GIẢ THUYẾT cơ CHẾ VÀ BỆNH HỌC TIỀN SẢN GIẬT

Rối loạn tăng huyết áp trong đó bao gồm tiền sản giật gây ảnh hưởng tới 10% tổng số thai kỳ trên toàn thế giớivà là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tật và t

GIẢ THUYẾT CƠ CHẾ VÀ BỆNH HỌC TIỀN SẢN GIẬT

Thực hiện: Nhóm 5 CLB Sản phụ khoa

1 Bsnt Lê Nam Hùng

2 Phan Thị Ngọc Hà

3 Hoàng Nhật Linh

4 Trần Nguyễn Bảo Tuấn

5 Trương Thị Nguyệt

6 Huỳnh Thị Mỹ Linh

7 Võ Thị Ngọc Ánh

8 Võ Thị Thanh Kiều

Ths.Bs Trần Mạnh Linh

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ACOG The American Congress of Obstetricians and Gynecologists

(Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ)

TSG Tiền sản giật

PlGF Placental Growth Factor

(Yếu tố trưởng thành bánh nhau )

BMI Body Mass Index

(Chỉ số khối cơ thể)

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

(Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô)

ASA American Heart Association

(Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ)

HATTr Huyết áp tâm trương

1 Đại cương

Tiền sản giật là tình trạng tăng huyết áp, rối loạn đa cơ quan trong thai kỳ mà sinh bệnh học vẫn chưa được rõ Tiền sản giật còn có tên gọi khác là “bệnh giả thuyết” do dựa trên rất nhiều giả thuyết của các trường phái khác nhau đã nghiên cứu

Người đầu tiên miêu tả về “Tiền sản giật - sản giật” là Hippocrates ở 400 năm trước công nguyên, với các triệu chứng đau đầu, co giật trong suốt thai kỳ Năm 1739, DE Sauvages (1710 - 1795) là người đầu tiên dùng thuật ngữ “sản giật”, một từ Hy Lạp với nghĩa “chớp nhoáng” (Eklampsis) để mô tả hiện tượng co giật đến bất ngờ và không có triệu chứng báo trước Trong khi đó, John Lever (1811-1859) đã chứng minh được rằng protein niệu kèm với sản giật là đặc trưng của bệnh vào năm 1843 Tuy nhiên, cho tới khi Scipione Riva giới thiệu máy đo huyết áp thuỷ ngân vào năm 1896 để đo áp lực máu thì mới phát hiện ra rằng tiền sản giật là rối loạn tăng huyết áp Sự tiến bộ trong hiểu biết sinh học nói chung trong suốt thế kỷ 20, đặc biệt là 2 thập kỷ cuối, đã giúp các nhà khoa học hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học liên quan đến sự phát triển của TSG

Rối loạn tăng huyết áp trong đó bao gồm tiền sản giật gây ảnh hưởng tới 10% tổng số thai kỳ trên toàn thế giớivà là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tật và tử vong ở mẹ và thai nhi Tiền sản giật là mối quan tâm hàng đầu trong sản khoa:

- Tiền sản giật xảy ra vào khoảng 2 - 8% trong tổng số thai kỳ và tỷ lệ này cao gấp 1.5 đến 2 lần ở lần mang thai đầu tiên

- Tiền sản giật là yếu tố nguy cơ của các bệnh về tim mạch và chuyển hoá ở phụ

nữ trong tương lai

- Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu, tuy nhiên bệnh nguyên của tiền sản giật vẫn chưa rõ ràng

Do đó phát hiện sớm tiền sản giật là một mục tiêu quan trọng trong sản khoa

Theo ACOG định nghĩa:

Tiền sản giật là hội chứng bao gồm sự xuất hiện tăng huyết áp ở nửa sau thời kỳ

thai nghén Mặc dù thường kèm với sự xuất hiện của protein niệu, TSG còn có thể đi kèm với các dấu hiệu và triệu chứng khác như rối loạn thị giác, đau đầu, đau thượng vị,

phù

Sản giật được định nghĩa khi tiền sản giật kèm theo xuất hiện các cơn co giật trong

thai kỳ hoặc trong thời kỳ hậu sản mà không do các nguyên nhân khác Sản giật có thể xảy ra trước, trong hoặc sau chuyển dạ

2 DỊCH TỄ

Tiền sản giật xảy ra khoảng 2 - 8% trong tổng số thai nghén và sản giật chiếm 0.2

- 0.5%, thường gặp ở phụ nữ sinh con so Tiền sản giật là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh suất ở mẹ và tử vong chu sinh, ước tính khoảng 50,000 – 60,000 ca tiền sản giật tử vong mỗi năm trên toàn thế giới Tỷ lệ thay đổi theo khu vực, ở nước phát triển (US, Canada, Furope 2 - 5 %), cao hơn ở các nước đang phát triển (Nam Phi ~ 18%) Tại Hoa

Kỳ, tỷ lệ tiền sản giật tăng 25% trong 2 thập kỷ vừa qua

Biểu đồ 2.1: Thay đổi tỷ lệ TSG ở Hoa Kỳ từ năm 1980 đến năm 2010

Tỷ lệ tiền sản giật ảnh hưởng lớn đến tỷ lệ sinh non; 0.4% phụ nữ mang thai lần đầu sẽ sinh con trước 34 tuần vì hậu quả của tiền sản giật và 8 - 10% của những ca sinh non là kết quả của rối loạn tăng huyết áp Tiền sản giật - sản giật là 1 trong 5 tai biến sản khoa hàng đầu tại Việt Nam cùng với băng huyết sau sinh, nhiễm trùng hậu sản, vỡ tử cung và uốn ván rốn, góp phần vào tỷ lệ tử vong ở con là 30%

Biểu đồ 2.2: Phân bố tỷ lệ tử vong của mẹ trên thế giới

(Theo Say L et al Global causes of maternal death, 2014)

Theo kết quả nghiên cứu của Ngô Văn Tài (2001) tỷ lệ tiền sản giật tại bệnh viện phụ sản Trung Ương là 4%, Lê Thị Mai (2004) là 3.96%, Hoàng Thị Thu Thủy (2009) 4.1%, Nguyễn Thành Vinh (Huế, 2013) 5.5%, Cao Ngọc Thành (2016) 2.84%

3 CƠ CHẾ

3.1 Cơ chế tiền sản giật

Cơ chế tiền sản giật hiện nay còn chưa rõ Giả thuyết hiện nay cho rằng tiền sản giật do nhiều nguyên nhân phối hợp Hậu quả cuối cùng là tăng tình trạng co mạch, tăng huyết áp, thoát dịch tại mao mạch và dẫn đến rối loạn đa cơ quan (não, gan, thận và hệ thống đông máu)

Các cơ chế đã được nghiên cứu bao gồm:

mạch xoắn

28%

14%

27%

11%

8%

Pre-existing conditions Pregnancy-induced high blood pressure

Blood clots/embolism

- Cơ thể mẹ thích nghi kém với những thay đổi về tim mạch và đáp ứng viêm trong thai kỳ

- Các yếu tố về di truyền

Hình 3.1: Cơ chế của TSG

Nói chung, các giả thuyết về nguyên nhân tiền sản giật được chia ra làm hai quan điểm “đối lập” Các nhà mạch máu học ủng hộ thuyết thiếu máu cục bộ và tái tuần hoàn sau thiếu máu dẫn đến thiếu oxi và các bệnh liên quan mạch máu Trong khi những nhà miễn dịch học lại cho rằng tiền sản giật là do sự rối loạn dung nạp của hệ miễn dịch bố

và mẹ Tuy nhiên Chaouat và cộng sự chỉ ra không có sự khác biệt giữa những diễn tiến mạch máu và miễn dịch khi mà chúng ta đã có những hiểu biết rõ hơn về các thành phần được tiết trong hệ miễn dịch Cytokine được sinh ra là kết quả của sự biến đổi trong nội mạc, cơ trơn, quá trình đông máu cũng như quá trình miễn dịch, có liên quan rất lớn đến tiền sản giật

Hiện nay, giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất là sự xâm nhập bất thường của các nguyên bào nuôi vào động mạch xoắn

3.1.1 Sự xâm nhập bất thường của nguyên bào nuôi

Giả thuyết này cho rằng tiền sản giật là một hội chứng trong thai kỳ có nguồn gốc phát sinh từ bánh nhau, gây ra do sự xâm nhập nguyên bào nuôi không hoàn toàn vào động mạch xoắn tử cung, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào nội mô lan tỏa trong cơ thể người mẹ Bình thường, khi bánh nhau phát triển, các nguyên bào nuôi sẽ trải qua quá trình giả tạo mạch (giả mạch máu) để có hình dạng giống như tế bào nội mô Trong giai đoạn sự phát triển sớm của bánh nhau, các nguyên bào nuôi ngoài gai nhau xâm nhập vào hệ thống động mạch xoắn tử cung ở màng rụng và cơ tử cung; bắt đầu thay thế cho lớp nội mô mạch máu của động mạch xoắn, làm thay đổi khẩu kính ban đầu và trở kháng thành mạch của các động mạch xoắn, từ khẩu kính nhỏ, trở kháng thành mạch cao chuyển thành khẩu kính lớn và giảm trở kháng thành mạch, duy trì sự tưới máu và dinh

Hình 3.2: Sự xâm nhập bất thường của nguyên bào nuôi vào hệ thống động mạch

xoắn dẫn đến sự tái cấu trúc không trọn vẹn của động mạch xoắn

dưỡng cho thai nhi đầy đủ Điều này tạo ra cho các động mạch xoắn có trở kháng thấp trong những thai kỳ bình thường

Trong tiền sản giật, các đợt xâm nhập của nguyên bào nuôi vào nội mạc động mạch xoắn bị giới hạn, chỉ xảy ra ở phần nông là lớp màng rụng còn đoạn trong lớp cơ tử cung vẫn không được thay thế, phần động mạch giãn ra mất lớp tế bào nội mô, cơ trơn và màng ngăn chun trong, nên sự chuyển dạng của động mạch xoắn không diễn ra hoàn toàn Hệ quả là hệ thống mạch máu vẫn có trở kháng cao và sự tưới máu không đầy đủ cho thai nhi Nguồn gốc chính xác gây ra sự xâm nhập bất thường của nguyên bào nuôi và sự tái cấu trúc không trọn vẹn của động mạch xoắn xảy ra trong tiền sản giật thì hiện nay còn chưa rõ

Hình 3.3: Giải thuyết 2 giai đoạn của TSG

3.1.3 Sự mất cân bằng giữa yếu tố tân tạo và kháng tạo mạch

Các yếu tố tiền tạo mạch lưu thông trong hệ tuần hoàn được tiết ra bởi nhau thai bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) và yếu tố tăng trưởng nhau thai (PlGF) Các yếu tố kháng tạo mạch bao gồm sFlt -1 (Soluble fms - like tyrosine kinase 1) và sEng (Soluble endoglin) VEGF và PlGF thúc đẩy tạo mạch thông qua các receptor VEGF Mặc dù cả hai yếu tố tăng trưởng đều được sản sinh bởi nhau thai, nhưng PlGF tăng đáng kể hơn trong thai kỳ

Ở tiền sản giật, có sự suy giảm xâm nhập của nguyên bào nuôi vào hệ thống động mạch xoắn làm cho bánh nhau bị thiếu máu cục bộ Để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy ở bánh nhau, bánh nhau sản sinh ra nhiều yếu tố đi vào mạch máu gây ra tình trạng rối loạn chức năng của tế bào nội mô và các biểu hiện lâm sàng khác của bệnh, trong đó được quan tâm nhiều nhất là yếu tố kháng tạo mạch: sFlt -1 và sEng SFlt-1 đối vận với PlGF (Placental Growth Factor) PlGF thuộc dòng họ VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), là một yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, là một protein tiền sinh mạch có liên quan trong điều hòa sự phát triển hệ thống mạch máu bánh nhau và chức năng nội mô của mẹ trong suốt thai kỳ SFlt - 1 sẽ gắn lên PlGF làm ngăn cản sự gắn kết bình thường của protein tăng sinh mạch máu này Do đó, trong tiền sản giật có sự giảm PlGF và tăng sFlt – 1

Trong một nghiên cứu, Taylor và cộng sự đã chứng minh rằng nồng độ PlGF trong huyết thanh giảm ở những phụ nữ tiền sản giật Và sự suy giảm nồng độ huyết thanh đáng chú ý là vào khoảng đầu quý hai

Ngoài ra, VEGF và PlGF còn đóng vai trò rất quan trọng trong việc duy trì sự cân bằng nội mạc Các tài liệu cho thấy rằng sự mất cân bằng giữa các yếu tố tạo mạch và kháng tạo mạch được sản xuất bởi nhau thai đóng vai trò chính trong rối loạn chức năng nội mạc

Các chất chỉ điểm của tổn thương tế bào nội mô mạch máu trong cơ thể đã được tìm thấy trong hệ tuần hoàn ở những phụ nữ bị tiền sản giật trước khi có triệu chứng Chúng bao gồm endothelin, fibronectin tế bào và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 Bằng chứng cũng cho thấy rằng rối loạn tuần hoàn, viêm, trao đổi chất và các bất thường về thể dịch, điện giải góp phần vào rối loạn chức năng nội mạc và có liên quan đến sinh

lý bệnh của tiền sản giật

Ngoài các nghiên cứu trên động vật, nhiều nghiên cứu ở người đã chứng minh rằng sản xuất sFlt-1 quá mức có liên quan đến tăng nguy cơ tiền sản giật Trong một nghiên cứu bệnh chứng đo nồng độ sFlt-1, VEGF và PlGF, các nhà nghiên cứu phát hiện thấy

sự gia tăng sFlt-1 trong huyết thanh ở phụ nữ mắc tiền sản giật (21-24 tuần) so với phụ

nữ không mắc tiền sản giật (33-36 tuần) Hơn nữa, nồng độ sFlt-1 trong huyết thanh cao

hơn ở những phụ nữ bị tiền sản nặng hoặc tiền sản giật sớm (< 34 tuần) so với ở phụ nữ

bị tiền sản giật nhẹ

3.1.3 Giả thuyết 2 giai đoạn trong nguyên nhân bệnh sinh của tiền sản giật

Giai đoạn 1 - giai đoạn nhau (xảy ra trước tuần thai thứ 20): có liên quan đến sự giảm xâm nhập của nguyên bào nuôi và tái tạo động mạch Ở giai đoạn này chưa có biểu hiện hay triệu chứng trên lâm sàng

Giai đoạn 2 - giai đoạn ở mẹ: liên quan đến hậu quả của sự giảm tưới máu bánh nhau và làm mất cân bằng quá trình oxy hóa, quá trình viêm và mạng lưới nội chất Điều này gây ra các triệu chứng trên lâm sàng của tiền sản giật, phụ thuộc vào tình trạng viêm ở mẹ và hoạt hóa tế bào nội mô trước đó như: bệnh lý tim mạch, thận, đái tháo đường, béo phì, miễn dịch và di truyền

Bánh nhau thành phần quan trọng trong giả thuyết này Có thể lấy dẫn chứng như trong trường hợp của thai trứng, dù không có sự hiện diện của mô thai vẫn có thể phát triển thành tiền sản giật Thông thường sản giật ở thời kỳ hậu sản là hậu quả của những ảnh hưởng bệnh lý của TSG kèm theo những thay đổi sinh lý xảy ra sau khi sinh, nên tình trạng của bệnh nhân sẽ nhanh chóng được cải thiện sau khi tiến hành nạo lòng tử cung lấy đi các mảnh nhau này

3.1.4 Mối liên quan giữa TSG và yếu tố di truyền

Tiền sản giật đã được chứng minh có liên quan đến nhiều gen Hơn 100 gen của bố

và mẹ đã được nghiên cứu vì sự liên quan của chúng với tiền sản giật (bao gồm các gen đóng vai trò trong các bệnh mạch máu, điều hòa huyết áp, đái tháo đường và các chức năng miễn dịch)

Ngoài ra, nguy cơ tiền sản giật có tương quan theo tỷ lệ thuận giữa các họ hàng gần, một nghiên cứu cho thấy 20-40% con gái và 11-37% số phụ nữ có chị em bị tiền sản giật cũng phát triển bệnh Các nghiên cứu song sinh cũng cho thấy có tương quan cao, đạt tới 40%

Hình 3.4: Sự mất cân bằng giữa yếu tố tân tạo và kháng tạo mạch giữ vai trò then chốt

trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật

3.1.5 Mối liên quan giữa TSG và yếu tố miễn dịch

Trong thuyết miễn dịch học, các yếu tố miễn dịch được coi là những yếu tố chủ chốt trong tiền sản giật, quan trọng là sự không dung nạp của mẹ đối với các kháng nguyên nhau thai và bào thai có nguồn gốc từ bố Suy giảm miễn dịch do mẹ gây ra được đặc trưng bởi sự kết hợp giữa các tế bào NK tự nhiên và kháng nguyên bạch cầu ở người HLA – C; dẫn đến những thay đổi mô học tương tự những thay đổi trong thải loại mảnh ghép

Sự suy giảm chức năng của tế bào trong cơ thể một phần là do sự hoạt hóa cực đại bạch cầu trong tuần hoàn của người mẹ, bằng chứng là sự gia tăng các tế bào Th1

3.2 Cơ chế của các triệu chứng

3.2.1 Tổn thương tế bào nội mô của mẹ:

Nguồn gốc xuất hiện tiền sản giật là bánh nhau nhưng cơ quan đích là các tế bào nội mô của mẹ Toàn bộ quá trình gây ra tiền sản giật đặc trưng bởi tổn thương nội mô

dẫn đến thoát huyết tương, thiếu máu, co mạch và hình thành các mảnh huyết khối Tổn thương nội mô của mẹ xảy ra ở đa cơ quan, nhất là gan, não, thận Tổn thương bệnh học của các cơ quan trong tiền sản giật là do sự giảm tưới máu lan rộng

3.2.2 Các tổn thương liên quan đến mạch máu:

Tăng huyết áp là triệu chứng chính của tiền sản giật, do hậu quả của sự co mạch Giảm thể tích tuần hoàn làm tăng hematocrit, mất protein gây giảm áp lực keo lòng mạch, trường hợp nặng có thể gây sốc giảm thể tích làm hoại tử nhu mô tim

Não: tổn thương nội mạc mạch máu, làm tăng tính thấm mao mạch, thoát dịch mao mạch đi ra mô kẽ, gây phù não, dễ dẫn đến cơn sản giật

Gan: nhồi máu, hoại tử và xuất huyết trong nhu mô, gây rối loạn chức năng tế bào gan và làm tiến triển thêm các rối loạn đông máu

Do gan có thể là vị trí chủ yếu của quá trình kích hoạt nội mạc vi mạch máu, các tế bào gan phía mao tĩnh mạch sẽ bị thiếu máu, với sự lắng đọng của các chất như fibrin, gây tắc nghẽn các xoang gan dẫn đến hoại tử vùng quanh khoảng cửa, hoại tử ổ nhu mô gan Các thương tổn này có thể gây ra các triệu chứng đau vùng thượng vị, nôn, buồn nôn hoặc đau hạ sườn phải, vàng da, tăng men gan Vi mạch bị tổn thương, kích hoạt dòng thác đông máu, tăng hoạt hóa và kết tập tiểu cầu, làm giảm số lượng tiểu cầu trong máu

3.2.3 Biểu hiện tổn thương tại cầu thận:

Protein niệu là một triệu chứng đặc trưng của tiền sản giật Tổn thương tế bào nội

mô có thể thấy rõ nhất ở thận, phản ánh đặc tính thay đổi bệnh học đặc trưng của tiền sản giật Thay đổi xảy ra ở cấu trúc vi thể của cầu thận gây ra những tổn thương giống

xơ vữa tại cầu thận, các tế bào nội mô bị phù lan tỏa và hình thành các không bào bên trong, làm mất đi khoang mao mạch, đồng thời có sự lắng đọng fibrin dưới tế bào nội

mô làm giảm diện tích lọc của cầu thận Trong tiền sản giật độ lọc cầu thận giảm 40%

so với bình thường, hệ quả là gây tăng creatinine máu, tăng acide máu và xuất hiện protein niệu

3.2.4 Giảm tiểu cầu