ĐẠI CƯƠNG về NHÓM THUỐC HORMON SINH dục nữ THUỐC LEVONORGESTREL

- Tác dụng lên tử cung: Làm tăng kích thước tử cung khi dậy thì và khi có thai, kích thích tạo lớp nền là lớp tái tạo ra lớp chức năng trong nửa đầu chu kỳkinh nguyệt, tăng tạo các mạch

MỤC LỤC

I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1

1.Phân loại hormon sinh dục nữ 1

1.1 Nhóm Estrogen 1

1.2 Nhóm Progestin 2

2.Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng 2

2.1 Tác dụng chung của nhóm Estrogen 2

2.2 Tác dụng chung của nhóm Progestin 3

3.Cơ chế tác dụng chi tiết 5

4.Tác dụng không mong muốn: 5

5.Chỉ định điều trị chung 6

6.Chống chỉ định 7

II THUỐC LEVORNOGESTREL 8

1.CTCT, tên quốc tế, tên khác 8

2.Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính 8

3.Tính chất lý hóa 9

4.Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016) 10

5.Tác dụng, cơ chế tác dụng 16

6.Dược động học 17

7.Chỉ định điều trị 18

8.Tác dụng không mong muốn 18

9.Chống chỉ định 19

10 Các dạng bào chế thường gặp 19

11 Một số sản phẩm có chứa hoạt chất 20

12 Các thông tin cập nhật khác 21

TÀI LIỆU THAM KHẢO 23

I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

1.Phân loại hormon sinh dục nữ

Hormon sinh dục nữ được chia thành 2 nhóm:

Nhóm Estrogen gồm có 3 loại:

- Estrogen tự nhiên: Do buồng trứng và nhau thai tiết ra như Estradiol, Estron

và Estriol Trong đó Estradiol có tác dụng mạnh nhất sau đó đến Estrol vàEstriol

 Estrone (E1): Đây là một dạng estrogen yếu và là loại duy nhất được tìm thấy

ở phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh Một lượng nhỏ estrone có hầu hết trong các

mô của cơ thể, chủ yếu là chất béo và cơ bắp Cơ thể có thể chuyển đổi estronethành estradiol và estradiol thành estrone

 Estradiol (E2): Đây là loại estrogen mạnh nhất Estradiol là một steroid đượcsản xuất bởi buồng trứng Nó được cho là một trong những nguyên nhân gây

ra một loạt các vấn đề phụ khoa, chẳng hạn như lạc nội mạc tử cung, u xơ vàung thư xảy ra ở phụ nữ, đặc biệt là ung thư nội mạc tử cung

 Estriol (E3): Đây là loại estrogen yếu nhất và là chất thải được tạo ra sau khi

cơ thể sử dụng estradiol Mang thai là thời gian duy nhất mà tại đó một lượng

đáng kể estriol được tạo ra Estriol không thể được chuyển đổi thành estradiolhoặc estrone.

- Estrogen bán tổng hợp: Có tác dụng và tác dụng không mong muốn mạnh hơn

và kéo dài hơn

- Các phi steroid: Có tính Estrogen hoặc kháng estrogen Estrogen là hormonduy nhất mà tác dụng không nhất thiết phải phụ thuộc vào cấu trúc Steroid

1.2 Nhóm Progestin

Nhóm Progestin mang bộ khung steroid kiểu Pregnan gồm có 21C

H H H

Tương tự như nhóm Estrogen, nhóm Progestin cũng gồm 3 loại:

- Progesteron tự nhiên: Do hoảng thể tiết ra và có nhiều trong thời kỳ thai nghén

do nhau thai tiết ra

- Các Progestin bán tổng hợp: Bền hơn và do đó có tác dụng mạnh hơn và lâu

hơn (bao gồm cả tác dụng không mong muốn) Dựa theo cấu trúc mà đượcchia thành 3 nhóm: dẫn chất Progesteron, dẫn chất 17α-ethinyltestosterone,dẫn chất 19-nortestosterone

- Các chất kháng Progestin: Dùng chống thụ thai hoặc gây sảy thai ở thời kỳđầu

2 Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng

2.1 Tác dụng chung của nhóm Estrogen

2.1.1 Tác dụng của Estrogen ở nồng độ sinh lý

- Làm xuất hiện và bảo tồn đặc tính sinh dục nữ kể từ tuổi dậy thì bao gồm phát

triển các cơ quan sinh dục, phát triển lớp mỡ dưới da, giọng nói trong, dángmềm mại

- Tác dụng lên tử cung: Làm tăng kích thước tử cung khi dậy thì và khi có thai,

kích thích tạo lớp nền là lớp tái tạo ra lớp chức năng trong nửa đầu chu kỳkinh nguyệt, tăng tạo các mạch máu ở lớp chức năng và làm cho các mạchmáu này trở thành các động mạch xoắn cung cấp máu cho lớp niêm mạc chứcnăng, tăng lưu lượng máu đến lớp niêm mạc chức năng, kích thích sự pháttriển các tuyến niêm mạc, tăng khối lượng tử cung và hàm lượng myosin trongthời kỳ có thai, tăng co bóp cơ tử cung và tính nhạy cảm của cơ với oxytocin

- Tác dụng lên cổ tử cung: Dưới tác dụng của của estrogen, các tế bào niêm mạc

biểu mô cổ tử cung bài tiết một lớp dịch dày, loãng mỏng

- Tác dụng lên vòi trứng: Làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc ống dẫn trứng,

làm tăng sinh các tế bào biểu mô lông rung, làm tăng hoạt động các tế bàobiểu mô lông rung theo một chiều, hướng về phía tử cung

- Tác dụng lên âm đạo: Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối

thành biểu mô tầng Cấu trúc biểu mô tầng này vững chắc hơn do vậy tăng khảnăng chống đỡ với các chấn thương và nhiễm khuẩn Kích thích các tuyến âmđạo bài tiết dịch acid

- Tác dụng lên tuyến vú: Phát triển hệ thống ống tuyến, phát triển mô đệm ở vú,

tăng lắng đọng mỡ ở vú

- Tác dụng lên chuyển hóa: Làm tăng tổng hợp protein ở các mô đích như tử

cung, tuyến vú, xương Làm tăng nhẹ quá trình sinh tổng hợp protein toàn cơthể

- Tác dụng lên xương: Tăng hoạt động của các tế bào tạo xương, tăng lắng đọng

muối calci-phosphat ở xương, làm nở rộng xương chậu

2.1.2 Tác dụng của Estrogen ở liều cao

Có tác dụng chống thụ thai do ức chế làm buồng trứng không phát triển do đó khônglàm tổ được Ngoài ra còn có tác dụng đối kháng với hormon sinh dục namtestosterone

2.1.3 Công dụng chung của nhóm thuốc

- Điều trị thay thế sau mãn kinh, thiểu năng buồng trứng, cắt buồng trứng

- Điều trị viêm đường sinh dục nữ

- Điều trị ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú sau mãn kinh

- Chống thụ thai

2.2 Tác dụng chung của nhóm Progestin

2.2.1 Tác dụng ở nồng độ sinh lý

- Tác dụng lên tử cung: Kích thích sự bài tiết ở niêm mạc tử cung trong nửa

sau của chu kỳ kinh nguyệt, làm giảm co bóp cơ tử cung

- Tác dụng lên cổ tử cing: Progesterone kích thích các tế bào tuyến niêm mạc

tử cung bài tiết một lớp dịch nhày, quánh, dày

- Tác dụng lên vòi trứng: Progesterone kích thích niêm mạc vòi trứng bài tiết

dịch chứa chất dinh dưỡng để nuôi dưỡng trứng đã thụ tinh thực hiện quátrình phân chia trong khi di chuyển vào buồng tử cung

- Tác dụng lên tuyến vú: Làm phát triển thùy tuyến, kích thích các tế bào bọc

tuyến vú tăng sinh, to lên và trở nên có khả năng bài tiết

- Tác dụng lên cân bằng điện giải: Tăng tái hấp thu Na+, Cl- và nước ở ốnglượn xa

- Tác dụng lên thân nhiệt: Làm tăng nhiệt độ của cơ thể.

2.2.2 Tác dụng ở liều cao

Có tác dụng ức chế phòng noãn do đó có tác dụng chống thụ thai Ngoài ra còn có tácdụng đối kháng hormon sinh dục nam testosterone

2.2.3 Công dụng chung của nhóm

- Điều trị thay thế cho những trường hợp: thiểu năng vật thể vàng, rối loạn kinh

nguyệt, vô kinh, đau khi hành kinh, chảy máu tử cung, các cơ quan sinh dụckém phát triển, kém hoạt động

- Phòng xảy thai

- Dùng liều cao cho điều tri ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú.

3.Cơ chế tác dụng chi tiết

Hormone sinh dục nữ thuộc loại hormon steroid do đó chúng tan trong nước nên vậnchuyển trong máu đến tế bào đích nhờ chất vận chuyển đặc hiệu (protein) Tại tế bàođích những hormon này khuếch tán qua màng tế bào và kết hợp với protein thụ thểtrong bào tương hoặc trong nhân tế bào tạo thành phức hợp Hormone-Receptor Phứchợp này có tác dụng như một chất thông tin nội bào (chất thông tin thứ hai) và gắnvào một vùng đặc hiệu của DNA nhân gọi là vùng nhạy cảm với hormon – HRE(Hormone responsive element) Sự gắn này làm hoạt hóa một số gen của DNA dẫntới tăng cường sao chép mRNA nhờ RNA polymerase và qua đó tăng cường sự tổnghợp protein đặc hiệu mới

4.Tác dụng không mong muốn:

- Âm đạo tiết dịch bất thường

- Vú tiết dịch

- Buồn nôn, nôn

- Đau ngực, háng, cẳng chân (đặc biệt là bắp chân)

- Đau bụng

- Đau hoặc nặng khung chậu

- Đau đầu đột ngột hoặc nghiêm trọng

Thuốc kết hợp Estrogen và Progestin (estrogen liên hợp) được chỉ định để điều trị

rối loạn nội tiết tố liên quan đến thời kì mãn kinh, như:

- Các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm)

- Teo xơ âm đạo

- Ngứa âm hộ, âm đạo

- Suy buồng trứng hoặc suy giảm tuyến sinh dục nữ

- Chảy máu âm đạo bất thường

- Dự phòng loãng xương

- Các chỉ định khác

Progestin: Phối hợp với estrogen hoặc dùng riêng trong "viên tránh thai"; liệu pháp

thay thế hormon sau thời kỳ mãn kinh Thường phối hợp với estrogen để làm giảmnguy cơ gây ung thư vú, tử cung

6.Chống chỉ định

Estrogen:

- Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, khi có thai

- Khối u phụ thuộc vào estrogen như carcinom nội mạc tử cung, vú

- Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan đang trong giai đoạn chẩn đoán, có tiền

II THUỐC LEVORNOGESTREL

C11H28O2

1 CTCT, tên quốc tế, tên khác

Tên quốc tế: Levonorgestrel (LNG)

Tên khác: 17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one;

13β-Ethyl-17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-oneNorgestrel

2 Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính

Nguồn gốc: Được sản xuất theo phương thức tổng hợp hóa học

Điều chế: Nguyên liệu được sử dụng là Methoxydienone

3 Tính chất lý hóa

Tính chất lý học: Chất bột hoặc tinh thể màu trắng không mùi, nhiệt độ nóng chảy vào

khoảng 205 - 207oC (dựa theo thông tin của HSDB) Tan ít trong nước, tan nhiềutrong các dung môi hữu cơ như clorofom, ethanol, dioxan,… Levonorgestrel có gócquay cực riêng là [α]D20 = -324o (nồng độ 49,6% trong dung môi CHCl3 – thông tintheo HSDB) Hấp thụ phổ UV với λmax = 241nm được đo trong dung môi ethanol; cóphổ IR đặc trưng

Tính chất hóa học:

- C=O: ngưng tụ hydrazon (sử dụng trong định tính)

 Ngưng tụ với phenylhydrazin cho sản phẩm màu vàng

 Ngưng tụ với 2,4-dinitrophenylhydrazin cho sản phẩm màu đỏ

- Bị oxi hóa trong môi trường axit, tạo hỗn hợp sản phẩm cho huỳnh quang màuđặc trưng dưới tia UV

- Nhóm ethinyl: tác dụng với dung dịch AgNO3 cho ra kết tủa trắng (có thể dùng

để định lượng)

- Phản ứng Zimmermann (sử dụng để định tính)

4 Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016)

Định tính:

A Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu với phép thử Góc quay cực riêng

B Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoạicủa levonorgestrel chuẩn

Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70)

Dung dịch thử: Siêu âm hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong 7ml acetonitril (TT1) và phaloãng thành 10,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký

Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hòa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra

tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, H, K, M, O và S) trong 3,5 mlacetonitril (TT1) và pha loãng thành 5,0 ml bằng nước

Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp

dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dungmôi

Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 5,0 mg tạp chất B chuẩn của levonorgestrel trong 35

ml acetonitril (TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký Pha loãng1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi

Dung dịch đối chiếu (d): Hòa tan 5,0 mg norethisteron chuẩn (tạp chất U) trong 35 ml

acetonitril (TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký Pha loãng1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi

để xác định pic của tạp chất B Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (d) để xácđịnh pic của tạp chất U

Thời gian lưu tương đối so với levonorgestrel (khoảng 20 min): Tạp chất H khoảng0,5; tạp chất U khoảng 0,8; tạp chất K khoảng 0,85; tạp chất A khoảng 0,91; tạp chất

M khoảng 0,95; tạp chất O khoảng 1,16; tạp chất B khoảng 1,26; tạp chất S khoảng1,9

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b), tỉ số tín hiệu trên nhiễu ít nhất là 60 đốivới pic chính

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 3,0;trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất M so với đường nền và Hv là chiều cao tính

từ đường nền lên đến đáy hôm giữa pic tạp chất M và pic tạp chất A

Tính hàm lượng phần trăm:

- Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của các tạp chất sau và

hệ số hiệu chỉnh tương ứng Tạp chất A là 0,4; tạp chất M là 3,1; tạp chất O là2,6

- Đối với tạp chất B, sử dụng nồng độ của tạp chất B trong dung dịch đối chiếu (c)

- Đối với tạp chất U, sử dụng nồng độ của tạp chất U trong dung dịch đối chiếu (d)

- Đối với các tạp chất không phải là B và U, sử dụng nồng độ của levonorgestrel trong dung dịch đối chiếu (b)

Giới hạn:

- Tạp chất A, B, K: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lầndiện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,3%)

- Tạp chất O ở bước sóng 200 nm : tối đa 0,3%

- Tạp chất M, S, U : với mỗi tạp chất, tối đa 0,2%

- Tạp chất H : tối đa 0,15%

- Tạp chất không xác định : với mỗi tạp chất, tối đa là 0,10%

- Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký

đồ của dung dịch đối chiếu (0,05%)

B Tạp chất V, W Phương pháp sắc ký lỏng (2.2.29)

Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70)

Dung dịch thử: Hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong 7 mL acetonitril (TT1), sử dụngsonication và pha loãng thành 10,0 mL bằng nước dùng cho sắc ký

Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hòa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra

tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất V và W) trong 3,5 ml acetonitril (TT1) vàpha loãng thành 5,0 ml bằng nước

Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 5,0 mg ethinylestradiol chuẩn trong 35 ml acetonitril

(TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký Pha loãng 3,0 ml dungdịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm)

Pha tĩnh: nhồi end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 m)

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 200

Tốc độ dòng: 1 ml/min

Thể tích tiêm: 50 l

Pha động:

Pha động A: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (40:60)

Pha động B: nước dùng cho sắc ký – Acetonitril (TT1) (10:90)

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a), độ phân giải tối thiếu là 2,8 giữa các pic

U 17-hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (norethisterone)

V 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-yn-17-ol

W 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-5,7,9-trien-20-yn-3-one

Mất khối lượng do làm khô (2.2.32):

Tối đa 0,5%, được xác định trên 1.000 g bằng cách làm khô trong tủ sấy ở 105 ° C

1 ml natri hydroxit 0,1 M tương đương với 31,25 mg C21H28O2

5 Tác dụng, cơ chế tác dụng

Levonorgestrel thường được sử dụng để tránh thai sau khi quan hệ tình dục không

có biện pháp bảo vệ (quan hệ tình dục không sử dụng bất kỳ biện pháp tránh thai nàohoặc có sử dụng nhưng không thành công hoặc không đúng cách)

- Levonorgestrel là một chất progestogen tổng hợp dẫn xuất từ nortestosteron.Với nội mạc tử cung, thuốc làm biến đổi giai đoạn tăng sinh do estrogen sanggiai đoạn chế tiết Thuốc làm tăng thân nhiệt, tạo nên những thay đổi mô học ởlớp biểu mô âm đạo, làm thư giãn cơ trơn tử cung, kích thích phát triển mônang tuyến vú và ức chế tuyến yên Cũng như các progestogen khác,levonorgestrel có nhiều tác dụng chuyển hóa; thuốc có thể làm giảm lượnglipoprotein tỷ trọng cao (HDL) trong máu Levonorgestrel thường dùng để

- Tác dụng tránh thai của levonorgestrel có thể giải thích như sau: Thuốc làmthay đổi dịch nhày cổ tử cung, tạo nên một hàng rào ngăn cản sự di chuyển củatinh trùng vào tử cung Quá trình làm tổ của trứng bị ngăn cản do những biếnđổi về cấu trúc của nội mạc tử cung Có bằng chứng gợi ý rằng chức năng củahoàng thể bị giảm cũng đóng góp một phần vào tác dụng tránh thai Dùng tránhthai, levonorgestrel được sử dụng dưới dạng viên tránh thai uống chỉ cóprogestogen (như viên Microval, Norgeston) hoặc phối hợp với estrogen trongviên tránh thai uống kết hợp Levonorgestrel cũng được dùng dưới dạng thuốctránh thai tác dụng dài ngày bằng cách đặt dưới da (như Norplant) hoặc đặt vàotrong tử cung (Levonova).

6 Dược động học

Sau khi uống levonorgestrel hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn ở đường tiêu hóa

và không bị chuyển hóa bước đầu ở gan Sinh khả dụng của levonorgestrel là xấp xỉ95% (khoảng 85-100%) Trong huyết thanh, levonorgestrel liên kết 48% với globulingắn hormon sinh dục (SHBG) và 50% với albumin Con đường chuyển hóa quantrọng nhất của levonorgestrel là khử, hydroxyl hóa tiếp sau là liên hợp Quá trình oxyhóa xảy ra chủ yếu ở các vị trí C2α và C16β, trong khi quá trình khử xảy ra ở vòng A.Tốc độ thanh thải thuốc có thể khác nhau nhiều lần giữa các cá thể; thời gian bán thảicủa thuốc ở trạng thái ổn định là từ 24 - 32 giờ Levonorgestrel và các chất chuyểnhóa bài tiết qua nước tiểu (20-67%) và phân (21-34%) Nồng độ levonorgestrel tronghuyết thanh có thể ức chế phóng noãn là 0,2 microgam/lít Khi uống, nồng độ đỉnhtrong huyết thanh xuất hiện sau 1,1 giờ Uống 30 microgam levonorgestrel có nồng độđỉnh là 0,9 microgam /lít Các chất gây cảm ứng enzym ở microsom gan nhưrifampicin, phenytoin có thể làm tăng tốc độ chuyển hóa của hợp chất uống tránh thai

có cả estrogen và progestogen, do đó nồng độ điều trị trong máu của những hợp chấtnày bị giảm Tuần hoàn gan - ruột của các thuốc tránh thai dạng uống có thể bị ảnhhưởng bởi hệ vi khuẩn đường ruột Trong huyết tương, levonorgestrel có thể liên hợpvới sulfat và acid glucuronic Những dạng liên hợp này được bài tiết vào mật rồi đếnruột, ở đây chúng có thể bị vi khuẩn ruột thủy phân và giải phóng thuốc nguyên dạng,dạng này lại được tái hấp thu vào tuần hoàn cửa Các thuốc kháng sinh ức chế tácdụng này của vi khuẩn, kết quả là giảm nồng độ hormon trong huyết tương