MSI như dấu ấn định hướng y học cá thể hóa, MSI không chỉ là dấu ấn giúp xác định liệu trình điều trị mà còn giúp tiên lượng, chọn thuốc điều trị từ giai đoạn II đến giai đoạn di căn. Pembrolizumab là một trong những thuốc cứu cánh cho ung thư đại trực tràng di căn kháng 2-3 bước hóa trị trước đó.
Trang 1TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
246
BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN GAN SAU BA BƯỚC HÓA TRỊ ĐÁP ỨNG ẤN TƯỢNG VỚI PEMBROLIZUMAB:
BÁO CÁO CA BỆNH LÂM SÀNG
ĐOÀN TRUNG HIỆP1, NGUYỄN NGỌC TUỆ2
TÓM TẮT
Chúng tôi báo cáo ca bệnh nữ 57 tuổi, ung thư đại tràng phải di căn gan thất bại trong 03 bước điêu trị trước đó có đặc điểm mất ổn định vi vệ tinh mức cao- MSI-H (Microsatelite Instability-High) được điều trị pembrolizumab 200mg/chu kì, đánh giá sau 6 tháng điều trị đạt đáp ứng hoàn toàn với đau do di căn gan (VAS
7 điểm xuống 0 sau chu kì 3), chỉ điểm ung thư CEA bình thường hóa sau 01 chu kì, CA 19-9 bình thường hóa sau 3 chu kì (từ 2507U/ml xuống <39U/ml) trong máu, ECOG PS 2 trở về 0 sau 3 chu kì, đáp ứng một phần rất tốt của di căn gan, hạch ổ bụng tan hoàn toàn Xác định tình trạng MSI như dấu ấn định hướng y học cá thể hóa, MSI không chỉ là dấu ấn giúp xác định liệu trình điều trị mà còn giúp tiên lượng, chọn thuốc điều trị từ giai đoạn II đến giai đoạn di căn Pembrolizumab là một trong những thuốc cứu cánh cho ung thư đại trực tràng di căn kháng 2-3 bước hóa trị trước đó
SUMMARY
We reported a clinical case, female 57 years-old with the 3 rd progression of metastatic right colon cancer (celiac bulky node and bulky liver metastasis), MSI-H, who was indicated for pembrolizumab dosing 200mg/body 3 weekly cycles for 8 month Initial response showed that impressive clinical/paraclinical response: pain control (Visual Analog Scale pain from 7 marks going down to 0 after 2 doses, tumor marker, ECOG PS normalized after 3 cycles, liver metastasis achieved partial response, celliac buldky nodes completely disappeared In conclusion: MSI test is now standard for high-precision management of all kind of metastatic solid cancers, including colon cancer what is treated based partially on MSI status
1ThS.BS Phụ trách Ung bướu người lớn và Đơn vị Xạ trị - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City
2 Bác sĩ Xạ trị ung thư
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng đứng thứ 6 tỷ lệ mắc và
đứng thứ 5 tỷ lệ tử vong tại Việt Nam - thống kê cập
nhật trang https://gco.iarc.fr/today Theo thống kê tại
Châu Âu, có 25% bệnh nhân khi được chẩn đoán đã
ở giai đoạn có di căn xa, và sẽ có 50% bệnh nhân sẽ
tiến triển di căn xa sau điều trị ban đầu Theo các
khuyến cáo của Hội ung thư nội khoa Châu
Âu-ESMO, điều trị chuẩn đối với ung thư đại trực tràng
di căn xa là phác đồ 2 hóa chất kết hợp kháng thể
đơn dòng kháng sinh mạch hoặc kháng EGFR (nếu
gien ras, B-raf không đột biến) Điều trị bước 2 bằng
chuyển phác đồ và kết hợp thuốc điều trị đích theo
đặc điểm sinh học u, vị trí u nguyên phát, tiếp theo
lựa chọn điều trị bước 3 là regorafenib hoặc
TAS-102 Với tất cả lựa chọn điều trị trên, những bệnh
nhân ung thư đại trực tràng di căn xa có sống thêm
toàn bộ trung bình 28.7 tháng đến 37.1 tháng (theo
kết quả thử nghiệm TRIBE và FIRE-3[3,5]) MMR-
Giảm khả năng sửa chữa lỗi bắt cặp thấy ở 10-20%
bệnh nhân ung thư đại trực tràng, chỉ 3-6% bệnh
nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển có MMR Tình trạng bất ổn định vi vệ tinh trong bệnh lý ung thư đại trực tràng-MSI (Microsatellite Instability)
đề cập đến đột biến vùng DNA lặp lại hai lần thường
do những đột biến những gien sửa chữa lỗi bắt cặp Xác định tình trạng MSI nhờ phản ứng PCR 05 dấu
ấn DNA hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch các enzyme sửa chữa lỗi bắt cặp Nhuộm hóa mô miễn dịch các dấu ấn của enzyme sửa chữa lỗi bắt cặp như MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2 có độ nhạy và độ đặc hiệu tương tự phân tích gien bằng PCR Nhiều trung tâm
sử dụng kĩ thuật hai bước, nhuộm hóa mô miễn dịch trước, nếu dương tính sẽ kết luận, nếu âm tính sẽ tiến hành làm PCR phân tích bước 2[1]
Trong vi môi trường đệm của mô ung thư đại trực tràng có MSI chứa nhiều limpho gây độc TCD8+
và các tế bào Th1 (limpho T hỗ trợ) đã hoạt hóa Điều đó cho thấy các tế bào ung thư đã làm mất cân bằng tỷ lệ Th1/T gây độc do có sự bộc lộ của nhiều protein check-point miễn dịch như programmed death-1 (viết tắt PD-1) Các chất gắn là PD-L1 hoặc
Trang 2TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 247
PD-L2 gắn với PD-1 bất hoạt chức năng miễn dịch
qua trung gian tế bào và chính đó đóng góp vào cơ
chế thoát khỏi sự kiểm soát miễn dịch cơ thể chủ[7]
Trái lại, ở các nhóm ung thư hắc tố, thận, phổi
thì PD-1 lại bộc lộ trên tế bào ung thư, trong ung thư
đại trực tràng, PD-1 bộc lộ chủ yếu ở các tế bào
limpho xâm nhập mô đệm u
Mục tiêu: Mô tả ca ung thư đại tràng di căn xa
tiến triển lần 3 điều trị có đáp ứng ấn tượng với
pembrolizumab
BÁO CÁO CA BỆNH VÀ NHẬN XÉT
Bệnh nhân Ph.Thị Trg, nữ 57 tuổi, vào viện vì đi
ngoài ra máu nhiều lần, 3/2016: chẩn đoán K đại
tràng phải, đã phẫu thuật cắt đoạn đại tràng, GPB:
UTBM tuyến biệt nhày hỗn hợp xâm lấn qua thanh
mạc đại tràng, di căn 2/23 hạch, chẩn đoán sau mổ,
pT4N1M0, không có đột biến gen Kras, BRAF
V600E, không có đột biến gien Nras (exon 2,3) Tiêu
bản nhuộm hóa mô miễn dịch: mất tín hiệu PMS2,
có dương tính với MLH1, MSH6, MSH2
Điều trị bổ trợ
4/2016: Điều trị hóa chất mFOLFOX 6 x 1 chu
kì, bệnh nhân có nhiều tác dụng phụ, dừng điều trị 1
tháng khám lại phát hiện di căn gan
Tháng 5-8/2016: Chuyển phác đồ FOLFOX 4 x
4 chu kì, không đáp ứng, bệnh tiến triển tại gan
8-10/2016: FOLFIRI + Bevacizumab x 3 chu kì,
không đáp ứng, RFA khối di căn tại gan
11/2016-2/2017: Chuyển phác đồ, Irinotecan +
Cetucimab x 4 chu kì, không đáp ứng, bệnh nhân
xuất hiện đau nhiều vùng gan Đánh giá MSI tại
Khoa Giải phẫu bệnh-Bệnh viện Việt Đức bằng
nhuộm hóa mô miễn dịch, kết quả có MSI-H
2-10/2017: Pembrolizumab 200mg/m2/chu kì x
8chu kì
B.1 ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG
Điểm đau do di căn gan trước và đáp ứng trong
quá trình sử dụng pembrolizumab
Hình 1 Diễn biến đau trước và sau khi bắt đầu điều
trị Pembrolizumab
Trong suốt quá trình điều trị trước khi sử dụng pembrolizumab bệnh không đáp ứng với điều trị toàn thân cũng như điều trị tại chỗ nhân di căn gan, đau không giảm Tuy nhiên, chỉ sau 1 chu kì pembrolizumab điểm đau cải thiện đáng kể từ 7 điểm theo thang VAS-Visual Analog Scale thang điểm đau theo nét mặt
B.2 ĐIỂM TOÀN TRẠNG ECOG PS
Bảng 1 Điểm toàn trạng của bệnh nhân theo thời
gian
5/2016 11/2016 12/2016 2/2017 3/2017 5/2017 Nay
Nhận xét: Toàn trạng bệnh nhân cải thiện theo mức độ đau
B.3 CHỈ ĐIỂM UNG THƯ CEA, CA 19-9
Hình 2 Biểu đồ diễn biến CEA trước, trong điều trị
Pembrolizumab
B.4 THEO DÕI NỒNG ĐỘ CA19-9
Hình 3 CA 19- 9 định lượng từ khi bắt đầu dùng
Pembrolizumab
Trang 3TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
248
B.5 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG TRÊN HÌNH ẢNH - DI
CĂN GAN
Hình 4A Tổn thương di căn gan đa ổ trước điều trị
Pembrolizumab
8 tháng dùng Pembrolizumab
Hình 4C Tổn thương di căn hạch ổ bụng trước điều
trị Pembrolizumab
Hình 4D Hạch đáp ứng tan toàn bộ sau 8
tháng dùng Pembrolizumab
BÀN LUẬN
Với sự xuất hiện các thuốc check-point inhibitor, điều trị ung thư đại trực tràng di căn có thêm một lựa chọn cho khoảng 15% (12% MSI-H lẻ tẻ với đột biến hypermethylation gien MLH1, 3% Hội chứng Lynch) bệnh nhân di căn xa tiến triển sau 3 bước hóa trị đầu tiêu chuẩn Với sự chấp thuận mới nhất của FDA chỉ định pembrolizumab cho tất cả ung thư đặc có
MSI-H, cho thấy nhuộm xác định MSI không chỉ quan trọng trong quản lý ung thư đại trực tràng mà ở tất
cả ung thư đặc Hội chứng Lynch là rối loạn gây nguy cơ ung thư đại trực tràng suốt đời cá thể lên 80%, các đột biến NST sinh dưỡng trội của một trong số các gien MLH1, MSH2 (70%), MSH6 và PMS2 (khoảng 30%)[2,6]
Bất kể là dạng đột biến nào thì ung thư đại trực tràng có MSI-H có đặc điểm mô học thường giàu chất nhày, tế bào nhẫn hoặc dạng tủy, hỗn hợp các loại mô học trên với phản ứng lympho bào mô đệm u nhiều Những trường hợp MSI-H lẻ tẻ thường do đột biến hypermethylation của gien MLH1, không gặp trong hội chứng Lynch và liên quan mật thiết đến đột biến gien BRAF V600E Do đó, để loại trừ hội chứng Lynch, thường cho xét nghiệm gien BRAF V600E[8] Hiện nay, nhuộm xác định MSI có vai trò tiên lượng lựa chọn hóa trị bổ trợ, hóa trị vớt vát ung thư đại trực tràng Nghiên cứu của Ribic và cs[10] cho thấy ung thưu đại trực tràng giai đoạn II, III chỉ thu được lợi ích lâm sàng từ hóa chất bổ trợ nếu có MSI âm tính-MSS nhưng không có lợi lâm sàng nếu MSI-H Nghiên cứu tiền lâm sàng cũng chứng minh những
tế bào ung thư đại trực tràng có MSI-H kháng bản năng với hóa chất flouropyrimidine, còn nhạy với irinotecan và mitomycin C+
Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng mới nhất của NCCN, tất cả bệnh nhân ung thư đại trực tràng nên làm MSI, những bệnh nhân có đột biến BRAF V600E và không thấy MLH1 được chẩn đoán hội chứng Lynch Những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II có MSI-H có tiên lượng tốt và không có lợi từ điều trị bổ trợ bằng 5FU[9]
KẾT LUẬN
Xác định tình trạng MSI như dấu ấn định hướng
y học cá thể hóa, MSI không chỉ là dấu ấn giúp xác định liệu trình điều trị mà còn giúp tiên lượng, chọn thuốc điều trị từ giai đoạn II đến giai đoạn di căn Pembrolizumab là một trong những thuốc cứu cánh
cho ung thư đại trực tràng di căn kháng 2-3 bước hóa trị trước đó
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Boland CR, Goel A Microsatellite instability in colorectal cancer Gastroenterology 2010: 138: 2073-2087
Trang 4TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 249
2 Cheng L (2009): Molecular genetic pathology,
1st edn Humana Press, New Jersey, pp
455-457
3 Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al
FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI
plus bevacizumab as first-line treatment of
patients with metastatic colorectal cancer:
updated overall survival and molecular subgroup
analyses of the open-label, phase 3 TRIBE
study Lancet Oncol 2015;16:1306-15
4 Devaud N, Gallinger S (2013): Chemotherapy of
MMR-deficient colorectal cancer Fam Cancer
12(2):301-306
5 Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et
al FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI
plus bevacizumab as first-line treatment for
patients with metastatic colorectal cancer
(FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3
trial Lancet Oncol 2014;15:1065-75
6 Hewish M, Lord CJ, Martin SA, Cunningham D, Ashworth A (2010): Mismatch repair deficient colorectal cancer in the era of personalized treatment Nat Rev Clin Oncol 7(4):197-208
7 Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints Cancer Discov 2015;5:43-51
8 Maurel J, Postigo A (2015): Prognostic and predictive biomarkers in colorectal cancer From the preclinical setting to clinical practice Curr Cancer Drug Targets 15(8):703-715
9 NCCN guidelines V.2.2017: colon
10 Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al (2003): Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer N Engl
J Med 349(3):247-257