Khảo sát ảnh hưởng của một số chất diện hoạt đến độ hòa tan của viên nén cefixim 100mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ CHẤT DIỆN HOẠT ĐẾN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN CEFIXIM 100MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC HỌ VÀ TÊN SI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA

KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ CHẤT DIỆN HOẠT ĐẾN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN

CEFIXIM 100MG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC

HỌ VÀ TÊN SINH VIÊN: QUÁCH NGUYỄN BẢO TRÂN

Giáo viên hướng dẫn: Ths Hà Thị Nhàn

HÀ NỘI 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA

KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ CHẤT DIỆN HOẠT ĐẾN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN

CEFIXIM 100MG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC

HỌ VÀ TÊN SINH VIÊN: QUÁCH NGUYỄN BẢO TRÂN

Giáo viên hướng dẫn: Ths HÀ THỊ NHÀN

Nơi thực hiện đề tài: Trường Đại học Phenikaa

Thời gian thực hiện: từ 11-2019 đến 2-2020

HÀ NỘI 2020

LỜI CẢM ƠN

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Ths Hà Thị Nhàn – giảng viên bộ môn Bào chế Trường Đại học Phenikaa đã luôn sát sao và tận tình hướng dẫn em để em có thể hoàn thành đề tài tốt nghiệp này

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô kỹ thuật viên đã luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong thời gian em thực hiện đề tài tại phòng thí nghiệm

Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến nhà trường và các thầy

cô, các cán bộ nhân viên của trường đã luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho sinh viên trong suốt 5 năm em học tập tại trường

Vì trình độ cũng như kinh nghiệm còn nhiều hạn chế nên trong quá trình làm khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận được những

ý kiến đóng góp cũng như được truyền đạt những kinh nghiệm vô cùng quý báu của các thầy cô để em có thể hoàn thiện khóa luận tốt nghiệp tốt nhất có thể

Cuối cùng cũng không kém phần quan trọng, em cảm ơn gia đình và bạn

bè luôn luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em vượt qua những khó khăn thử thách trong quãng thời gian học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp đại học này

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 6 tháng 5 năm 2020

Sinh viên

Quách Nguyễn Bảo Trân

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT v

DANH MỤC CÁC BẢNG vi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về Cefixim: 3

1.1.1 Công thức: 3

1.1.2 Tính chất: 3

1.1.3 Định tính: 3

1.1.4 Định lượng: 4

1.1.5 Thử độ hòa tan: 6

1.1.6 Tác dụng dược lí và phổ tác dụng: 6

1.1.7 Dược động học: 7

1.1.8 Chỉ định: 8

1.1.9 Chống chỉ định: 8

1.1.10 Thận trọng: 8

1.1.11 Tác dụng không mong muốn (ADR): 8

1.1.12 Liều lượng – cách dùng: 8

1.1.13 Tương tác thuốc: 9

1.1.14 Bảo quản: 9

1.2 Sinh dược học viên nén: 9

1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén: 10

1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD viên nén: 10

1.2.2.1 Các yếu tố thuộc về dược chất: 10

1.2.2.2 Ảnh hưởng của phương pháp và quy trình dập viên: 11

1.2.3 Biện pháp tác động tới đặc tính hòa tan của dược chất: 12

1.2.3.1 Thay đổi kích thước tiểu phân của dược chất: 12

1.2.3.2 Dùng các chất diện hoạt: 13

1.2.3.3 Sử dụng tá dược độn thích hợp: 13

1.3 Các chất diện hoạt: 14

1.4 Độ hòa tan: 16

1.4.1 Khái niệm: 16

1.4.2.Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan: 16

1.4.3 Phương pháp đo độ hòa tan: 17

1.4.4 Liên quan giữa độ hòa tan và tác dụng dược lí: 18

1.4.5 Thiết bị thử độ hòa tan: 18

1.4.6 Phương pháp thử độ hòa tan: 20

1.4.7 Tiêu chuẩn đánh giá: 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Nguyên vật liệu và dụng cụ thiết bị: 23

2.1.1 Nguyên vật liệu: 23

2.1.2 Dụng cụ và thiết bị: 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 23

2.2.1 Xây dựng công thức viên nén cefixim 100mg ở quy mô phòng thí nghiệm: 23

2.2.2 Phương pháp đo độ hòa tan của viên nén cefixim 100mg: 25

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn chất lượng của viên nén: 27

2.2.3.1 Phương pháp đánh giá độ cứng của viên: 27

2.2.3.2 Phương pháp đo độ rã của viên: 27

2.2.3.3 Phương pháp xác định độ đồng đều khối lượng: 27

2.2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu: 27

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1 Kết quả khảo sát và ảnh hưởng của các chất diện hoạt có trong công thức đến độ hòa tan của chế phẩm viên nén: 293.1.1 Kết quả khảo sát sự tương quan giữa nồng độ cefixim và mật độ quang: 293.1.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các chất diện hoạt: 303.1.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ gôm arabic: 323.1.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ natri laurylsulfat 353.1.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp giữa gôm arabic và NaLS tới

độ hòa tan viên nén cefixim: 38

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Nguyên liệu bào chế, hóa chất, dung môi 23

Bảng 2.2 Thành phần công thức dự kiến khảo sát 24

Bảng 3.1 Mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của cefixim ở bước sóng 288 nm 29

Bảng 3.2.Công thức bào chế viên nén CF với các loại chất diện hoạt 31

Bảng 3.3.Một số tính chất viên nén từ mẫu CT1, CT2, CT3, CT4 31

Bảng 3.4.Độ hòa tan của CF ở các mẫu viên nén CT1, CT2, CT4 31

Bảng 3.5.Công thức bào chế viên nén CF với các tỷ lệ gôm arabic 33

Bảng 3.6 Một số tính chất viên nén từ mẫu CT1, CT4, CT5, CT6, CT7 33

Bảng 3.7 Độ hòa tan của CF ở các mẫu viên nén CT1, CT4, CT5, CT6, CT7 34 Bảng 3.8.Công thức bào chế viên nén CF với các tỷ lệ của NaLS 35

Bảng 3.9 Một số tính chất viên nén từ mẫu CT1, CT4, CT5, CT6, CT7 36

Bảng 3.10.Độ hòa tan của CF ở các mẫu viên nén CT1, CT2, CT8, CT9, CT10 36

Bảng 3.11.Công thức bào chế viên nén CF với gôm, NaLS ở tỉ lệ 30%, 50%, 70% 38

Bảng 3.12.Một số tính chất viên nén từ mẫu CT11, CT12, CT13 38

Bảng 3.13.Độ hòa tan của CF ở các mẫu viên nén CT11, CT12, CT13 39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức hóa học của cefixim 3

Hình 1.2.Sơ đồ SKD của viên nén trong đường tiêu hóa 12

Hình 1.3 Cơ chế hòa tan của dược chất 17

Hình 1.4 Sơ đồ thể hiện mối tương quan giữa độ hòa tan và tác dụng dược lí 18 Hình 1.5 Thiết bị thử độ hòa tan của viên nén (kiểu giỏ quay) 19

Hình 1.6 Thiết bị thử độ hòa tan của viên nén (kiểu cánh khuấy) 20

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế theo phương pháp xát hạt khô 24

Hình 2.2 Sơ đồ mô hình nghiên cứu 28

Hình 3.1 Đồ thị mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ CF tại bước sóng 288nm 30

Hình 3.2 Đồ thị độ hòa tan của CF ở các mẫu viên nén CT1, CT2, CT4 32

Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của CF từ mẫu viên nén CT1, CT4, CT5, CT6, CT7 34

Hình 3.4 Đồ thị độ hòa tan của CF ở mẫu viên nén CT1, CT2, CT8, CT9, CT10 37

Hình 3.5 Đồ thị hòa tan của CF từ mẫu viên nén CT11, CT12, CT13 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, viên nén là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị

do những ưu điểm của nó so với các dạng bào chế khác như dễ sử dụng, liều lượng chính xác, bền vững, dễ vận chuyển và dễ bảo quản… tuy nhiên khi sử dụng dạng thuốc này tính sinh khả dụng thường khó ổn định, đặc biệt là với dược chất có độ hòa tan kém Vì vậy nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất từ viên nén - đặc biệt là chất diện hoạt – đang là hướng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học

Cefixim là thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 có nhiều ưu điểm nổi bật so với các cephalosporin thế hệ trước đó như tác dụng mạnh hơn với các chủng vi khuẩn Gram (-), nồng độ tối thiểu có tác dụng thấp hơn, có khả năng khuếch tán đến các cơ quan mà các cephalosporin khác khó thâm nhập vào được

và có thời gian bán hủy lâu hơn Đặc biệt Cefixim rất dễ hấp thụ và đạt được nồng độ điều trị trong máu bằng đường uống thay vì phải sử dụng đường tiêm như nhiều kháng sinh khác nên rất dễ sử dụng Chính vì thế, trong vài năm trở lại đây Cefixim đã được sản xuất, sử dụng rộng rãi ở Việt Nam dưới nhiều dạng bào chế như viên nén, viên nang, bột pha hỗn dịch uống… nhưng theo hệ thống phân loại sinh dược học thì Cefixim được xếp vào nhóm IV có độ tan và tính thấm kém Cefixim rất sợ nước, khó tan trong nước, điều này ảnh hưởng rất nhiều đến khả năng hòa tan và hấp thụ thuốc Do đó, các nghiên cứu về độ hòa tan của dược chất này có ý nghĩa quan trọng nhằm cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc viên

Chất diện hoạt là một trong những yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến độ hòa tan của dược chất Đề góp phần vào việc đánh giá sự ảnh hưởng của các chất diện hoạt đến độ tan của các chất ít tan, em đã tiến hành thực hiện khóa

luận với đề tài: “Khảo sát ảnh hưởng của một số chất diện hoạt đến độ hòa

tan của viên nén Cefixim 100mg”, qua đó đề xuất lựa chọn kĩ thuật phù hợp

ứng dụng trong việc cải thiện độ hòa tan của Cefixim với mục tiêu:

- Đánh giá được ảnh hưởng của natri lauryl sulfat, gôm arabic, tween80 đến

độ hòa tan của viên nén Cefixim 100mg

(trihydrat) chảy ở ≈ 220°C, kèm phân hủy

Tan rất ít trong nước, ít tan trong alcol; tan trong methanol; không tan trong methylacetat

1.1.3 Định tính:

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A

Nhóm II: B, C

A Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng

ngoại của cefixim chuẩn (ĐC) Nếu phổ thu được của chế phẩm thử khác với phổ của chất chuẩn, hòa tan riêng biệt chất thử và chất chuẩn trong methanol

(TT), sau đó bốc hơi dịch thu được tới khô và đo phổ mới các cắn thu được

B Tiến hành phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silica gel F 254 đã đượcsilan hóa

Dung môi khai triển: Methyl acetat - dung dịch amoni acetat 15,4% đã được

điều chỉnh trước tới pH 6,2 bằng acid acetic (TT) (10:90)

Dung môi pha mẫu (dung dịch A): Hỗn hợp methanol - dung dịch đệm phosphat

0,067 M pH 7,0 (1:1)

Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong dung dịch A vừa đủ 5 ml

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20 mg cefixim chuẩn (ĐC) trong dung dịch A

vừa đủ 5 ml

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 20 mg cefixim chuẩn (ĐC) và 20

mg ceftriaxon natri chuẩn (ĐC) trong dung dịch A vừa đủ 5 ml

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 1 ml mỗi dung dịch trên Triển

khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm Lấy bản mỏng ra, để khô và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm Vết chính thu được trên sắc ký

đồ của dung dịch thử phải phù hợp về vị trí, kích thước với vết chính trên sắc ký

đồ của dung dịch đối chiếu (1) Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho 2 vết tách rõ ràng [1]

C Cho phản ứng B trong phép thử Phản ứng màu của các penicilin và cephalosporin (Phụ lục 8.3)

1.1.4 Định lượng:

Tiến hành phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)

Pha động: Acetonitril - dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd (250 : 750)

Dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd: Hòa tan 8,2 g tetrabutylamoni hydroxyd

(TT) trong nước và pha loãng thành 800 ml với cùng dung môi; điều chỉnh tới

pH 6,5 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm thử trong pha động và pha loãng

thành 25,0 ml bằng pha động

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25,0 mg cefixim chuẩn (ĐC) trong pha động

và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0

ml bằng pha động

Dung dịch phân giải: Hòa tan 10 mg cefixim chuẩn (ĐC) trong 10 ml nước Đun

nóng trên cách thủy trong 45 phút Để nguội và tiêm ngay lập tức

Điều kiện sắc ký:

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm

tích pic đáp ứng của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng được công bố của C16H15N5O7S2 trong cefixim chuẩn [1]

1.1.5 Thử độ hòa tan:

+ Điều kiện thử:

Thiết bị: Kiểu giỏ quay

Môi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2 được chuẩn bị như sau:

Hoà tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước và điều chỉnh đến

pH 7,2 bằng dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT ) [1]

Tốc độ quay: 100 vòng/phút

Thời gian: 45 phút

+ Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường đã hoà tan mẫu thử, lọc

(bỏ 20 ml dịch lọc đầu) pha loãng dịch lọc thu được tới nồng độ thích hợp với môi trường hòa tan (nếu cần) Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng có hấp thụ cực đại khoảng 288 nm, cốc đo dày 1cm, mẫu

tan trong mỗi viên dựa theo dung dịch cefixim chuẩn có nồng độ tương đương trong cùng dung môi [Lưu ý: Có thể sử dụng một lượng methanol không quá 0,1% tổng thể tích của dung dịch chuẩn để hòa tan chất chuẩn trước khi pha loãng bằng môi trường hòa tan và dung dịch có thể siêu âm để hòa tan hoàn toàn chất chuẩn]

+ Yêu cầu: Không ít hơn 75% lượng cefixim C16H15N5O7S2, so với lượng ghi trên nhãn được hoà tan trong 45 phút [1]

1.1.6 Tác dụng dược lí và phổ tác dụng:

Cefixim là kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 được dùng theo đường uống Thuốc có tác dụng diệt khuẩn do ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Cefixim có phổ tác dụng đối với vi khuẩn gram âm rộng hơn so với cephalosporin thế hệ 1 và 2 [8]

Cơ chế diệt khuẩn của cefixim tương tự như các cephalosporin khác: gắn vào các protein đích (protein gắn penicillin), gây ức chế quá trình tổng hợp mucopeptid ở thành tế bào vi khuẩn Cơ chế kháng cefixim của vi khuẩn là giảm

ái lực của cefixim đối với protein đích hoặc giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc

Cefixim có độ bền vững cao với sự thủy phân của beta-lactamase mã hóa bởi gen nằm trên plasmid và chromosome Tính bền vững với beta-lactamase của cefixim cao hơn cofactor, cefoxitin, cefuroxime, cephalexin, cephradin

Có tác dụng rất tốt với hầu hết E.coli, H.influenza, Klebsiella,

Branhamella catarrhalis, N meningitides và gonorrhoae, kể cả các chủng sinh

β-lactamase Có tác dụng trên các liên cầu thường gặp, nhưng bị các tụ cầu kháng Tác dụng kéo dài trung bình

1.1.7 Dược động học:

Chỉ có khoảng 40-50% liều dùng cefixim được hấp thu qua đường tiêu hóa Thức ăn không ảnh hưởng tới tỷ lệ hấp thu mà chỉ làm chậm hấp thu Sự hấp thu cefixim qua đường tiêu hóa không bị ảnh hưởng bởi việc dùng đồng thời antacid Nồng độ đỉnh của cefixim trong huyết tương thay đổi tùy theo dạng viên hay dạng hỗn dịch Nồng độ đỉnh trong huyết tương của dạng hỗn dịch uống cao hơn 20-50% của dạng viên nén Diện tích dưới đường cong (AUC) của hỗn dịch cao hơn 10-25% của dạng viên nén Do đó thuốc viên và hỗn dịch uống không thể thay thế nhau theo tương quan mg/mg Ở người trưởng thành khi uống cefixim dạng viên nén, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được là 2,0-3,0 mg/mL sau 2 giờ khi uống liều 200mg và 4,0-6,5 mg/mL khi dùng liều 400mg

Có khoảng 65-70% cefixim trong hệ tuần hoàn liên kết với protein huyết tương Sự phân bố của cefixim vào các mô và các dịch cơ thể là có giới hạn Cefixim được phân bố vào đờm, amidan, xoang hàm trên, tuyến tiền liệt nhưng đặc biệt có nồng độ cao trong mật Thể tích phân bố biểu kiến ở người lớn khỏe mạnh nằm trong khoảng 0,095-0,11 L/kg Thuốc qua được nhau thai nhưng không thấy bài tiết qua sữa mẹ

Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương (t1/2) = 3-4 giờ ở người trưởng thành có chức năng gan thận bình thường nhưng kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh và người bị suy thận

Khoảng 20% liều dùng (tương đương khoảng 50% liều hấp thu) được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ Khoảng 60% liều không được đào thải qua cơ chế hoạt động của thận Probenecid ức chế thải trừ

tương [2]

1.1.8 Chỉ định:

Cefixim được chỉ định điều trị với các nhiễm khuẩn sau đây gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm:

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới, viêm tai giữa cấp tính

- Nhiễm khuẩn đường niệu (có biến chứng và không có biến chứng)

- Viêm niệu đạo do lậu cầu [2]

1.1.11 Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tăng động, bồn chồn, rối loạn giấc ngủ, ảo giác, lú lẫn, tăng trương lực

cơ

1.1.12 Liều lượng – cách dùng:

Cách dùng: uống không phụ thuộc bữa ăn; đối với bột pha hỗn dịch uống, thêm 5ml nước vào lọ chứa bột thuốc và lắc kỹ

Nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng: người lớn 400mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần Trẻ em 6 tháng

– 12 tuổi uống 8mg/kg/ngày, dùng 1 lần hoặc chia làm 2 lần; trẻ em trên 12 tuổi hoặc trên 45kg dùng liều như người lớn

Bệnh lậu chưa có biến chứng: người lớn uống 1 liều duy nhất 400mg

(thường phối hợp với 1 liều duy nhất azithromycin hoặc phối hợp với doxycylin 100mg/lần ngày 2 lần trong 7 ngày) Trẻ em dưới 45kg uống 1 liều duy nhất 8mg/kg; trẻ em ≥ 8 tuổi và cân nặng ≥ 45kg dùng liều như người lớn (phối hợp với azithromycin uống liều duy nhất hoặc phác đồ uống 7 ngày doxycylin) [2]

1.1.13 Tương tác thuốc:

Thuốc nhóm coumarin: có thể tăng tác dụng chống đông máu [2]

1.1.14 Bảo quản:

Phải được bảo quản dưới 25°C và tránh ánh sáng

1.2 Sinh dược học viên nén:

Hiện nay viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng 60-70% tất cả các thuốc lưu hành trên thị trường, là do có nhiều ưu điểm như:

- Dễ sản xuất lớn, nhất là hiện nay đã có nhiều loại máy dập viên hiện đại, công suất lớn

- Sử dụng linh hoạt: dùng để uống, ngậm, đặt dưới lưỡi, nhai, đặt âm đạo…

- Viên đã phân liều dùng tương đối chính xác

- Có thể khắc rãnh, in chữ trên viên, do đó ít gây nhầm lẫn, tiện dùng

- Viên dễ bao để che dấu mùi vị khó chịu hoặc kiểm soát giải phóng, dễ ép vỉ để bảo quản và làm đẹp

Tuy nhiên vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều Sinh

khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định dược chất và khả năng giải phóng dược chất từ viên Vì vậy vấn đề đặt ra với các nhà bào chế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng của viên nén cũng như phương pháp đánh giá chất lượng của dạng thuốc này [5]

1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén:

Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất lớn tới độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược chất ít tan

Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau Thực ra, quá trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh thì tốc

độ hòa tan mới tăng

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình rã và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu dược chất tối ưu trong đường tiêu hóa [5]

1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD viên nén:

1.2.2.1 Các yếu tố thuộc về dược chất:

Độ tan của một chất trong dung môi được định nghĩa là số ml dung môi

cần thiết để hoà tan 1g chất đó thành dung dịch bão hoà

Trong cơ thể, dược chất muốn được hấp thu thì phải hòa tan trong dịch sinh học bao quanh màng, do đó độ hòa tan của dược chất ảnh hưởng nhiều đến SKD Đối với dược chất ít tan thì chính bước hòa tan là bước hạn chế hấp thu , làm cho SKD của thuốc thấp và không ổn định

Tốc độ hoà tan của dược chất được Noyes và Withney lượng hoá bằng phương trình:

v = K.A.(Cs-Ct) [5]

Với: v: tốc độ hoà tan

K: hằng số tốc độ hòa tan

A: diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan

Cs: độ tan bão hoà của dược chất

Ct: nồng độ chất tan trong dung dịch ở thời điểm

Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến tốc độ hoà tan của dược chất, đặc biệt là dược chất ít tan Quá trình hoà tan của dược chất được xác định theo phương trình Noyes và Withney Từ phương trình cho ta thấy, tốc độ hòa tan của dược chất phụ thuộc vào diện tích bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trường hòa tan Để tăng tốc độ hoà tan của dược chất trong dung môi nhất định chúng ta có thể tăng A bằng cách giảm kích thước tiểu phân Phương pháp giảm kích thước tiểu phân ít thay đổi về đặc tính lý hoá và ít ảnh hưởng đến độ bền của dược chất [5]

Một số dược chất kém bền về mặt hóa học, dưới tác động của điều kiện ngoại môi sẽ bị thay đổi, dẫn tới SKD của những thuốc này sẽ thay đổi trong quá trình sản xuất và bảo quản

1.2.2.2 Ảnh hưởng của phương pháp và quy trình dập viên:

Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng liên kết và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dược chất

Lực nén và độ xốp: Lực nén có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng dược chất của viên Khi lực nén tăng thì thời gian rã của viên kéo dài do khi lực nén tăng thì tiểu phân xếp sít nhau, lực liên kết tiểu phân tăng, bề mặt tiếp xúc liên tiểu phân giảm Trong viên không còn các vi mao quản nên nước khó thấm vào lòng viên làm cho viên khó rã

Sơ đồ SKD của viên nén có thể biểu thị như sau

Hình 1.2.Sơ đồ SKD của viên nén trong đường tiêu hóa

1.2.3 Biện pháp tác động tới đặc tính hòa tan của dược chất:

1.2.3.1 Thay đổi kích thước tiểu phân của dược chất:

Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hoà tan cũng như độ tan của dược chất ít tan Tốc độ hoà tan của một chất có liên quan tới cấu trúc hoá học và tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt của chất tan Muốn tăng diện tích bề mặt của chất tan thì phải giảm kích thước tiểu phân

Dược chất hấp thu Hấp thu

- Nghiền:

Nghiền cơ học: có ưu điểm là đơn giản, năng suất cao Tuy nhiên bột thu được lại có độ mịn không cao và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền lớn dễ làm hỏng dược chất

Nghiền keo: cho bột mịn Tuy nhiên thiết bị đắt, không sẵn có, năng suất thấp, ảnh hưởng đến độ bền của dược chất do phải tiếp xúc với nước

Nghiền khí động học: cho bột có độ mịn cao, đảm bảo ít thay đổi về tính chất lý hoá của dược chất Tuy nhiên thiết bị đòi hỏi hiện đại và tốn kém [3]

- Thay đổi dung môi (kết tinh lại)

- Thay đổi điều kiện kết tinh

1.2.3.2 Dùng các chất diện hoạt:

Dược chất ít tan thường có bề măt sơ nước, khó thấm nước Vì vậy khi xây dựng quy trình bào chế cho các dược chất ít tan cần có các biện pháp cải thiện tính thấm của dược chất, làm bề mặt dược chất có khả năng thấm nước tốt hơn Có nhiều biện pháp để tăng tính thấm của dược chất như: dùng chất diện hoạt, thêm tá dược độn thân nước Trong đó phương pháp dùng chất diện hoạt là một phương pháp hay dùng

Khi dùng ở nồng độ thấp chất diện hoạt phân tán trên bề mặt dược chất, làm giảm sức căng bề mặt của dược chất và dung môi giúp dược chất dễ hoà tan hơn Nếu nồng độ tăng lên đến ngưỡng tạo micell, các phân tử hoặc tiểu phân chất tan được phân tán, hấp thu vào trong cấu trúc micell hoặc vào giữa các lớp micell, các phân tử chất tan sẽ không tham gia vào cân bằng của dung dịch ở trạng thái bão hoà, do vậy có thể tăng độ tan

Sự có mặt của chất diện hoạt ở một nồng độ nhất định làm giảm tốc độ tháo rỗng của dạ dày và tăng hấp thu của dược chất [3]

1.2.3.3 Sử dụng tá dược độn thích hợp:

Tá dược độn có vai trò rất quan trọng trong vấn đề giúp viên đủ khối lượng để hình thành nên viên, càng có ý nghĩa hơn với những viên có hàm lượng

dược chất thấp, và viên nén cefixim 100mg cũng nằm trong đối tượng này

Ngoài vai trò là độn giúp hình thành viên thì tá dược độn cũng có thể giúp cải thiện độ hòa tan của viên như tinh bột, avicel, lactose, NaCMC

1.3 Các chất diện hoạt:

Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan là khả năng thấm ướt bề mặt Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi Sức căng bề mặt càng cao thì các chất càng khó tan

Dược chất ít tan thường có bề mặt sơ nước, khó thấm nước Vì vậy, khi xây dựng quy trình bào chế cho các dược chất ít tan cần có biện pháp cải thiện tính thấm của dược chất, làm bề mặt dược chất có khả năng thấm nước tốt hơn Có nhiều biện pháp để tăng tính thấm của dược chất như dùng chất diện hoạt, thêm

tá dược độn thân nước Trong đó, phương pháp sử dùng chất diện hoạt là một phương pháp hay dùng

Sự có mặt của chất diện hoạt ở một nồng độ nhất định làm giảm tốc độ tháo rỗng của dạ dày và tăng hấp thu của dược chất

Các chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng độ hòa tan của dược chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan Khi dùng ở nồng độ thấp, chất diện hoạt phân tán trên bề mặt dược chất, làm giảm sức căng bề mặt của dược chất và dung môi giúp dược chất dễ hòa tan hơn Ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micell) Nồng độ các chất diện hoạt mà ở đó xuất hiện các micell được gọi là nồng độ tới hạn Các micell có khả năng hòa tan cả chất thân nước, thân dầu và lưỡng tính Do vậy, độ hòa tan của dược chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micell chất diện hoạt [3]

Các chất diện hoạt dùng trong dược phẩm gồm 4 phân nhóm:

- Chất diện hoạt anion: là những chất trong phân tử có các nhóm thân

calci của acid béo (các xà phòng), natri lauryl sulfat, kali laurat…

- Chất diện hoạt cation: là những chất trong phân tử có các nhóm thân

nước mang điện tích dương như muối halogenid của amoni bậc 4

ngoài tác dụng nhũ hóa, các chất này còn có tác dụng sát khuẩn

- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-docecyl betain, N-dimethyl betain…

- Chất diện hoạt không ion hóa: là những hợp chất có phần thân nước

của phân tử không mang điện nhưng nó vẫn có tính thân nước do chứa các nhóm chức có độ phân cực cao như nhóm hydroxyl hay polyoxyethylen Dùng nhiều trong bào chế là cetomacrogol (Brij), các sorbital ether (Span) và các polysorbat (Tween)…Tên gọi các chất diện hoạt này thường kèm theo một chỉ số, ví dụ: Tween 80, Tween

20, Span 60, Span 80…

Trong thực hành bào chế, các Tween là những chất diện hoạt hay được dùng làm chất trung gian hòa tan Dung dịch Tween 20 (5%) trong nước có thể làm tan một số chất khó tan hoặc không tan trong nước Tween có thể hòa tan trong nước các chất sát khuẩn dẫn chất của phenol, các hormon steroid, các vitamin tan trong dầu, các kháng sinh (chloramphenicol, griseofulvin…), các sulfamid, các barbituric…

Gôm Arabic: là sản phẩm của nhiều loại acacia có thành phần phức tạp Cấu tạo chủ yếu bởi một hỗn hợp các muối calci, magnesi và kali của acid arabinic, các đường pentose, methyl pentose, hexose và một số enzyme oxy-hóa (oxidase và peroxydase) Ở nhiệt độ thường, tan hoàn toàn trong một lượng nước khoảng gấp hai lần lượng gôm Dung dịch có pH hơi acid và trong dung

dịch các micelle của gôm tích điện âm (do sự có mặt của các nhóm carboxylic

và sulfonic có trong thành phần) Ưu điểm của gôm aranic so với các chất khác

là dễ tan trong nước ở nhiệt độ thường và có khả năng làm giảm sức căng bề mặt

Natri lauryl sulfat: làm giảm sức căng bề mặt, các phân tử lauryl sulfate hấp phụ lên bề mặt pha lỏng tạo thành một chất hấp phụ hydrat hóa rất mạnh và hình thành một áp suất, tạo cho các hạt dầu độ bền vững rất lớn, cản trở sự kết

1.4.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan:

Có 4 yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến độ hòa tan của thuốc dạng rắn có phân liều:

- Tính chất lí hóa của hoạt chất

- Tính chất lí hóa của tá dược

- Sự phối hợp tá dược trong công thức

- Kỹ thuật bào chế

- Nhiệt độ:

Chất khí hòa tan thể hiện những ứng xử phức tạp hơn theo nhiệt độ Khi nhiệt độ tăng, khí thường trở nên ít hòa tan trong nước (đến tối thiểu, dưới 120°C cho hầu hết các khí phổ biến), nhưng hòa tan nhiều hơn trong các dung môi hữu cơ