Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tiến triển sau điều trị bước một với EGFR TKI là một tình huống thường gặp trên thực hành lâm sàng. Thực hiện sinh thiết lại khi bệnh tiến triển hoặc sinh thiết lỏng sẽ hướng dẫn cho việc xử trí tiếp theo.
Trang 1TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 179
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TIẾN TRIỂN SAU ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT VỚI EGFR-TKI VÀ HƯỚNG TƯƠNG LAI
TRẦN THỊ NGỌC MAI1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2
TÓM TẮT
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tiến triển sau điều trị bước một với EGFR TKI là một tình huống thường gặp trên thực hành lâm sàng Thực hiện sinh thiết lại khi bệnh tiến triển hoặc sinh thiết lỏng sẽ hướng dẫn cho việc xử trí tiếp theo Tiếp tục sử dụng EGFR TKI, hoặc chuyển sang EGFR TKI thế hệ thứ 3 trong đột biến T790M hay chuyển đổi sang một liệu pháp toàn thân khác như hóa trị, hay miễn dịch với nivolumab cũng như việc điều trị tại chỗ tổn thương tiến triển di căn luôn được cân nhắc xem xét trong hội chẩn liên chuyên khoa ung thư Bài tổng quan này nhằm mục đích hiểu rõ hướng xử lý tiếp theo trong bối cảnh lâm sàng của ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển sau điều trị bước một với EGFR-TKI
ABSTRACT
Treatment of advanced non-small cell lung cancer to first-line epidermal growth factor receptor
(EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIS) and futher directions
Advanced non small cell lung cancer to first-line EGFR TKIs therapy is a common in clinical practice Rebiopsy and/or liquid biopsy are required to decide the next treatment Continuing TKIs beyond progression,
or switch to third generation EGFR TKIs in T790M mutation or switch chemotherapy, or immunotherapy by nivolumab, as well as local treatment of metastatic progression are considered by the multidisciplinary tumor board This review aimed to understand the next management in the clinical practice of non-small cell lung cancer progressing after first-line therapy with EGFR-TKIs
1BSCKII Khoa Nội 1 - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM
2 ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM
TỔNG QUAN
Ung thư phổi đứng hàng thứ 2 trong các loại
ung thư được chẩn đoán ở cả giới nam và nữ, và là
nguyên nhân dẫn đầu về tử suất trong tất cả các
bệnh lý ung thư với khoảng 1,6 triệu ca tử vong liên
quan đến ung thư phổi trên toàn thế giới mỗi năm
Ung thư phổi bao gồm 2 loại chính, 15% là ung thư
phổi tế bào nhỏ và khoảng 85% là ung thư phổi
không tế bào nhỏ Trong những trường hợp hình
thái mô học không có bằng chứng rõ ràng của tế bào
biểu mô tuyến hay tế bào gai, thì khối u được xếp
vào nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ, không xác
định (NOS: not otherwise specified)1 Đặc điểm của
nhóm này có thể phân chia dưới nhóm dựa vào hóa
mô miễn dịch Nếu UTPKTBN không xác định,
dương tính với cytokeratin 7 và yếu tố phiên mã
tuyến giáp (thyroid transcription factor
1), âm tính với các dấu ấn của tế bào gai thì sẽ
được xếp vào nhóm NSCLC ưu tiên biểu mô tuyến
Ngược lại, nếu dương tính với các dấu ấn của tế
bào gai như p63, cytokeratin 5 hay cytokeratin 6, âm
tính với các dấu ấn của biểu mô tuyến thì sẽ được
xếp vào nhóm UTPKTBN ưu tiêu loại tế bào gai Nếu
âm tính cả hai thì xếp vào nhóm UTPKTBN không xác định1
Ngoài hình thái mô học, hóa mô miễn dịch tế bào để phân nhóm, thì việc xác định đột biến gen có
ý nghĩa quan trọng trong việc xác định điều trị khi bệnh đã tiến xa Các đột biến thường gặp như đột biến gen mã hóa cho thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor: EGFR), đột biến chuyển đoạn của gen mã hóa cho anaplastic lymphoma kinase (ALK) và rat osteosarcoma (ROS1), hay tình trạng tăng biểu hiện của PD-L11
Trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, di căn khi có đột biến EGFR kèm theo, thì chỉ định điều trị nhắm trúng đích phân tử bằng các ức chế tyrosine kinase thường được lựa chọn đầu tiên Các nghiên cứu đã cho thấy TKI cải thiện có ý nghĩa thống kê về
tỉ lệ đáp ứng chủ quan, sống còn không bệnh tiến triển trong 10 tháng đầu tiên khi khởi động điều trị TKI Tuy nhiên, tình trạng đề kháng khi đang điều trị với EGFR-TKI là một trong những tình huống thường gặp trên lâm sàng, mặc dù bệnh nhân đáp
Trang 2ứng rất tốt khi khởi đầu điều trị Bài tổng quan này
nhằm mục đích hiểu rõ hướng xử lý tiếp theo trong
bối cảnh lâm sàng của ung thư phổi không tế bào
nhỏ tiến triển sau điều trị bước một với EGFR-TKI
CÁC ĐỘT BIẾN EGFR
Đột biến mất đoạn trên exon 19 và độ biến điểm
trên exon 21
Đột biến mất đoạn ở E746-A750 trên exon 19
hay đột biến điểm trên exon 21 tại L858R thường
gặp nhất trong các loại đột biến EGFR Bệnh nhân
có đột biến hoạt hóa EGFR tại những vị trí đó, sẽ
đáp ứng và nhạy với điều trị ức chế tyrosin kinase,
mở ra một hướng điều trị trúng đích phân tử ung thư
phổi giai đoạn tiến xa Tuy nhiên tỉ lệ đột biến EGFR
được quan sát chỉ có 10-16% đột biến EGFR xuất
hiện trong ung thư biểu mô tuyến, 10-20% trên bệnh
nhân da trắng, và tỉ lệ lại tăng cao trên nhóm bệnh
nhân có nguồn gốc đông Á với khoảng 48%, tương
quan với mô học là biểu mô tuyến, không hút thuốc
lá và là giới nữ Ức chế EGFR TKI bằng gefitinib,
erlotinib hay afatinib sẽ được chỉ định cho những đột
biến này
Đột biến trên exon 20 T790M
Ngoài hai đột biến kể trên ở exon 19 và 21, thì
đột biến trên exon thứ 20 tại T790M cũng thường
gặp trên khoảng 40-60% bệnh nhân đã từng đáp
ứng ngoạn mục với điều trị TKI trước đó Đột biến
trên exon 20 T790M có thể được xem là đột biến thứ
phát sau các đột biến ở exon 19 và/hoặc 21 Hoặc
cũng có thể xem, đột biến tại exon 20 là đột biến
nguyên phát cùng tồn tại song song với các đột biến
khác lúc đầu trước khi điều trị EGFR TKI2 Trong tình
huống này, lựa chọn EGFR TKI thế hệ thứ 3 bằng
osimertinib sẽ được xem xét chỉ định
CHẨN ĐOÁN KHÁNG ĐIỀU TRỊ EGFR-TKI: TỪ
GÓC ĐỘ PHÂN TỬ, HÌNH ẢNH HỌC ĐẾN BIỂU
HIỆN LÂM SÀNG
Kháng điều trị EGFR-TKI về mức độ phân tử,
tế bào
Kháng điều trị EGFR-TKI bao gồm tình trạng
kháng TKI nguyên phát và tình trạng kháng TKI thứ
phát Kháng EGFR-TKI thứ phát được chia làm 2
loại: không phụ thuộc vào gien sinh u (non-oncogene
dependence) và phụ thuộc vào gien sinh u
(oncogene dependence)
Kháng TKI nguyên phát còn được gọi là tình
trạng “trơ” với thuốc mặc dù đã xác định đột biến
EGFR trước điều trị, tỉ lệ kháng nguyên phát chiếm
khoảng từ 7-13% Thông thường đột biến nguyên
phát thường kèm theo tình trạng cùng đột biến với
gen KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene)
Kháng TKI thứ phát
Không phụ thuộc vào gien sinh u: Sự chuyển
dạng tế bào u từ dạng nội mô sang tế bào trung mô (epithelial mesenchymal transition) làm chuyển dạng UTPKTBN sang ung thư phổi tế bào nhỏ
Phụ thuộc vào gien sinh u: Đột biến các gen thứ
phát như EGFR, HER, BRAF và bất thường hoạt động hay khếch đại các gen c-MET, PI3K, IGF1-R genes abnormal activation or amplification such as C-MET, PI3K, IGF1-R
Kháng TKI ở mức độ hình ảnh học
Mức độ kháng TKI biểu hiện trên hình ảnh học được đánh giá bệnh tiến triển dựa vào tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng của khối u đặc sau điều trị (RECIST) Mức độ kháng EGFR-TKI phụ thuộc vào tình trạng diễn tiến của u nguyên phát, tăng kích thước theo kiểu diễn tiến tại chỗ, hay xuất hiện những vị trí di căn mới cũng sẽ được khảo sát nhằm mục đích quyết định hướng xử trí phù hợp Bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST có thể diễn tiến chậm (u tăng kích thước ít, di căn đơn độc, không có biểu hiện trên lâm sàng) hoặc diễn tiến nhanh, rầm rộ (u tăng kích thước nhiều, di căn nhiều vị trí khác nhau, biểu hiện lâm sàng rõ ràng như thay đổi tổng trạng hay đau tăng hơn hoặc khó thở nhiều hơn )
Kháng EGFR- TKI ở mức độ biểu hiện lâm sàng
Kháng EGFR-TKI ở mức độ lâm sàng thông thường sẽ đánh giá dựa trên mức độ dung nạp thuốc, tác dụng ngoại ý, triệu chứng chủ quan (đau, khó thở) và diễn tiến của bệnh Kháng EGFR-TKI có nhiều hình thái biểu hiện khác nhau trên lâm sàng từ mức độ diễn tiến chậm tại chỗ, không triệu chứng đến mức độ diễn tiến nhanh, rầm rộ Đánh giá trên lâm sàng phụ thuộc vào chủ quan của bệnh nhân cũng như kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ ung bướu nội khoa nhằm quyết định lựa chọn bước điều trị kế tiếp, hoặc sẽ tiếp tục duy trì TKI, hoặc sẽ thay đổi bằng liệu pháp toàn thân khác, có hoặc không kết hợp với điều trị tại chỗ nếu tổn thương di căn đơn độc (di căn não hoặc tổn thương thứ phát màng phổi)
ĐIỀU TRỊ
Trong bối cảnh lâm sàng bệnh tiến triển khi đang điều trị với kháng EGFR bằng ức chế TKI Nếu điều kiện có thể cho phép thì việc có được mẫu sinh thiết lại của khối u hoặc tổn thương di căn luôn được
ưu tiên xem xét, đặc biệt là có thể thực hiện xét nghiệm sinh thiết lỏng (liquid biopsy) máu ngoại biên
để xác định các đột biến thứ phát trong ADN lưu thông như đột biến T790M Các tình huống có thể đặt ra như sau
Trang 3TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 181
Bệnh nhân sinh thiết lại, có xuất hiện đột biến
T790M trên exon 20
Khi bệnh nhân sinh thiết lại, có xuất hiện đột
biến trên exon 20 T790M, osimertinib sẽ được chỉ
định điều trị trên nhóm bệnh nhân này Osimertinib là
TKI thế hệ thứ 3 với đích nhắm là phân tử đột biến
T790M, đã được báo cáo với tỉ lệ đáp ứng cao
khoảng 61%, thời gian sống còn không bệnh tiến
triển là 9,6 tháng trên nhóm bệnh nhân tiến triển khi
đang điều trị với các loại TKI khác trước đó3 Trong
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 (AURA3),
ngẫu nhiên, so sánh osimertinib với hóa trị bằng
nhóm platin trên 419 bệnh nhân được xác định có
đột biến T790M sau khi thất bại với EGFR-TKI trước
đó Kết quả nghiên cứu cho thấy Osimertinib tăng
thời gian sống còn không bệnh tiến triển từ 4,4 tháng
lên đến 10,1 tháng (HR: 0,3, p<0,001), đặc biệt là
tăng tỉ lệ đáp ứng từ 31 lên 71% so với hóa trị4
Bệnh nhân không thể sinh thiết lại được, hoặc
sinh thiết lại nhưng không xác định được tình
trạng đột biến
Trong những tình huống bệnh nhân không có
được kết quả giải phẫu bệnh của u tiến triển (tại chỗ
hay di căn xa), cũng như không thể xác định được
tình trạng đột biến, không thể thực hiện được sinh
thiết lỏng hoặc không có xuất hiện đột biến T790M
thì đánh giá trên lâm sàng kết hợp cận lâm sàng để
xác định tình trạng diễn tiến khối u, tổng trạng bệnh
nhân cũng như những đáp ứng chủ quan trên bệnh
nhân Nếu tổng trạng bệnh nhân tốt, diễn tiến chậm
tại chỗ, hoặc di căn xa đơn độc, đáp ứng chủ quan
của bệnh nhân tốt (không đau, không khó thở) thì
việc điều trị tiếp tục với TKI luôn được xem xét đồng
thời kết hợp với điều trị tại tổn thương di căn xa (cân
nhắc xạ trị trong những tổn thương di căn não )5
Điều trị tiếp tục bằng EGFR-TKI
Năm 2009 Maruyama và cộng sự đã thực hiện
nghiên cứu so sánh các kết cục lâm sàng ở 60 bệnh
nhân không rõ tình trạng đột biến EGFR, tiến triển
trên hình ảnh học Những bệnh nhân được điều trị
tiếp với gefitinib cho thấy cải thiện cải thiện sống còn
so với nhóm hóa trị hoặc điều trị tại chỗ như xạ trị
sau khi điều trị với gefitinib, không có triệu chứng
trên lâm sàng5 Trong một nghiên cứu hồi cứu của
Nishie và cộng sự năm 2012 khảo sát 64 trên 186
bệnh nhân đột biến EGFR điều trị với EGFR TKI,
đánh giá có bệnh tiến triển trên hình ảnh học Nhóm
bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng TKI có thời gian
sống còn toàn bộ là 32 tháng so với điều trị bước
sau bằng hóa trị sau bệnh tiến triển với TKI là 23
tháng Điều trị tiếp tục duy trì bằng TKI trong nghiên
cứu này đã chứng minh mang lại lợi ích cho bệnh
nhân, đặc biệt nhóm bệnh nhân có diễn tiến chậm,
không triệu chứng6
Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác đang tiếp tục tiến hành nhằm chứng minh vai trò của việc tiếp tục sử dụng EGFR-TKI như trong nghiên cứu IRENE (NCT02025218) hay vai trò của việc tái
sử dụng lại EGFR-TKI trong nghiên cứu ICARUS (NCT01530334) sau khi bệnh tiến triển với EGFR TKI bước 1 và đã thay thế bằng hóa trị bước 2 những bệnh vẫn tiến triển, các nghiên cứu này với
hy vọng sẽ mang lại kết quả như mong đợi trong việc cải thiện tỉ lệ đáp ứng cũng như sống còn cho bệnh nhân đã tiến triển với EGFR TKI trước đó Kết quả nghiên cứu sẽ được công bố trong thời gian sắp tới5,7
Điều trị khi có di căn mới xuất hiện ngoài hệ thần kinh trung ương
Khi bệnh tiến triển và có di căn mới xuất hiện ngoài hệ thần kinh trung ương, thì việc điều trị EGFR-TKI kết hợp với liệu pháp tại chỗ ở vị trí di căn có thể cải thiện tiên lượng sống còn của bệnh nhân Trong một nghiên cứu của Yu và cộng sự ở
18 bệnh nhân ung thư phổi tiến triển di căn trong lúc điều trị EGFR-TKI cho thấy rằng việc điều trị tại vị trí
di căn như xạ trị, xạ trị định vị lập thể, hay phẫu thuật cắt bỏ tổn thương di căn kết hợp với duy trì EGFR-TKI cho thấy cải thiện đáng kể với thời gian sống còn toàn bộ là 41 tháng và thời gian sống còn không bệnh tiến triển là 10 tháng8
Điều trị khi có di căn mới xuất hiện tại hệ thần kinh trung ương
Có khoảng 33% bệnh nhân đáp ứng với EGFR TKI sẽ tiến triển di căn tại hệ thần kinh trung ương Các nghiên cứu hồi cứu lâm sàng đã cho thấy điều trị tiếp tục bằng EGFR TKI kết hợp với điều trị tại chỗ như xạ trị toàn bộ não hoặc phẫu thuật lấy tổn thương di căn mang lại lợi ích cho bệnh nhântrong những trường hợp tổng trạng bệnh nhân còn tốt5
Điều trị bằng hóa chất
Sau khi thất bại với bước một EGFR TKI, hóa trị
sử dụng phác đồ có muối platin là một trong những chỉ định cho bệnh nhân UTPKTBN tiến triển, di căn Việc lựa chọn phác đồ đa hóa trị, hay đơn hóa trị tùy thuộc vào tổng trạng của bệnh nhân và diễn tiến của bệnh
Điều trị bằng liệu pháp miễn dịch
Trong một nghiên cứu của Haratani và cộng sự báo cáo tháng 7 năm 2017, các tác giả đã chứng minh được T790M bệnh nhân đã điều trị trước đó với TKI, khi bệnh tiến triển, xét nghiệm T790M âm tính, sẽ được hưởng lợi ích điều trị từ nivolumab (với PD-L1 biểu hiện ở mức độ cao 7 Chỉ định sử dụng nivolumab có thể được cân nhắc và chỉ định trên bệnh nhân tiến triển sau điều trị với TKI, đặc biệt là
Trang 4ở nhóm bệnh nhân không có đột biến thứ phát
T790M0
Điều trị tiếp tục EGFR-TKI kết hợp với hóa trị:
nên hay không?
Một câu hỏi được đặt ra là điều trị tiếp tục
EGFR-TKI kết hợp với hóa trị có mang lại lợi ích cho
bệnh nhân hay không? Trong nghiên cứu IMPRESS,
thử nghiệm lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên trên 265
bệnh nhân giữa nhóm hóa trị bằng
cisplatin-pemetrexed kết hợp với gefitinib 250mg/ngày và
nhóm chỉ hóa trị bằng cisplatin-pemetrexed, sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm Việc sử
dụng EGFR-TKI kết hợp với hóa trị hoàn toàn không
mang lại lợi ích cho bệnh nhân5,9
Bệnh nhân sinh thiết lại và thay đổi cấu trúc giải
phẫu bệnh
Một tình huống ít gặp trên lâm sàng là bệnh
nhân có giải phẫu bệnh sinh thiết lại là ung thư tế
bào nhỏ do hiện tượng chuyển dạng tế bào từ nội
mô sang trung mô (epithelial-mesenchymal
transition), lúc này điều trị bằng liệu pháp toàn thân
với hóa trị bằng etoposide và muối platin sẽ được
chỉ định cho bệnh nhân
BÀN LUẬN VÀ KẾT LUẬN
UTPKTBN tiến xa có đột biến EGFR là một tình
huống thường gặp trên lâm sàng Sử dụng liệu pháp
nhắm trúng đích phân tử EGFR-TKI đã chứng minh
mang lại lợi ích cho bệnh nhân, ngoài việc cải thiện
sống còn không bệnh tiến triển thì tỉ lệ đáp ứng chủ
quan của bệnh nhân khi so sánh với những phương
pháp điều trị khác có ý nghĩa khác biệt về mặc thống
kê Chính vì vậy mà trong các phác đồ điều trị
UTPKTBN tiến xa, di căn thì TKI là một trong những
chỉ định bước 1 khi đã xác định được tình trạng đột
biến EGFR Ngoài ra các gợi ý có thể hướng đến
tình trạng đột biến EGFR khi đặc điểm bệnh nhân là
người Đông Á, không hút thuốc, giới tính nữ và có
dạng mô học là biểu mô tuyến Các đột biến EGFR
nguyên phát thường gặp tại exon 19 và 21, ngoài ra
còn có đột biến nguyên phát tại exon 20 thường ít
gặp hơn Tuy nhiên, tình huống lâm sàng trên bệnh
nhân điều trị EGFR TKI sau 10 tháng có biểu hiện
kháng thuốc trên lâm sàng và cận lâm sàng, đặc biệt
là xuất hiện tình trạng đột biến thứ phát tại exon 20,
hay tình trạng thay đổi cấu trúc mô học chuyển dạng
của tế bào Nhóm bệnh nhân UTPKTBN kháng điều
trị EGFR TKI bước một thường không đồng nhất,
nên việc quyết định lựa chọn điều trị bước sau tùy
thuộc vào từng cá thể bệnh nhân
Trong điều kiện tối ưu có thể thực hiện được thì
việc sinh thiết lại khối u, vị trí di căn hoặc sinh thiết
lỏng nhằm mục đích xác định lại cấu trúc mô học và
thay đổi tình trạng đột biến để lựa chọn thay đổi
phương thức điều trị tiếp theo Tuy nhiên, có những tình huống không thể thực hiện được sinh thiết vì nhiều lý do khác nhau hoặc cấu trúc sinh thiết lại không đặc hiệu cho để xác định phương thức điều trị tiếp theo, thì việc dựa trên tình trạng diễn tiến lâm sàng đáp ứng của bệnh nhân, kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ bằng cách duy trì tiếp tục EGFR TKI đang dùng, hay EGFR TKI kết hợp với điều trị tại chỗ như
xạ trị hay phẫu thuật, hoặc thay đổi TKI thế hệ mới, hay chuyển sang hóa trị bước sau tùy từng bệnh nhân và bối cảnh lâm sàng cụ thể Cá thể hóa điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, di căn thất bại sau điều trị EGFR TKI bước một không chỉ đơn thuần dựa vào yếu tố sinh học phân tử, cấu trúc giải phẫu bệnh, tình trạng đột biến mà còn dựa vào các yếu tố liên quan khác cũng không kém phần quan trọng là hoàn cảnh cụ thể bệnh nhân và các chế độ bảo hiểm y tế trên bệnh nhân trên tinh thần hội chẩn liên chuyên khoa giữa ung bướu nội khoa, giải phẫu bệnh-sinh học phân tử, cũng như xạ trị và phẫu thuật Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đang tiếp tục được tiến hành nhằm tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân trong tình huống UTPKTBN giai đoạn tiến
xa kháng EGFR-TKI với hy vọng sẽ mang lại kết quả cải thiện tỉ lệ đáp ứng, sống còn toàn bộ cũng như sống còn không bệnh tiến triển cho bệnh nhân
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Reck, M & Rabe, K F Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 377, 849-861 (2017)
2 Li, H et al Primary concomitant EGFR T790M mutation predicted worse prognosis in non-small cell lung cancer patients OncoTargets Ther 7, 513-524 (2014)
3 Änne, P A et al AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer N Engl J Med 372, 1689-1699 (2015)
4 Mok, T S et al Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer N Engl J Med 376, 629-640 (2017)
5 Yap, T A., Macklin-Doherty, A & Popat, S Continuing EGFR inhibition beyond progression
in advanced non-small cell lung cancer Eur J Cancer 70, 12-21 (2017)
6 Nishie, K et al Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Beyond Progressive Disease: A Retrospective Analysis for Japanese Patients with Activating EGFR Mutations J Thorac Oncol 7, 1722-1727 (2012)
7 Kuiper, J L et al Rationale and study design of the IRENE-trial (NVALT-16): a phase II trial to
Trang 5TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 183
evaluate iressa rechallenge in advanced NSCLC
patients with an activating EGFR mutation who
responded to an EGFR-TKI used as first-line or
previous treatment Clin Lung Cancer 16, 60-66
(2015)
8 Yu, H A et al Local Therapy with Continued
EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy as a
Treatment Strategy in EGFR-Mutant Advanced
Lung Cancers That Have Developed Acquired
Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors
J Thorac Oncol 8, 346-351 (2013)
9 Soria, J.-C et al Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial Lancet Oncol 16, 990-998 (2015)