Ung thư phổi giai đoạn tiến xa và di căn là một trong những thách thức điều trị hiện nay với tỉ lệ sống còn toàn bộ trên 5 năm còn thấp khoảng 5%. Bên cạnh việc điều trị nền tảng bằng hóa chất và/hoặc các thuốc nhắm trúng đích phân tử TKI với tỉ lệ đáp ứng dao động khoảng 15-30%, thì hiện nay liệu pháp miễn dịch chủ động, thông qua sử dụng các tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã chứng minh có hiệu quả trong trị liệu bước sau.
Trang 1TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 171
LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TIẾN XA, DI CĂN: THỰC TẾ HIỆN TẠI VÀ TRIỂN VỌNG TƯƠNG LAI
TRẦN THỊ NGỌC MAI1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2
TÓM T ẮT
Ung thư phổi giai đoạn tiến xa và di căn là một trong những thách thức điều trị hiện nay với tỉ lệ sống còn toàn bộ trên 5 năm còn thấp khoảng 5% Bên cạnh việc điều trị nền tảng bằng hóa chất và/hoặc các thuốc nhắm trúng đích phân tử TKI với tỉ lệ đáp ứng dao động khoảng 15-30%, thì hiện nay liệu pháp miễn dịch chủ động, thông qua sử dụng các tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã chứng minh có hiệu quả trong trị liệu bước sau Trong năm 2015 và 2016, nivolumab và pembrolizumab (ức chếPD-1) cùng với atezolizumab (ức chế PD-L1) đã được FDA chấp thuận cho điều trị bước 2 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, di căn Trong bài tổng quan này, chúng tôi tập trung tổng hợp các tài liệu trong những năm gần đây để
có một cái nhìn tổng quát về thực tế hiện tại và triển vọng tương lai trong điều trị ung thư phổi tiến xa, di căn bằng liệu pháp miễn dịch
Từ khóa: TKI, liệu pháp miễn dịch, nivolumab, pembrolizumab, ung thu phổi
ABSTRACT
Immunotherapy for advanced and metastatic lung cancer treatment: current status and perspectives
Advanced and metastatic lung cancer treatments remain a challenge with the overall 5-year survival rate is poorly with approximately 5% While chemotherapy and/or TKI-targeted therapy response rates only between 15-30%, immunotherapy has revealed effective in the second-line treatment by using immune checkpoint inhibitors In 2015 and 2016, FDA approved nivolumab and pembrolizumab (PD-1 inhibitors) as well as atezolizumab (PD-L1 inhibitors) for the second-line treatment of patients with advanced and metastatic non-small cell lung cancer In this review, we focused on these published literature of current status and perspective
of immunotherapy in advanced and metastatic lung cancer
Keyworks: TKI, immunotherapy, nivolumab, pembrolizumab, lung cancer
1BSCKII Phó Trưởng Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM
2 ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM
GIỚI THIỆU
Ung thư phổi là một trong những bệnh lý
ung thư đứng hàng đầu về tỉ lệ tử vong với hơn 150
000 số ca tử vong trong năm 2016 tại Mỹ1 Hút thuốc
lá là một trong những yếu tố nguy cơ, tuy nhiên có
khoảng 25% số bệnh nhân được chẩn đoán ung thư
phổi không liên quan đến thuốc lá, kể cả tình trạng
hút thuốc lá thụ động Đáng chú ý là tỉ lệ những
bệnh nhân không hút thuốc lá này được ghi nhận ở
nhóm phụ nữ có đặc điểm mô bệnh học là ung thư
biểu mô tuyến2
Ngoài việc phải chẩn đoán phân chia giai đoạn
của ung thư phổi dựa vào TNM thông qua
các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt là
những kỹ thuật mới như nội soi phế quản dưới
hướng dẫn của siêu âm để sinh thiết những vị trí u
nằm sâu khó can thiệp đến (Endoscopic Bronchial
UltraSonography: EBUS) hay nội soi thực quản dưới
hướng dẫn của siêu âm để sinh thiết những hạch
vùng trung thất và sinh thiết tổn thương nghi ngờ di căn tuyến thượng thận (Endoscopic sophageal UltraSonography: EUS), thì việc chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán sinh học phân tử của khối u sẽ góp phần quyết định lựa chọn điều trị trong những trường hợp ung thư phổi tiến xa, di căn lúc chẩn đoán đã quá chỉ định của phẫu thuật3 Đối với ung thư phổi giai đoạn sớm có thể phẫu thuật được, tỉ lệ sống còn 5 năm khoảng 60%2 Ngược lại, đối với ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di căn thì tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ khoảng xấp xỉ 5%10
Trị liệu trong ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di căn hóa trị là nền tảng với phối hợp bộ đôi có platin
và là tiêu chuẩn điều trị bước 1 ung thư phổi không
tế bào nhỏ tiến xa, di căn Song song đó, thì các liệu pháp toàn thân khác dựa trên sinh học phân tử biểu hiện gen của khối u cũng đã được FDA thông qua chỉ định trong điều trị ung thư phổi di căn
Trang 2TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
172
Năm 2004, FDA đã được chấp thuận điều trị
nhắm trúng đích phân tử thông qua đột biến EGFR
với trị liệu bằng erlotinib Năm 2009 EMA cũng đã
chấp thuận đưa gefitinib vào sử dụng trên bệnh
nhân ung thư phổi tiến xa có đột biến EGFR (FDA
chấp thuận gefitinib vào năm 2015) Kể từ khi FDA
chấp nhận liệu pháp nhắm trúng đích đầu tiên đưa
vào sử dụng năm 2004, thì đến những năm 2015 và
2016, FDA đã chính thức chấp thuận liệu pháp
miễn dịch trong trị liệu ung thư phổi tiến xa di căn,
thông qua ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch
PD-1/PDL-1 nhằm tăng thêm thời gian sống còn
toàn bộ cho bệnh nhân2–4
Trong bài tổng quan này, ngoài việc tóm tắt
sơ lược về những trị liệu toàn thân tiêu chuẩn của
ung thư phổi giai đoạn tiến xa di căn (hóa trị và các
liệu pháp nhắm trúng đích), chúng tôi cũng sẽ tổng
hợp y văn về tình hình thực tế hiện tại của điều trị
ung thư phổi bằng liệu pháp miễn dịch và những hạn
chế cũng như triển vọng của liệu pháp này trong
tương lai
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA,
DI CĂN
Điều trị bước 1
Hóa trị với phác đồ phối hợp có platin là tiêu
chuẩn trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
tiến xa, di căn Trước năm 2008, mô học không
được xem là quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ
hóa trị Tuy nhiên trong một nghiên cứu ngẫu nhiên
của Scagliotti và cộng sự năm 2008 đã chứng minh
mô học đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư
phổi không tế bào nhỏ, hóa trị bước một với phối
hợp cisplatin và pemetrexed được xem là tiêu chuẩn
trong trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ,
không vảy5 Bevacizumab có thể cũng được sử
dụng trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ,
không vảy Pemetrexed hoặc bevacizumab thường
được dùng điều trị duy trì trên bệnh nhân có đáp
ứng và bệnh ổn định
Điều trị bước 2
Sau khi thất bại với điều trị bước 1, phác đồ
điều trị bước 2 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ tiến xa, di căn bằng hóa trị sử dụng
docetaxel được xem là lựa chọn chuẩn hiện nay
Tuy nhiên, tỉ lệ thất bại của hóa trị những bước sau
còn tương đối cao, với tỉ lệ đáp ứng thấp trên lâm
sàng và cận lâm sàng6
Điều trị nhắm trúng đích phân tử tyrosin kinase
Trong 5 năm gần đây đặc điểm dấu ấn sinh học
phân tử của của ung thư phổi không tế bào nhỏ
ngày càng quan trọng nhằm mục đích dự đoán và
tiên lượng cũng như hướng dẫn điều trị Đột biến
EGFR, ALK và ROS1 dự đoán đáp ứng điều trị với
ức chế tyrosin kinase bằng đường uống như crizotinib đối với đột biến ALK, gefitinib hoặc erlotinib đối với đột biến EGFR3
Trong thời gian gần đây, với sự phát triển của việc trị liệu thông qua ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mở ra một hướng điều trị đầy hứa hẹn trong ung thư phổi với tỉ lệ đáp ứng cao tới 44,8%3
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA, DI CĂN BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH
Liệu pháp miễn dịch
Hệ miễn dịch có khả năng nhận diện và đào thải các tế bào u thông qua cơ chế miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng của các tế bào miễn dịch khác nhau trong cơ thể như tế bào tua gai hay còn gọi là tế bào trình diện kháng nguyên, đại thực bào,
tế bào T điều hòa (regulatory T cell: Treg), tế bào T gây độc (cytotoxic T cell: Tc), tế bào giết tự nhiên (natural killer cell: NK) Các tế bào miễn dịch được
mô tả ở trên sẽ nhận diện và di chuyển đến vị trí của
tế bào ung thư thông qua tín hiệu phát ra từ kháng nguyên trên bề mặt của tế bào ung thư, tiêu diệt tế bào ung thư thông qua cơ chế làm hoại tử tế bào ung thư hay kích hoạt tín hiệu để làm tế bào ung thư chết theo chương trình Chính vì vậy mà tế bào ung thư bị hệ miễn dịch của cơ thể tiêu diệt và đào thải Liệu pháp miễn dịch là phương pháp điều trị mới trong ung thư, dựa vào kích hoạt hệ miễn dịch của của bệnh nhân, thông qua đáp ứng miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào để tấn công và phá hủy khối u
Liệu pháp miễn dịch (LPMD)được phân ra hai nhóm chính là LPMD chủ động và liệu LPMD thụ động.LPMD chủ động gây ra đáp ứng đặc hiệu diệt khối u thông qua kích hoạt hệ thống miễn dịch của
cơ thể bệnh nhân, kích hoạt tế bào lymphô T hoạt động (liệu pháp vaccine miễn dịch, ức chế điểm
kiểm soát miễn dịch) LPMD thụ động gây ra đáp ứng đặc hiệu trực tiếp tiêu diệt khối u mà không cần thông qua hệ thống đáp ứng miễn dịch của cơ thể bệnh nhân, không cần có sự tham gia của các tế bào lymphô T (thông thường là các kháng thể)2,7 Trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa di căn, thì LPMD chủ động, sử dụng các tác nhân gây
ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nhằm làm khôi phục lại hoạt động của các tế bào T gây độc trong
cơ thể, kích hoạt các tế bào T này tiêu diệt các tế bào ung thư
Điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/programme death ligand 1
PD-1 là một thụ thể của điểm kiểm soát miễn dịch nằm trên tế bào T gây độc CD8+ Trong điều
Trang 3TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 173
kiện sinh lý bình thường, PD-1 có vai trò quan trọng
bảo vệ cơ thể chống lại tình trạng viêm và chống lại
biểu hiện bệnh lý tự miễn Ngược lại, trong điều kiện
các tế bào u tân sinh, PD-1 của tế bào T bị bất hoạt
bởi sự gắn kết với PD-L1 của tế bào ung thư, kết
quả là miễn dịch bị ức chế, dẫn đến bất hoạt tế bào
T gây độc và tế bào ung thư có thể thoát khỏi cơ chế
miễn dịch mà không bị tiêu diệt, do sự suy yếu của
tế bào T Sử dụng tác nhân ức chế điểm kiểm soát
miễn dịch PD-1 hoặc PDL-1 có thể kích hoạt lại tế
bào T hoạt động và diệt khối u
Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 và PDL-1
Tháng 10 năm 2016, FDA đã được chấp thuận
3 loại thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cho điều trị ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Nivolumab
được phê duyệt tháng 10 năm 2015, đến 1 năm sau
đó (10/2016) thì pembrolizumab và atezolizumab
cũng được chấp thuận sử dụng với tỉ lệ đáp ứng cao
44,8% và thời gian sống còn không bệnh tiến triển
10,3 tháng so với sử dụng hóa trị với phối hợp có
platinum với tỉ lệ đáp ứng 27,8% và thời gian sống
còn không bệnh tiến triển là 6 tháng3
Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1
Nivolumab là tác nhân ức chế điểm kiểm soát
miễn dịch PD-1 với bản chất là kháng thể đơn dòng
loại IgG4 Nivolumab được FDA chấp thuận chỉ định
điều trị bước 2 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ hoặc di căn sau khi
đã thất bại với hóa trị phác đồ có platinum Liều
dùng theo FDA là 240mg (IV) mỗi 2 tuần, theo EMA
là 3mg/kg (IV) mỗi 2 tuần3
Pembrolizumab cũng là tác nhân ức chế điểm
kiểm soát miễn dịch PD-1, với cơ chế hoạt động
tương tự nivolumab Pembrolizumab được FDA
chấp thuận sử dụng năm 2016, chỉ định điều trị
bước 1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn
với, biểu hiện PD-L1 (TPS ≥50%, TPS: tumor
proportion score), không có đột biến EGFR hoặc
ALK FDA cũng chấp thuận sử dụng điều trị bước
sau trong trường hợp TPS ≥1% và thất bại với hóa
trị có platinum trước đó Liều dùng theo FDA khuyến
cáo là 200mg (IV) mỗi 3 tuần8
Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PDL-1
FDA chấp thuận thông qua sử dụng
Atezolizumab trong điều trị bước sau, khi đã thất bại
với hóa trị phác đồ có platinum với liều dùng là
1200mg (IV) mỗi 3 tuần
Ngoài những thuốc đã được FDA chấp thuận kể
trên thì hiện nay có các nghiên cứu thử nghiệm lâm
sàng khác đang tiến hành trong điều trị miễn dịch kết
hợp với các trị liệu khác Trong nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng NCT02578680, hóa trị liệu bằng
platinum và pemetrexed có hoặc không kết hợp với
pembrolizumab Nghiên cứu pha 3 điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, giai đoạn di căn Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng NCT02039674, pembrolizumab kết hợp với hóa trị hoặc với liệu pháp miễn dịch khác, chỉ định cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ hoặc di căn, nghiên cứu pha 1/2 Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 NCT02775435, hóa trị với phối hợp carboplatine-paclitaxel/nab-paclitaxel
có hoặc không có pembrolizumab, chỉ định điều trị bước 1 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ, tế bào vảy, giai đoạn di căn3,8
Xét nghiệm dự đoán đáp ứng điều trị
Một câu hỏi được đặt ra là làm thế nào tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi tiến xa điều trị với liệu pháp miễn dịch Bệnh nhân nào sẽ được hưởng lợi ích điều trị với liệu pháp miễn dịch sử dụng ức chế PD-1/PDL-1 Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm tìm ra xét nghiệm dự đoán đáp ứng trước khi điều trị với liệu pháp miễn dịch
Xét nghiệm biểu hiện PD-L1
Xét nghiệm biển hiện PD-L1 trên mẫu mô bệnh phẩm đã được thực hiện Giả thuyết được đưa ra rằng, nếu trên mẫu bệnh phẩm có sự tăng biểu hiện của PD-L1 trên hóa mô miễn dịch thì tỉ lệ đáp ứng với điều trị miễn dịch sẽ tăng Tuy nhiên có 2 điểm hạn chế của xét nghiệm này là biểu hiện của PD-L1
có thể không đồng nhất trong cùng một khối u và môi trường xung quanh khối u, cũng như mức độ biểu hiện của PD-L1 có thể sẽ khác nhau trên khối u nguyên phát và các tổn thương di căn
Xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến u lưu thông trong máu ngoại biên (bTMB:tumor mutational burden in blood)
Xét nghiêm máu ngoại biên để đánh giá tình trạng đột biến khối u lưu thông trong máu (tumor mutationalburden in blood: bTMB) Giả thuyết được đưa ra, tế bào u có nhiều TMB trong máu ngoại biên,
có thể sẽ có nhiều kháng nguyên trên bề mặt khối u Điều này sẽ kéo theo là sẽ có nhiều tế bào lymphô T đến quanh khối u trong miễn dịch đáp ứng khi phát hiện có kháng nguyên lạ Nên trên những bệnh nhân
có tỉ lệ TMB cáo thì sẽ có điều trị bằng liệu pháp miễn dịch sẽ có hiệu quả Trong nghiên cứu của tác giả Goodman và cộng sự vừa mới được công bố đầu tháng 9 năm 2017 đã chỉ ra rằng TMB là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập, dự đoán đáp ứng điều trị với liệu pháp miễn dịch trong các loại ung thư khác nhau, đặc biệt là trong ung thư phổi
Kỹ thuật xét nghiệm bTMB dựa trên nguyên tắc giải trình tự gen thế hệ mới (next generation sequencing) Mức độ TMB được chia thành 3 nhóm khác nhau: thấp (1-5 đột biến/megabase), trung bình
Trang 4TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
174
(6-19 đột biến), và cao (từ 20 đột biến trở lên) Các
tác giả đã cho thấy, nếu TMB ở mức độ cao thì bệnh
nhân sẽ đáp ứng với trị liệu bằng miễn dịch so với
những bệnh nhân có mức độ TMB thấp Xét nghiệm
TMB hứa hẹn sẽ là một công cụ giúp dự đoán đáp
ứng trước điều trị bằng liệu pháp miễn dịch trên
bệnh nhân ung thư phổi tiến xa di căn9
BÀN LUẬN VÀ KẾT LUẬN
Ung thư phổi là một trong những bệnh lý có tần
suất mắc phải và tỉ lệ tử vong cao với thời gian sống
còn 5 năm thấp xấp xỉ 5% khi bệnh đã tiến xa và di
căn Ngoài việc quan trọng chẩn đoán phân chia giai
đoạn theo TNM, chẩn đoán mô bệnh học, thì việc
chẩn đoán dựa vào bản chất sinh học phân tử của tế
bào ung thư trong những năm gần đây có ý nghĩa
quan trọng trong việc lựa chọn điều trị phù hợp với
từng cá thể bệnh nhân, cũng như dự đoán đáp ứng
điều trị Trong bệnh lý ung thư phổi giai đoạn tiến
triển, di căn thì hóa trị vẫn luôn luôn giữ vai trò chủ
lực, cũng như là lựa chọn bước 1 để điều trị cho
bệnh nhân Song song với hóa trị thì liệu pháp nhắm
trúng đích dựa trên bản chất sinh học phân tử của
bướu cũng đã chứng minh hiệu quả điều trị trong sử
dụng bước 1 và sử dụng duy trì
Trong khoảng 2 năm gần đây, điều trị ung thư
phổi tiến xa, di căn bằng sử dụng liệu pháp miễn
dịch ức chế PD-1 và PDL-1 cũng cho thấy có hiệu
quả trong điều trị bước sau Việc sử dụng liệu pháp
miễn dịch đơn độc hay kết hợp với các loại ức chế
miễn dịch khác, hoặc kết hợp với hóa trị, hay các
liệu pháp nhắm trúng đích khác đang và sẽ được
tiếp tục nghiên cứu trong thời gian sắp tới nhằm mục
đích kéo dài thời gian sống còn không bệnh tiến
triển, cải thiện thời gian sống còn toàn bộ trên bệnh
nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di căn Chính vì
điều trị bằng liệu pháp miễn dịch không phải có tỉ lệ
đáp ứng cao trên tất cả bệnh nhân, nên việc xét
nghiệm dự đoán đáp ứng miễn dịch như bTMB sẽ có
vai trò quan trọng, quyết định lựa chọn điều trị Với
sự phát triển của sinh học phân tử trong chẩn đoán
ung thư phổi, thì việc điều trị dựa trên bản chất bướu
và cá thể hóa điều trị trên từng bệnh nhân sẽ mang
lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân
Như đã khẳng định ở trên, hóa trị vẫn luôn là
nền tảng trong điều trị ung thư phổi tiến xa, di căn
Bên cạnh đó thì liệu pháp nhắm trúng đích với các
ức chế tyrosin kianase EGFR hiệu quả trong điều trị
ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa di căn có đột
biến EGFR và trị liệu bằng miễn dịch cũng hứa hẹn
mang lại hiệu quả điều trị trong tương lai của bệnh
nhân ung thư phổi Tuy nhiên, ngoài tỉ lệ đáp ứng
điều trị hay mức độ dung nạp tốt thì gánh nặng về
kinh tế khi sử dụng liệu pháp miễn dịch sẽ là một
trong những yếu tố cản trở việc điều trị Việc cá thể hóa điều trị trên từng bệnh nhân cụ thể với những yếu tố ảnh hưởng trên bệnh nhân (mô bệnh học, sinh học phân tử của khối u, cũng như cả hoàn cảnh kinh tế xã hội của bệnh nhân) luôn được đặt ra nhằm mang lại một phương pháp điều trị có lợi ích
và hợp lý cho bệnh nhân Điều trị bằng liệu pháp miễn dịch trong ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di căn hứa hẹn sẽ mở ra nhiều triển vọng mới trong những bước tiến điều trị ung bướu nội khoa của thế kỷ 21
TAI LIỆU THAM KHẢO
1 Siegel, R L., Miller, K D & Jemal, A Cancer
statistics, 2016 CA Cancer J Clin66, 7–30 (2016)
2 Chalela, R et al Lung adenocarcinoma: from
molecular basis to genome-guided therapy and
immunotherapy Journal of Thoracic Disease9,
2142–2158 (2017)
3 Reck, M & Rabe, K F Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non–Small-Cell Lung
Cancer New England Journal of Medicine377,
849–861 (2017)
4 Hirsch, F R et al Lung cancer: current therapies
and new targeted treatments Lancet389, 299–311 (2017)
5 Scagliotti, G V et al Phase III study comparing
cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with
advanced-stage non-small-cell lung cancer J Clin
Oncol.26, 3543–3551 (2008)
6 Novello, S et al Metastatic non-small-cell lung
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for
diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol.27,
v1–v27 (2016)
7 Brahmer, J R & Pardoll, D M Immune checkpoint inhibitors: making immunotherapy a reality for the
treatment of lung cancer Cancer Immunol Res1,
85–91 (2013)
8 Reck, M & Brahmer, J R Pembrolizumab in
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med.376, 997
(2017)
9 Goodman, A M et al Tumor Mutational Burden as
an Independent Predictor of Response to
Immunotherapy in Diverse Cancers Mol Cancer
Ther (2017)
doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-0386
10 https://seer.cancer.gov/csr/1975-2014/results-merged/sect-15-lung-bronchus.pdf