Bài viết trình bày xác định sự biểu lộ và mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học (thụ thể nội tiết, HER2) và sự thay đổi nồng độ CA 15.3 với các yếu tố tiên lượng kinh điển ở bệnh nhân ung thư vú được hóa trị bổ trợ.
Trang 1TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 253
MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA BỘC LỘ ER, PR, HER 2-NEU
VÀ NỒNG ĐỘ CA 15.3 VÀ CÁC YẾU TỐ KHÁC Ở BỆNH NHÂN
UNG THƯ VÚ HÓA TRỊ BỔ TRỢ
ĐỖ ĐỨC HUY HOÀNG1, TRẦN BẢO NGỌC2, NGÔ THỊ TÍNH1
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định sự biểu lộ và mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học (thụ thể nội tiết, HER2) và sự thay
đổi nồng độ CA 15.3 với các yếu tố tiên lượng kinh điển ở bệnh nhân ung thư vú được hóa trị bổ trợ
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang 48 trường hợp ung thư vú được hóa trị bổ trợ
tại Trung tâm Ung Bướu Thái Nguyên từ tháng 01 đến tháng 6 năm 2017 Nhuộm ER, PR và HER2 và đo nồng
độ CA 15.3 huyết thanh theo quy chuẩn
Kết quả: Tuổi trung bình 50,1 Có mối liên quan giữa kích thước u nguyên phát và di căn hạch vùng
41,7% ER, PR cùng dương tính; 8,4% bộ ba âm tính; 45,8% Her2 dương Kết quả nghiên cứu cho thấy: Nồng
độ CA 15.3 không thay đổi có ý nghĩa trước/sau hóa trị bổ trợ Các yếu tố tương quan có ý nghĩa với ER là nhóm giai đoạn T sớm, độ mô học, CA 15.3 trước điều trị Với PR không có yếu tố liên quan nào Với Her 2 có nhóm giai đoạn T sớm có tương quan Với nồng độ CA 15.3 có một số yếu tố tương quan: độ mô học, ER, nhóm tuổi và nhóm giai đoạn T
Kết luận: Sự biểu lộ ER, Her2 và sự tăng nồng độ CA 15.3 huyết thanh của bệnh nhân ung thư vú được
hóa trị bổ trợ tương quan có ý nghĩa với các yếu tố tiên lượng truyền thống (kích thước u, độ mô học và tình trạng di căn hạch)
Từ khóa: ER, PR, HER2, CA 15.3, ung thư vú, hóa trị bổ trợ
ABSTRACT
The correlation between expresion er, pr, her 2-neu and serum ca 15.3 levels to other factors in breast
cancer patients treated adjuvant chemotherapy Objective: To determine the expression and correlation between hormone receptor, HER2, and changes of
CA 15.3 levels with classic predictors in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy
Patients and methods: A cross-sectional description on 48 breast cancer patients treated adjuvant
chemotherapy at Thai Nguyen Oncology Center from January to June 2017 ER, PR and HER2 were stained and serum levels of CA 15.3 were measured in accordance with standards
Results: Mean age is 50.1 There is a relationship between primary tumor size and regional lymph nodal
metastasis There were 41.7% patients with ER and PR positive, 8.4% patients with triple negative and 45.8% patients with HER2 positive The results showed that CA 15.3 levels did not change significantly before/after complementary chemotherapy Signs of significant correlation with ER are T early stages, histological grading, N0, CA 15.3 before treatment With PR, none factor was correlated With Her 2, group of early stages T was correlated With serum CA 15.3 levels, there are some correlation factors: histological grading, ER, age group and T stage
1Trung tâm Ung Bướu Thái Nguyên
2 Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên
Trang 2Conclusions: The expression of ER, Her 2 and elevated serum levels of CA15.3 in breast carcinoma
significantly correlated with traditional prognostic factors (tumor size, histological grading and lymph node status)
Keywords: ER, PR, HER2, CA 15.3, breast cancer , adjuvant chemotherapy.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất
ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau
ung thư phổi trong các bệnh ung thư trên toàn thế
giới Theo GLOBOCAN năm 2012, trên thế giới có
1.677.000 trường hợp ung thư vú mắc mới (chiếm
25% trong các bệnh ung thư ở nữ) và 522.000
trường hợp tử vong Tại Việt Nam, theo nghiên cứu
gánh nặng ung thư đến năm 2020 của Bùi Diệu cho
thấy ung thư vú là bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất trong
các ung thư ở nữ giới Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ Tỷ lệ
mắc ung thư vú có xu hướng gia tăng trong những
năm gần đây, song những tiến bộ không ngừng
trong chẩn đoán và điều trị đã giúp ngày càng cải
thiện thời gian sống của bệnh nhân ung thư vú
Vấn đề tiên lượng và điều trị ung thư vú phụ
thuộc vào kích thước, sự xâm lấn của u, hạch vùng
và di căn cũng như sự bộc lộ của các chất chỉ điểm
sinh học Trong các chất chỉ điểm sinh học của ung
thư vú, ER (estrogen receptor), PR (progesterone
receptor), Her2-neu (human epidermal growth factor
receptor 2) được sử dụng phổ biến nhất để tiên
lượng, dự đoán tái phát bệnh và là cơ sở để đưa ra
liệu trình bổ trợ sau khi điều trị tại chỗ, cùng với
nồng độ CA 15.3 (Cancer antigen 15.3) có giá trị
theo dõi trong và sau quá trình điều trị bệnh
Tại Thái Nguyên, chưa có nghiên cứu tìm hiểu
giá trị, ý nghĩa của các chất chỉ điểm với các yếu tố
tiên lượng kinh điển, do đó chúng tôi thực hiện đề tài
nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1 Xác định tình trạng bộc lộ ER, PR, Her2-neu
và nồng độ CA15.3 ở các bệnh nhân ung thư vú
được hóa trị bổ trợ tại TTUB Thái Nguyên năm 2017
2 Khảo sát mối tương quan giữa các yếu tố tiên
lượng kinh điển với các chỉ số trên trong nhóm bệnh
nhân nghiên cứu.
ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
Cỡ mẫu nghiên cứu
Toàn bộ các bệnh nhân ung thư vú được hóa trị
bổ trợ tại Trung tâm Ung Bướu Thái Nguyên từ
tháng 01/2017 đến tháng 6/2017, thỏa mãn các tiêu chuẩn thu nhận và tiêu chuẩn loại trừ
Cách chọn mẫu
Chọn mẫu thuận tiện, thời gian trên chúng tôi chọn được 48 bệnh nhân
Tiê u chuẩn chọn mẫu
- BN đã được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến
vú và đã được phẫu thuật triệt căn
- Có chỉ định hóa trị bổ trợ
- Hồ sơ lưu trữ đầy đủ, không bỏ dở điều trị
Tiêu chuẩn loại trừ
- Loại trừ các trường hợp mắc hai ung thư
- Tiền sử đã điều trị bệnh ung thư
Cách thu thập số liệu
Hình th ức thu thập số liệu
Thu thập số liệu qua mẫu bệnh án nghiên cứu soạn sẵn
Các chỉ tiêu nghiên cứu
- Một số đặc điểm nhân khẩu học: nhóm tuổi, nghề nghiệp, tiền sử sản khoa…
- Chẩn đoán TNM và giai đoạn sau phẫu thuật (pTNM): kích thước u nguyên phát, di căn hạch, phân loại mô bệnh học, độ mô học…
- Kết quả xét nghiệm ER, PR, Her2/neu tại Khoa Giải phẫu bệnh
- Định lượng nồng độ CA15.3 và các xét nghiệm máu qua mỗi chu kỳ hóa trị liệu
Xử lý số liệu
Bằng phần mềm SPSS 20.0 Phân tích mối tương quan giữa các yếu tố tiên lượng kinh điển (tuổi, kích thước u, di căn hạch, giai đoạn bệnh…) với sự bộc lộ ER, PR, Her2/neu và CA15.3 bằng phân tích tương quan Pearson (r), từ đó rút ra các yếu tố có ý nghĩa
Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện sau khi được phê duyệt của Hội đồng Y đức Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên
Trang 3TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 255
Bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện, số liệu đảm
bảo bí mật và được quyền rút khỏi nghiên cứu bất
cứ lúc nào
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
Tương tự các nghiên cứu đã công bố trước
đây, tuổi mắc UTV thường ngoài 40 tuổi, nghiên cứu
này cho biết 66,7% BN trên 40 tuổi, với tuổi trung
bình 50,1 (khoảng 28-72) Do lựa chọn BN UTV
được phẫu thuật, sau đó hóa trị bổ trợ cho nên
nhóm tuổi mắc bệnh không hoàn toàn phản ánh
đúng sơ với thực tế mắc bệnh Nghề nghiệp trong
nghiên cứu này không thấy có nhiều sự khác biệt
(mặc dù làm ruộng chiếm chủ yếu) Tuy nhiên có 9
BN (18,8%) độc thân, một yếu tố khá liên quan với tỷ
lệ mắc UTV cần được quan tâm (Bảng 1)
Bảng 1 Một số đặc điểm bệnh nhân
Tuổi trung bình (khoảng 28-72) 50,1 ± 13,2
Nghề nghiệp
Cán bộ nhà
Hôn nhân
Sống cùng
Sống cùng
Tất cả 48 BN đều được phẫu tích bệnh phẩm
để xét nghiệm mô bệnh học sau mổ Tại Bảng 2 cho
thấy có mối liên quan ý nghĩa về tỷ lệ thuận kích
thước u nguyên phát so với tình trạng di căn hạch
vùng Vì các BN được phẫu thuật nên chủ yếu là các
giai đoạn bệnh còn mổ được, nên giai đoạn T, N
sớm chiếm tỷ lệ lớn, tương tự nghiên cứu của Đ.C
Thuận (2011)[1] Chúng tôi nhận thấy hầu hết các
trường hợp UTV được điều trị tại Thái Nguyên trong
nghiên cứu này đều phát hiện khi kích thước u
không lớn và giai đoạn hạch (sau phẫu thuật) sớm,
đây có thể là dấu hiệu tốt cho khẳng định công tác
truyền thông trong việc phát hiện sớm bệnh của
người dân
Bảng 2 Đặc điểm bệnh sau phẫu thuật
Kích thước u
nguyên phát
Hạch vùng
Tổng số
T1 (số lượng/tỷ lệ %) 10 (90,9) 1 (9,1) 11 T2 (số lượng/tỷ lệ %) 21 (61,8) 13 (38,2) 34
Bảng 3 cho thấy tỷ lệ dương tính ER và PR khá cao (phù hợp với tuổi trung bình trong nghiên cứu), 41,7% ER và PR cùng dương tính, 45,8% Her2 dương, tuy nhiên chúng tôi cũng thấy 8,3% có bộ ba
âm tính (một dấu hiệu tiên lượng điều trị xấu) Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn miễn dịch này tương tự công bố của Effi (2016)[3] Tiếc rằng số lượng BN không nhiều, thông tin mãn kinh không đầy đủ nên chúng tôi không phân tích sâu hơn được
Bảng 3 Kết quả xét nghiệm thụ thể ER, PR
và bộc lộ Her2/neu
ER (+)
PR (+)
ER (+)
PR (+)
ER (+)
PR (-)
ER (-)
PR (+)
ER (-)
PR (-)
Her
2 (+)
Tam
âm
Số
Tỷ lệ 77,1 56,3 41,7 35,4 14,6 8,3 45,8 8,3 Nồng độ CA 15.3 huyết thanh được coi là yếu
tố tiên lượng tốt trong điều trị UTV qua một số công
bố gần đây, đặc biệt khi kết hợp với bộc lộ các dâu
ấn miễn dịch, như của Di Gioia (2015)[2], hay của Fejzic (2015)[4], thậm chí Konan (2015) còn cho biết nồng độ CA 15.3 tăng còn có ý nghĩa phát hiện sớm tái phát và/hoặc di căn trong UTV[5] Trong nghiên cứu này, do thời điểm so sánh trước/sau khá gần nhau nên sự khác biệt về nồng độ CA 15.3 không có
sự khác biệt có ý nghĩa (Bảng 4)
Bảng 4 Nồng độ CA 15.3 trong quá trình điều trị
Nồng độ CA 15.3 trước/sau điều trị
CA 15.3 sau điều trị
Tổng
số Bình
CA 15.3 trước điều trị
Bình thường 31 (86,1) 5 (13,9) 36
Bảng 5 được chúng tôi phân tích mối tương quan Pearson trong SPSS 20.0 giữa bộc lộ dấu ấn miễn dịch (ER, PR, Her2) và nồng độ CA 15.3 với một số yếu tố tiên lượng đã được công nhận qua y văn (tình trạng hôn nhân, tình trạng hạch vùng, độ
mô học của bệnh, u nguyên phát và nhóm tuổi) Kết quả cho thấy với ER, một số yếu tố có mối tương
Trang 4quan là nồng độ CA 15.3 trước điều trị, độ mô học
và giai đoạn T Với PR tại nghiên cứu này chưa phát
hiện được mối tương quan nào Với bộc lộ Her2 chỉ
có duy nhất kích thước u nguyên phát có mối tương
quan Tuy nhiên khi phân tích theo nồng độ CA 15.3
trước điều trị, chúng tôi thấy có nhiều các yếu tố
tương quan hơn, đó là ER, độ mô học, nhóm tuổi và
kích thước u nguyên phát Các yếu tố khác rải rác có
mối tương quan (kết quả cụ thể tại Bảng 5)
Qua tham khảo chúng tôi nhận thấy vai trò tiên
lượng, theo dõi kết quả điều trị UTV của các dấu ấn
miễn dịch và bộc lộ Her2 được nhiều tác giả trong và ngoài nước tiến hành nghiên cứu và công nhận Ngoài ra, một số tác giả còn kết hợp các yếu tố này với một số nhân tố khác trong theo dõi bệnh Như tác giả Yamashita (2016) sử dụng ER, PR kết hợp với Ki67 để tiên đoán tái phát UTV ở cả phụ nữ mãn kinh và chưa mãn kinh[7], hay tác giả Wang (2014) qua nghiên cứu kết luận CA15-3, CA125, CEA và TSGF (yếu tố tăng trưởng đặc hiệu của khối u ác tính) trong núm vú có thể dùng làm chất sinh học mới trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh UTV[6]
Bảng 5 Tương quan giữa ER, PR, Her2, CA 15.3 trước điều trị với một số yếu tố
ER
PR
*
CA 15.3 trước ĐT r -,487
Hôn nhân
*
Nhóm tuổi Pearson ,245 -,089 -,059 -,306
Nhóm T
** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed)
* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed)
Có lẽ do cỡ mẫu không đủ lớn, thời gian nghiên cứu không đủ dài, các biến só nghiên cứu chưa thật đầy
đủ, tuy nhiên với kết quả thu nhận được chúng tôi vẫn thấy có ý nghĩa nhất định trong điều trị, tiên lượng ung thư vú nói chung
KẾT LUẬN
Tuổi trung bình 50,1 Có mối liên quan giữa
kích thước u nguyên phát và di căn hạch vùng
41,7% ER, PR cùng dương tính; 8,4% bộ ba âm
tính; 45,8% Her2 dương Nồng độ CA 15.3 không
thay đổi có ý nghĩa trước/sau hóa trị bổ trợ
Các yếu tố tương quan có ý nghĩa với ER là
nhóm giai đoạn T sớm, độ mô học, CA 15.3 trước
điều trị Với PR không có yếu tố liên quan nào Với
Her 2 có nhóm giai đoạn T sớm có tương quan Với nồng độ CA 15.3 có một số yếu tố tương quan: độ
mô học, ER, nhóm tuổi và nhóm giai đoạn T
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Đặng Công Thuận, Nguyễn Phúc Duy Quang (2011), "Nghiên cứu sự bộc lộ ER, PR, HER2 và
nồng độ CA 15.3 trong ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 15 (Phụ bản số 2), tr 107-113
Trang 5TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 257
2 Di Gioia D, Dresse M, Mayr D, et al (2015),
"Serum HER2 in combination with CA 15-3 as a
parameter for prognosis in patients with early
breast cancer", Clin Chim Acta, 440, pp 16-22
3 Effi AB, Aman NA, Koui BS, et al (2016),
"Breast Cancer Molecular Subtypes Defined by
ER/PR and HER2 Status: Association with
Clinicopathologic Parameters in Ivorian
Patients", Asian Pac J Cancer Prev, 17 (4), pp
1973-8
4 Fejzic H, Mujagic S, Azabagic S, et al (2015),
"Tumor marker CA 15-3 in breast cancer
patients", Acta Med Acad, 44 (1), pp 39-46
5 Konan S, Goussot V, Desmoulins I, et al (2015),
"Clinical value of CA 15-3 for early detection of relapse in locally advanced breast cancer", Bull Cancer, 102 (10), pp 834-44
6 Wang G, Qin Y, Zhang J, et al (2014), "Nipple discharge of CA15-3, CA125, CEA and TSGF as
a new biomarker panel for breast cancer", Int J Mol Sci, 15 (6), pp 9546-9565
7 Yamashita H, Ogiya A, Shien T, et al (2016),
"Clinicopathological factors predicting early and late distant recurrence in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer", Breast Cancer, 23 (6), pp 830-843