Thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) của EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) giúp kéo dài hơn thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa. Bài viết trình bày nghiên cứu hiệu quả và an toàn thuốc TKI trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.
Trang 1TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
188
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: T huốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) của EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) giúp kéo dài hơn thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
Mục tiêu: Nghiên cứu hiệu quả và an toàn thuốc TKI trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn tiến xa
Phương pháp và đối tượng: Các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (IIIB và IV)
được điều trị bằng TKI tại bệnh viện Ung Bướu Nghệ An từ 1/2014 đến 6/2017
Kết quả: Độ tuổi trung bình của 21 bệnh nhân là 61,5 (33-86) tuổi, lý do vào viện chủ yếu là đau tức ngực
Cơ quan di căn hay gặp là dịch màng phổi và xương, chiếm 31,6%, tiếp theo là gan và não lần lượt là 21,0%
và 10,5% T ỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 66,6%, có 7 bệnh nhân bệnh tiến triển chiếm 33,3% Thời gian sống trung bình bệnh không tiến triển và thời gian sống trung bình toàn bộ tương ứng là 10,0 tháng và 12,0 tháng Tác dụng không mong muốn trên da và niêm mạc chiếm tỷ lệ cao 23,8%, các độc tính ở mức độ nhẹ
Kết luận: Thuốc TKI cho hiệu quả đáng ghi nhân, độc tính thấp đã giúp điều trị nhiều bệnh nhân ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hơn với một kết quả tốt hơn
Từ khóa: Thuốc ức chế TKI, ung thư phổi không tế bào nhỏ
SUMMARY
Abstract results of treating advanced-stage non small cell lung cancer by tyrosine kinase inhibitor Background: The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (EGFR) prolongs
the survival time of patients with advanced stage non-small cell lung cancer
Objective: To study the efficacy and safety of TKI in patients with advanced stage non-small cell lung
cancer
Methods and objects: Patients with advanced stage non-small cell lung cancer (IIIB and IV) were treated
with TKI at Nghe An Oncology Hospital from 1/2014 to 6/2017
Results: The mean age of 21 patients was 61.5 (33-86) years, the reason for hospitalization was mainly
chest pain Frequent metastases are pleural fluid and bones, accounting for 31.6%, followed by liver and brain 21.0% and 10.5%, respectively The rate of disease control was 66.6%, with seven patients with progressive disease accounting for 33.3% Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was 10.0 months and 12.0 months, respectively Unwanted effects on skin and mucous membranes are high 23.8%, mild toxicity
Conclusion: TKIs have a remarkable effect, low toxicity, which has helped many patients with advanced
stage non-small cell lung cancer with a better outcome
Key words: TKI, non-small cell lung cancer
1TS.BS Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
2ThS.BS Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
3 BS Trưởng Khoa Nội I - Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
Trang 2TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 189
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư
phổ biến nhất trên toàn thế giới trong những thập kỷ
gần đây Theo GLOBOCAN năm 2012 trên toàn thế
giới có khoảng 1,8 triệu, chiếm tổng số 12,9% bệnh
nhân ung thư, trong đó 58% bệnh nhân ở các nước
đang phát triển[1] Ung thư phổi tế bào không tế bào
nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ
(UTPTBN) là 2 nhóm bệnh lý chính của ung thư
phổi, trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 85-90%[2]
Điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai
đoạn bệnh, mô bệnh học, đặc điểm phân tử, thể
trạng chung và các bệnh phối hợp Đối với giai đoạn
sớm, điều trị bệnh với mục tiêu triệt căn, các
phương pháp cơ bản thường là phẫu thuật, hóa chất
bổ trợ, xạ trị Trái lại, khi bệnh đã ở giai đoạn muộn,
mục tiêu không phải là điều trị khỏi, các phương
pháp điều trị toàn thân được áp dụng với mong
muốn kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng,
việc duy trì và nâng cao chất lượng sống cho người
bệnh là ưu tiên hàng đầu Với sự nâng cao hiểu biết
về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, các đích
phân tử đã được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi
đáng kể tiên lượng của nhiều loại ung thư, trong đó
có UTPKTBN Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn,
việc điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase
(TKIs) tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì
(EGFR) ở những trường hợp có đột biến gen EGFR
cho kết quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn
một cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu
Thuốc TKI ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế
bào của HER1/EGFR HER1/EGFR được bộc lộ trên
bề mặt của những tế bào bình thường và những tế
bào ung thư Trong những mô hình phi lâm sàng, sự
ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc
gây chết tế bào Từ vài năm trở lại đây, ngày càng
nhiều bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột
biến gen EGFR được tiếp cận các TKIs trong điều trị
bước 1 và đã cho kết quả khả quan[3-5] Tại khu vực
Bắc Trung bộ chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả
điều trị của thuốc TKI, vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:
1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
tiến xa
2 Đánh giá đáp ứng thuốc TKI trên bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
Đối tượng nghiên cứu
Gồm 21 bệnh nhân có chẩn đoán xác định là
UTKPTBN giai đoạn tiến xa được điều trị bằng TKI
từ tháng 1/2014 đến tháng 6/2017 tại Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu
Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào
nhỏ, typ tuyến
Giai đoạn tiến xa, di căn
Có xét nghiệm đột biến EGFR (+)
Đã điều trị bằng thuốc TKI ít nhất 2 tháng Không có bệnh phối hợp chống chỉ định điều trị hóa chất
Chỉ số toàn trạng PS ≤2
Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không đạt các tiêu chuẩn trên
Bệnh phối hợp chống chỉ định hóa chất
BN và gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu cắt ngang theo dõi dọc
- Thu thập số liệu: Theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất có sẵn
- Phác đồ nghiên cứu TKI:
Erlotinib 150mg, ngày uống 1 viên
Hoặc Gerffinib 250mg, ngày uống 1 viên
- Các số liệu thu thập và xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS phiên bản 16.0
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân
Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân
Tỷ lệ (%)
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân 61,5 (33-86)
Giới tính Nam 5 23,8%
Lý do vào viện
Đau tức
Khó thở 08 38,1%
Thời gian phát ≤ 3 tháng 13 61,9%
Trang 3TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
190
hiện bệnh 3-6 tháng 07 33,3%
≥ 6 tháng 01 5,8%
Thể trạng chung PS 0-1 15 71,4%
Giai đoạn bệnh III
IV
2
19
9,5%
90,5%
Trong nghiên cứu của chúng tôi 21 bệnh nhân
UTPKTBN được điều trị bằng thuốc kháng TKI tại
Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An Các bệnh nhân từ 33
tuổi trở lên, độ tuổi trung bình là 61,5, bệnh nhân
cao tuổi nhất là 86 tuổi Kết quả này phù hợp với
nghiên cứu của nhóm tác giả như nghiên cứu Đỗ
Huyền Nga (2013) có độ tuổi trung bình là 54,92
(32-80), nghiên cứu của Lê Thường Vũ (2013) là 64,2
Tỷ lệ nam/nữ là 1/3,2, thấp hơn rất nhiều với kết quả
nghiên cứu của Đỗ Huyền Nga (2013) 0,89/1[7]
Lý do vào viện chủ yếu là đau tức ngực 76,2%,
tiếp theo là ho chiếm 66,6% và khó thở 38,1% Theo
nghiên cứu của Trần Văn Thuấn (2014) đau tức ngực
cũng chiếm tỷ lệ cao nhất với 76,5% Nghiên cứu của
chúng tôi thấy thời gian trung bình từ khi xuất hiện triệu
chứng đầu tiên đến khi phát hiện bệnh là 3,3 tháng
Trong nghiên cứu số bệnh nhân có chỉ số toàn trạng
kém PS=2 chiếm tỷ lệ khá cao 28,6% Bệnh nhân giai
đoạn IV là chủ yếu chiếm hơn 90%, lớn hơn rất nhiều
so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thái Hòa và cộng
sự (2016) giai đoạn IV chiếm 88,5%[8]
Bảng 2 Các cơ quan di căn
Cơ quan di căn n T ỉ lệ %
Dịch màng phổi 6 31,6
Ph ổi đối bên 2 10,5
Trong 19 bệnh nhân di căn, có 6 bệnh nhân di căn
hai vị trí, trong đó hay gặp nhất là di căn dịch màng
phổi và xương đều chiếm tỷ lệ 31,6%, tiếp theo là di
căn gan 21,0%, não 10,5% Tỷ lệ bệnh nhân di căn
não trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nhiều so
với nghiên cứu của Đỗ Huyền Nga (2013) là 28,7%
Đột biến Exon 19 chiếm tỉ lệ cao hơn 57,1%
Đánh giá đáp ứng và một số độc tính
Bảng 3 Đặc điểm điều trị và đáp ứng
Đặc điểm điều trị và đánh giá
đáp ứng Số bệnh nhân Tỷ lệ
(%)
Số CK < 6 tháng 07 33,3%
hóa trị 6-12 tháng
>12 tháng
11
03
52,3% 14,6% Đánh giá
đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng 1 phần Bệnh ổn định Bệnh tiến triển
0
07
07
07
0 % 33,3% 33,3% 33,3% Tổng số đợt sử dụng thuốc TKI để tiến hành điều trị cho 21 bệnh nhân trong nghiên cứu là 196 tháng, trung bình mỗi bệnh nhân được điều trị 9,3 tháng Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 66,6%, kết quả này cũng thấp hơn nghiên cứu Mok và cộng sự (2011) là 71,2%, nhưng cao hơn các nghiên cứu của Mitsudomi (2013) và Rosell (2014) lần lượt là 62,1%
và 58,0%[3,5]
Bảng 4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Nghiên cứu cho kết quả thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 10,0 tháng, cao hơn ít so với nghiên cứu của Seto T (2014) và Đỗ Huyền Nga (2017) lần lượt là 9,7 tháng và 8,15 tháng
Bảng 4 Thời gian sống thêm toàn bộ
Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 12,0 tháng, kết quả này cũng tương đương với nghiên cứu của Đỗ Huyền Nga (2013) là 12,24 tháng
Bảng 5 Độc tính và tác dụng không mong muốn
Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Hạ BCTT 1 (4,8) - - - Thiếu máu 3 (14,3) - - -
Trang 4TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 191
Tác dụng không mong muốn Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Trên da, niêm mạc 5 (23,8) 1(4,8) - -
Tiêu chảy 3 (14,2) - - -
Viêm cận móng 2 (9,6) - - -
Kết quả của chúng tôi cho thấy độc tính chỉ gặp
ở mức độ nhẹ, trong đó hay gặp là thiếu máu và
tăng men gan lần lượt là 14,3% và 19,0% Tác dụng
không mong muốn hay gặp trên da và niêm mạc,
nhung chủ yếu ở mức độ nhẹ, chỉ có 1 bệnh nhân ở
mức độ vừa chiếm 4,8% Kết quả này thấp hơn rất
nhiều so với nghiên cứu của Sero T(2014) viêm da
niêm mạc độ III có 19% bệnh nhân, da khô có 58%
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 21 bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn tiến xa được điều trị bằng thuốc TKI tại
Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An trong khoảng thời
gian từ tháng 1/2014 đến hết tháng 6/2017, chúng
tôi rút ra một số kết luận sau:
- Tuổi mắc UTPTBN cao, trong nghiên cứu của
chúng tôi tuổi trung vị là 61,5 (33-86) Triệu chứng
chủ yếu khiến bệnh nhân đi khám là đau tức ngực
chiếm 76,2%, tiếp theo là ho chiếm 66,6%
- Tỷ lệ kiểm soát bệnh là 66,6%, thời gian sống
trung bình bệnh không tiến triển 10,0 tháng, thời
gian sống trung bình toàn bộ đạt 12 tháng
- Độc tính và tác dụng không mong muốn chủ
yếu gặp ở mức độ nhẹ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Globocan (2012)
2 Ronan Kelly (2010) Non Small Cell Lung Cancer The Bethesda Handbook of Clinical Oncology p.35-46
3 Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S, et al Gefitinib
or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma N Engl J Med 2009; 361 (10):947
4 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study Lancet Oncol 2011; 12 (8): 735
5 Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial Lancet Oncol 2012;
13 (3): 239
6 Le Thuong Vu, Tran Van Ngoc Kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
bằng erlotinib (tarceva) tại khoa phổi bv chợ rẫy
7 Đỗ Huyen Nga (2013) Đánh giá hiệu quả điều trị
của Elortinib (Tarceva ®) trong bệnh ung thư
phổi thể biểu mô tuyến
8 Nguyễn Thị Thái Hòa (2016) Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, IV sau kháng thứ phát với thuốc ức chế tyrosine kynase