Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu theo đúng hướng dẫn đem lại hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh. Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả và an toàn trong sử dụng vancomycin 2 giai đoạn trước và sau khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (BV ĐHYD TP. HCM).
Trang 1KẾT QUẢ ỨNG DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Trần Ngọc Phương Minh 1 , Đặng Nguyễn Đoan Trang 1,2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Mở đầu: Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu theo đúng hướng dẫn đem lại hiệu quả điều trị,
giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn trong sử dụng vancomycin 2 giai đoạn trước và sau khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (BV ĐHYD TP HCM)
Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả theo 2 giai đoạn (trước-sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi
nồng độ vancomycin) trên những trường hợp chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch Bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu thời gian sử dụng thuốc dưới 3 ngày, dưới 18 tuổi, không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, có thay đổi
về dược động học (có thai, lọc máu, bị mất dịch ngoại bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, xơ nang, phù hay cổ trướng)
Kết quả: Số lượng bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu ở 2 giai đoạn trước-sau khi áp dụng hướng dẫn lần
lượt là 200 và 105 So với giai đoạn trước khi có hướng dẫn, ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn có sự gia tăng tỷ lệ theo dõi nồng độ vancomycin 83,8% so với 43,5%, p < 0,001 và giảm thời gian nằm viện 19,0 ± 19,0 so với 28,0 ± 24,0, p = 0,002 Có sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt khoảng trị liệu 10-20 µg/mL 70,5% so với 59,8%, p = 0,138 và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ nồng độ đáy đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn 55,7% so với 40,2%, p = 0,041 ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận giảm ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn so với giai đoạn trước khi có hướng dẫn (1,9% so với 5,5%, p = 0,231)
Kết luận: Áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt
khoảng trị liệu và nồng độ đáy mục tiêu, làm giảm thời gian nằm viện và độc tính trên thận
Từ khóa: theo dõi nồng độ, khoảng trị liệu, nồng độ mục tiêu, vancomycin
ABSTRACT
IMPACT OF IMPLEMENTING VANCOMYCIN MONITORING PROTOCOL
AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER HO CHI MINH CITY: A DESCRIPTIVE CROSS-SECTIONAL STUDY
Tran Ngoc Phuong Minh, Dang Nguyen Doan Trang
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No 6 - 2020: 42 - 51
Introduction: Therapeutic monitoring of vancomycin levels was associated with improving treatment
outcomes and preventing nephrotoxicity and antibiotic resistance The study was designed to evaluate efficacy
and safety of using vancomycin in two phases, before and after the implementation of vancomycin dosing and
monitoring protocol at University Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC)
Methods: A descriptive cross-sectional study in two phases (before – after the implementation of
vancomycin dosing and monitoring protocol) was conducted on patients receiving intermittent infusion of vancomycin Exclusion criteria include treatment duration less than 3 days, patients younger than 18 years old, patients with no diagnosis of infection or with unstable pharmacokinetics (pregnancy, hemodialysis, extreme
1 Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2extracellular fluid loss including burns, vomiting or severe diarrhea, cystic fibrosis, edema or ascites) Data was analyzed using SPSS 22.0 software
Results: A total of 200 patients and 105 patients were included into the study in the preimplementation
phase (phase 1) and postimplementation phase (phase 2), respectively The rate of monitoring vancomycin
concentration increased (83.8% vs 43.5%, p < 0.001) and the duration of therapy decreased (19.0 ± 19,0 vs
28.0 ± 24.0, p = 0.002) in phase 2 compared to phase 1 There was an increase in the proportion of patients with at least 1 concentration achieving the therapeutic range (70.5% vs 59.8%, p = 0.138), an increase in the
proportion of patients with at least 1 concentration achieving targeted level and a lower incidence of nephrotoxicity (1.9% vs 5.5%, p = 0.231)
Conclusion: Implementation of the protocol of therapeutic monitoring of vancomycin at UMC HCMC
increases the proportion of patients reaching the therapeutic range and targeted level, reduces the duration of therapy and reduces nephrotoxicity
Keywords: therapeutic drug monitoring, therapeutic range, targeted level, vancomycin
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin được khuyến cáo như lựa chọn
đầu tay trong điều trị Staphylococcus aureus kháng
methicilin (MRSA) và các vi khuẩn gram dương
đề kháng kháng sinh nhóm beta-lactam khác
Mặc dù hiệu quả của vancomycin đã được chứng
minh qua gần 6 thập kỷ sử dụng, việc tìm được
liều thích hợp vancomycin trong điều trị nhiễm
khuẩn do Staphylococcus aureus vẫn gặp nhiều khó
khăn trên thực hành lâm sàng do nhiều nguyên
nhân: sự leo thang MIC của vancomycin, sự đề
kháng của các chủng MRSA hoặc sự phức tạp do
đặc tính dược động học và dược lực học (PK/PD)
của thuốc Do đó, việc hiểu rõ các đặc tính dược
động học và dược lực học của vancomycin để có
thể thiết lập chế độ điều trị hợp lý rất cần thiết đối
với bác sĩ và dược sĩ trên thực hành lâm sàng(1)
Năm 2011, hướng dẫn về thực hành Dược lâm
sàng của Hội dược sĩ hệ thống y tế Hoa Kỳ, Hội
bệnh nhiễm Hoa Kỳ và Hội dược sĩ bệnh nhiễm
Hoa Kỳ có đề cập đến các khuyến cáo về liều và
việc theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin Ngoài
ra, cũng có nhiều hướng dẫn về liều và theo dõi
trị liệu khi dùng vancomycin được đưa ra ở nhiều
quốc gia và vùng lãnh thổ khác trong những năm
gần đây Việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị
liệu (TDM) được khuyến cáo nhằm nâng cao hiệu
quả điều trị và hạn chế các tác dụng phụ không
mong muốn Theo các hướng dẫn này, theo dõi
nồng độ đáy là phương pháp tương đối chính xác
và thực tế nhất để theo dõi và hiệu chỉnh liều vancomycin(2,3) Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thường quy đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nước và được áp dụng rộng rãi trong các bệnh viện Tại BV ĐHYD TP HCM, hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin cũng đã được được xây dựng và ban hành Nhằm đánh giá hiệu quả của việc áp dụng hướng dẫn này, đề tài “Hiệu quả ứng dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh” được tiến hành với những mục tiêu sau: (1) Khảo sát việc sử dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu; (2) Khảo sát hiệu quả điều trị với vancomycin và yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn; (3) Khảo sát và so sánh các biến cố bất lợi (ADE) trên thận trước và sau khi áp dụng hướng dẫn
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chỉ định vancomycin tại BV ĐHYD TP HCM
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tất cả bệnh nhân được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng trong thời gian
nghiên cứu
Trang 3Tiêu chuẩn loại trừ
Thời gian sử dụng vancomycin dưới 3 ngày,
bệnh nhân dưới 18 tuổi, bệnh nhân không có
chẩn đoán nhiễm khuẩn, bệnh nhân có thay đổi
về dược động học (phụ nữ có thai, bệnh nhân có
tiến hành lọc máu, bệnh nhân bị mất dịch ngoại
bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, bệnh
nhân bị xơ nang, phù hay cổ trướng)
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả, so sánh 2 giai
đoạn trước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo
dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu
Giai đoạn 1
Trước khi có hướng dẫn, từ 01/01/2017 đến
31/05/2017
Giai đoạn 2
Sau khi có hướng dẫn, từ 01/03/2019 đến
30/04/2019
Thông tin về bệnh nhân, đặc điểm nhiễm
khuẩn, kết quả xét nghiệm, thuốc sử dụng, kết
quả đo nồng độ đáy, hiệu quả điều trị dựa trên hồ
sơ bệnh án, đáp ứng lâm sàng, đáp ứng cận lâm
sàng, thời gian nằm viện, độc tính trên thận được
thu thập từ hồ sơ bệnh án Trong đó, các tiêu chí
đánh giá chính bao gồm:
Đặc điểm nhiễm khuẩn bao gồm: nhiễm
khuẩn phức tạp (nhiễm khuẩn huyết/ sốc nhiễm
khuẩn huyết, viêm phổi, viêm màng não, viêm
nội tâm mạc, viêm tủy xương/viêm xương khớp),
nhiễm khuẩn nhẹ: (nhiễm khuẩn da – mô mềm,
nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu)
Nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng: được
lấy 30 phút trước khi sử dụng liều tiếp theo
sau khi đạt trạng thái cân bằng, thường bắt
đầu trước liều thứ 4 hoặc thứ 5 trở về sau
Nồng độ đáy mục tiêu theo đặc điểm
nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn phức tạp (15 – 20
mcg/mL), nhiễm khuẩn nhẹ (10 – 15 mcg/mL)
Thực hiện TDM vancomycin đúng khuyến
cáo bao gồm bệnh nhân được chỉnh liều nếu
nồng độ không đạt nồng độ mục tiêu và không
chỉnh liều nếu đã đạt nồng độ mục tiêu
Kết quả điều trị của mẫu nghiên cứu được ghi nhận dựa trên hồ sơ bệnh án bao gồm tỷ lệ thành công (khỏi/ đỡ/ giảm) và thất bại điều trị (không đổi/ nặng/ tử vong)
Đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân phân lập vi khuẩn Gram dương được xác định dựa trên sự giảm nhiệt độ của bệnh nhân (xuống dưới 38 oC) hoặc đánh giá của bác sĩ điều trị (đã loại trừ các trường hợp sốt do kháng sinh và nhiễm đồng thời vi khuẩn Gram âm đa kháng) sau khi kết thúc điều trị với vancomycin; đáp ứng cận lâm sàng được đánh giá dựa trên sự giảm bạch cầu, giảm CRP hoặc giảm procalcitonin (so với giá trị khi được chẩn đoán nhiễm khuẩn)
Mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận
được đánh giá theo tiêu chuẩn RIFLE (Bảng 1)
Bảng 1 Phân loại mức độ nghiêm trọng của độ tính
trên thận theo tiêu chí creatinin của RIFLE
R – Nguy cơ Tăng nồng độ creatinin trên 1,5 lần hoặc GFR giảm > 25%
I – Tổn thương Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần hoặc GFR giảm > 50%
F – Suy Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần hoặc GFR giảm > 75%
L – Mất Suy thận cấp dai dẳng = mất chức năng thận hoàn toàn > 4 tuần
E – Bệnh thận giai đoạn cuối ESRD > 3 tháng
Phân tích số liệu
Các số liệu được phân tích bằng phần mềm
SPSS 22.0 Thống kê mô tả được áp dụng để thống kê đặc điểm bệnh nhân, tình hình bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh vancomycin, đặc điểm sử dụng vancomycin, kết quả theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết thanh, biến cố bất lợi trên thận trong quá trình
sử dụng, phép kiểm t (nếu phân phối chuẩn) hoặc Wilcoxon Rank Sum (nếu phân phối không chuẩn) được áp dụng để so sánh hai số trung bình, phép kiểm Chi bình phương được áp dụng
để so sánh hai tỷ lệ Các phép kiểm được xem là
có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05
Trang 4KẾT QUẢ
Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Các đặc điểm về tuổi, giới, cân nặng, BMI,
điểm Charlson, chức năng thận, tình trạng bệnh
nhân tại thời điểm sử dụng vancomycin giữa hai
giai đoạn tương tự nhau, được trình bày trong
Bảng 2
Bảng 2 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
(n = 200)
Giai đoạn 2 (n = 105)
p
Tuổi, TB a ± ĐLC b 61,5 ± 15,3 59,8 ± 16,1 0,37
Giới, n (%)
Nam
Nữ
109 (54,5%)
91 (45,5%)
65 (61,9%)
40 (38,1%) 0,22 Cân nặng, TB a ± ĐLC b 58,0 ± 15,8 55,0 ± 15,0 0,37
BMI, TB a ± ĐLC b 22,8 ± 5,6 22,5 ± 5,9 0.13
Điểm Charlson,
TB a ± ĐLC b 1,0 (2) 1,0 (2) 0,62
Chức năng thận
Creatinin máu (mmol/L),
TB a ± ĐLC b
CrCl (mL/phút),
TB a ± ĐLC b
CrCl ≤ 60 mL/phút, n (%)
0,89 ± 0,28 69,3 ± 25,8
78 (39,0%)
0,87 ± 0,28 73,3 ± 26,1
36 (34,3%)
0,43 0,21 0,42
Tình trạng bệnh nhân,
n (%)
Thở máy
Sử dụng thuốc vận mạch
Sốc nhiễm khuẩn
46 (23%)
11 (5,5%)
8 (4,0%)
29 (27,6%)
8 (7,6%)
4 (3,8%)
0,37 0,47 0,60
a TB: trung bình, b ĐLC: độ lệch chuẩn
Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu
Có 169 (84,5%) bệnh nhân trong giai đoạn 1
và 96 (91,4%) bệnh nhân trong giai đoạn 2 được
chỉ định lấy mẫu bệnh phẩm và làm kháng sinh
đồ Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu khi xét
trên toàn bộ mẫu bệnh phẩm được trình bày
trong Bảng 3
Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi
khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi
khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu của
2 giai đoạn tương tự nhau, được trình bày trong
Bảng 4
Bảng 3 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu
Mẫu bệnh phẩm, n (%) (n = 190) * (n = 146) *
Mủ Máu Đàm Nước tiểu Đầu CVC a
Dịch khớp Dịch não tủy Dịch khác
52 (27,4%)
63 (33,2%)
30 (15,8%)
5 (2,6%)
2 (1,1%)
5 (2,6%)
15 (7,9%)
18 (9,5%)
36 (24,7%)
32 (21,9%)
25 (17,1%)
2 (1,4%)
0 (0,0%)
2 (1,4%)
17 (11,6%)
32 (21,9%)
Chủng vi khuẩn phân lập, n (%) (n = 190) * (n = 146)*
Âm tính Gram dương Gram âm
76 (40,0%)
70 (36,8%)
44 (23,2%)
72 (49,3%)
52 (35,6%)
22 (15,1%)
Chủng vi khuẩn gram dương phân lập, n (%)
(n = 70) * (n = 52) *
Staphylococcus aureus
MSSA b 5 (7,1%) 1 (1,9%)
MRSA c 31 (44,3%) 28 (53,8%) Staphylococci khác MS – CNS d 7 (10,0%) 1 (1,9%)
MR – CNS e 19 (27,1%) 13 (25,0%)
Streptococcus spp 5 (7,1%) 8 (15,4%)
Enterococcus sp 3 (4,3%) 1 (1,9%)
Chủng vi khuẩn gram âm phân
lập, n (%)
(n = 44) * (n = 22) *
Escherichia coli 17 (38,6%) 5 (22,7%)
Klebsiella sp 5 (11,4%) 9 (40,9%)
Proteus sp 2 (4,5%) 0 (0,0%)
Enterobacter sp 1 (2,3%) 4 (18,2%)
Acinetobacter sp 7 (15,9%) 3 (13,6%)
Pseudomonas aeruginosa 5 (11,3%) 1 (4,5%)
Burkholderia cepacia 3 (6,8%) 0 (0,0%)
Stenotrophomonas maltophilia 4 (9,1%) 0 (0,0%)
a CVC: Central venous catheter (ống thông tĩnh mạch trung tâm); * Một bệnh nhân có thể có nhiều hơn 1 mẫu bệnh phẩm;
b MSSA: Methicillin sensitive Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus kháng methicillin),
c MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus kháng methicillin),
d MS-CNS: Methicillin sensitive coagulase negative Staphylococci (Staphylococci coagulase âm tính nhạy methicillin), e MR-CNS: Methicillin resistant coagulase negative Staphylococci (Staphylococci coagulase âm tính kháng methicillin)
Trang 5Bảng 4 Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
Nhiễm khuẩn phức tạp Nhiễm khuẩn huyết
Viêm phổi Viêm màng não Viêm nội tâm mạc Viêm tủy xương Tổng
21 (10,5%)
45 (22,5%)
36 (18,0%)
5 (2,5%)
10 (5%)
117 (58,5%)
10 (9,5%)
17 (16,2%)
17 (16,2%)
1 (1,0%)
9 (8,6%)
54 (51,5%)
0,24
Nhiễm khuẩn nhẹ Nhiễm khuẩn da - mô mềm
Nhiễm khuẩn tiết niệu Nhiễm khuẩn ổ bụng Tổng
75 (37,5%)
4 (2,0%)
4 (2,0%)
83 (41,5%)
48 (45,8%)
1 (1,0%)
2 (1,9%)
51 (48,7%) Phân lập vi khuẩn gram dương, n (%) 69 (34,5%) 43 (41,0%) 0,27 Staphylococci kháng methicillin
MRSA, n (%)
MR – CNS, n (%)
49 (24,5%)
29 (14,5%)
20 (10,0%)
34 (32,4%)
21 (20,0%)
13 (12,4%)
0,14
Đặc điểm sử dụng vancomycin
Liều nạp vancomycin
Bảng 5 Tỷ lệ sử dụng liều nạp trong mẫu nghiên
cứu ở 2 giai đoạn
(n = 200)
Giai đoạn 2
Tỷ lệ sử dụng liều nạp,
n (%)
1g
1,25g
1,5g
2g
4 (2,0%)
2 (1,0%)
0 (0,0%)
1 (0,5%)
1 (0,5%)
5 (4,8%)
1 (1,0%)
1 (1,1%)
3 (2,9%)
0 (0,0%)
0,28
Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng liều nạp trong
2 giai đoạn đều thấp chiếm tỷ lệ 2% ở giai
đoạn 1 và 4,8% ở giai đoạn 2
Liều duy trì vancomycin
Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
dùng chế độ liều ban đầu 1g (94,5% ở giai
đoạn 1 và 96,2 % ở giai đoạn 2) và khoảng cách
liều ban đầu mỗi 12 giờ (89,0% ở giai đoạn 1 và
91,4% ở giai đoạn 2)
Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin
Khoảng nồng độ đo được ở bệnh nhân có đo
nồng độ vancomycin trong máu
Có 87 bệnh nhân ở giai đoạn 1 và 88 bệnh
nhân (ở giai đoạn 2) được lấy mẫu để đo nồng
độ vancomycin
Xét trên tổng số lần đo nồng độ đáy
vancomycin, số lần đo có kết quả nằm trong
khoảng nồng độ 10 – 20 mcg/mL của giai đoạn 2
cao hơn giai đoạn 1 (55,4% so với 54,1%) và số
lần đo có kết quả nồng độ > 20 mcg/mL của giai
đoạn 2 thấp hơn giai đoạn 1 (9,8% so với 23,0%)
Khi xét trên từng bệnh nhân ở nhóm có TDM vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng
độ đáy nằm trong khoảng 10 – 20 mcg/mL ở giai đoạn 2 là 70,5%, cao hơn giai đoạn 1 (59,8%), sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Hình 1) Tỷ
lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt mục tiêu dựa trên vị trí nhiễm khuẩn giai đoạn sau khi có hướng dẫn cao hơn trước khi có hướng dẫn (55,7% so với 40,2%), sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê, p = 0,041 (Hình 2)
Hình 1 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy
trong khoảng 10 – 20 mcg/mL
Hình 2 Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy
đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn
Trang 6Mức độ tuân thủ điều chỉnh nồng độ đáy, thời
điểm đo nồng độ đáy và chức năng thận theo
khuyến cáo
Ở giai đoạn 2 có tỷ lệ bệnh nhân thực hiện
TDM đúng khuyến cáo là 76,1% cao hơn giai
đoạn 1 là 41,4%, sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê, p < 0,0001 (Hình 3)
Tỷ lệ thời điểm lấy đo nồng độ đáy lần đầu
tiên ở 2 giai đoạn được thể hiện ở Hình 4
Trong đó thời điểm lấy mẫu theo khuyến cáo
(trước liều thứ 4, thứ 5) của giai đoạn 2 chiếm
tỷ lệ cao hơn giai đoạn 1 (37,1% so với 25,0%)
Kết quả phân tích cho thấy trong giai đoạn
sau khi có hướng dẫn có mức độ tuân thủ theo
dõi nồng độ đáy hàng tuần (Hình 5) và chức
năng thận hàng tuần (Hình 6) cao hơn giai
đoạn trước khi có hướng dẫn
Hiệu quả điều trị trước và sau khi áp dụng hướng dẫn TDM vancomycin
Kết quả điều trị dựa trên hồ sơ bệnh án
Kết quả điều trị giai đoạn trước khi có hướng dẫn và sau khi có hướng dẫn lần lượt là 81,5% và 86,7%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê, p = 0,251 Phân tích dưới nhóm ở bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gram dương hoặc bệnh nhân phân lập chủng Staphylococci đề kháng methicilin ở 2 giai đoạn kết quả điều trị khác biệt
được thể hiện qua Bảng 6
Hình 3 Tỷ lệ bệnh nhân thực hiện TDM
đúng khuyến cáo ở 2 giai đoạn
Hình 4 Sự phân bố thời điểm đo
nồng độ đáy ở 2 giai đoạn
Hình 5 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi nồng độ đáy
hàng tuần ở 2 giai đoạn
Hình 6 Tỷ lệ tuân thủ theo dõi chức năng thận
hàng tuần ở 2 giai đoạn
p < 0,0001
Trang 7Bảng 6 Kết quả điều trị của mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn
Điều trị thành công
(n, %)
Giai đoạn 1 (n = 200)
Giai đoạn 2 (n =105)
p
Trên bệnh nhân phân
lập được vi khuẩn
gram (+) (n = 112)
59/69 (85,5%)
42/43 (97,7%)
0,049
Trên bệnh nhân phân
lập được vi khuẩn
gram (+) và có TDM
vancomycin (n = 73)
27/35 (77,1%)
38/38 (100%)
0,002
Trên bệnh nhân phân
lập được MRSA
và MR-CNS (n = 83)
40/49 (81,6%)
34/34 (100%)
0,009
Trên bệnh nhân phân
lập được MRSA và
MR-CNS, có TDM
vancomycin (n = 57)
20/27 (74,1%)
30/30 (100%)
0,003
Kết quả điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng
Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng trên ở 2 giai đoạn
thể hiện ở Bảng 7
Bảng 7 Kết quả đáp ứng lâm sàng của mẫu
nghiên cứu ở 2 giai đoạn
Có đáp ứng
lâm sàng (n, %)
Giai đoạn 1 (n = 200)
Giai đoạn 2 (n =105)
p
Trên bệnh nhân phân
lập được vi khuẩn
gram (+) (n = 112)
46/69 (66,7%) 38/43
(88,4%)
0,010
Trên bệnh nhân phân
lập được vi khuẩn
gram (+) và có TDM
vancomycin (n = 73)
20/35 (57,1%) 35/38
(92,1%)
0,001
Trên bệnh nhân phân
lập được MRSA và
MR-CNS (n = 83)
31/49 (63,3%) 29/34
(85,3%)
0,027
Trên bệnh nhân phân
lập được MRSA và
MR-CNS, có TDM
vancomycin (n = 57)
15/27 (55,6%) 27/30
(90,0%)
0,006
Kết quả điều trị dựa trên đáp ứng cận lâm sàng
Bảng 8 Kết quả đáp ứng cận lâm sàng ở 2 giai đoạn
trên bệnh nhân phân lập vi khuẩn gram dương
Có đáp ứng giảm bạch cầu
28/41 (68,3%) 29/32 (90,6%) 0,025
Có đáp ứng giảm CRP
15/26 (57,7%) 14/20 (70,0%) 0,391
Có đáp ứng giảm procalcitonin
15/21 (71,4%) 11/14 (78,6%) 0,712
Thời gian nằm viện
Trên nhóm bệnh nhân có thực hiện TDM vancomycin, thời gian nằm viện giai đoạn sau khi
có hướng dẫn thấp hơn giai đoạn trước khi có hướng dẫn (19,0 ± 19,0 ngày so với 28,0 ± 24,0 ngày), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,002
Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị
Phân tích hồi quy logistic được tiến hành trên nhóm bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gram dương và TDM vancomycin (n = 73) Kết quả phân tích cho thấy sự điều chỉnh nồng độ đáy vancomycin theo khuyến cáo có liên quan đến tăng đáp ứng lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này (p < 0,05)
Độc tính trên thận
Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn thấp hơn giai đoạn trước khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin (giai đoạn 1), sự khác biệt không
có ý nghĩa thống kê (p = 0,231) Tuy nhiên không có trường hợp tổn thương thận hoặc suy thận phát sinh trong giai đoạn sau khi có hướng dẫn
Bảng 9 Độc tính trên thận của 2 giai đoạn
Độc tính trên thận
Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận, %
Mức độ độc tính trên thận
R (Tăng nồng độ creatinin trên 1,5 lần)
I (Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần)
F (Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần)
L (Suy thận cấp dai dẳng = mất chức năng thận
hoàn toàn > 4 tuần)
E (ESRD > 3 tháng)
11 (5,5%)
5 (2,5%)
3 (1,5%)
3 (1,5%)
0
0
2 (1,9%)
2 (1,9%)
0
0
0
0
0,23
ESRD: bệnh thận giai đoạn cuối
Trang 8BÀN LUẬN
Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Tuổi trung bình của bệnh nhân ở hai giai
đoạn có và không có hướng dẫn TDM
vancomycin tương tự nhau, lần lượt là 61,5 ±
15,3 và 59,8 ± 16,1 (p = 0,365) và tỷ lệ nam cao
hơn nữ ở cả 2 giai đoạn Đặc điểm về tuổi và giới
trên bệnh nhân nhiễm MRSA đã được đề cập
đến trong nghiên cứu của tác giả Pik San Sit và
cộng sự là bệnh nhân là nam giới và độ tuổi > 50
tuổi có liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy
cơ nhiễm MRSA (p < 0,0001)(4)
Theo khuyến cáo hướng dẫn thực hành lâm
sàng của Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Hoa Kỳ
trong điều trị MRSA ở người lớn, liều ban đầu
vancomycin của bệnh nhân được tính dựa trên
cân nặng thực tế và khoảng cách liều tính dựa
trên độ thanh thải creatinin (điều chỉnh theo cân
nặng nếu cần)(5) Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh
nhân béo phì (BMI > 25) ở 2 giai đoạn lần lượt là
27,9% ở giai đoạn 1 và 19,8% ở giai đoạn 2 Tuy
nhiên tỷ lệ bệnh nhân béo phì được hiệu chỉnh
liều vancomycin chỉ chiếm 67,5% ở giai đoạn 1 và
70,0% ở giai đoạn 2 (p = 0,844) trong số bệnh nhân
cần điều chỉnh liều Tỷ lệ ClCr < 60 mL/phút
của 2 giai đoạn lần lượt là 39% và 34,3% phù
hợp với tỷ lệ bệnh nhân cao tuổi của mẫu nghiên
cứu (tỷ lệ bệnh nhân ≥ 70 tuổi của 2 giai đoạn lần
lượt là 31,5% và 23,8%) Trong mẫu nghiên cứu
tỷ lệ bệnh nhân có chức năng thận suy giảm
(ClCr < 60 mL/ phút) chiếm hơn 1/3 số bệnh
nhân ở cả 2 giai đoạn, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân
được hiệu chỉnh khoảng cách liều theo chức
năng thận chỉ chiếm 13,4% ở giai đoạn 1 và
24,0% ở giai đoạn 2 (p = 0,222) trong số bệnh
nhân cần hiệu chỉnh khoảng cách liều
Đặc điểm sử dụng vancomycin ở bệnh nhân
có đo nồng độ vancomycin trong máu
Liều nạp 25-30 mg/kg lúc ban đầu có thể
được sử dụng để nhanh chóng đạt nồng độ đích
ở bệnh nhân nghiêm trọng hoặc nhiễm khuẩn
phức tạp(6) Kết quả cho thấy tần suất sử dụng
liều nạp trong mẫu nghiên cứu ở 2 giai đoạn khá
thấp ( 2% ở giai đoạn 1 và 4,8% ở giai đoạn 2) so với tỷ lệ nhiễm khuẩn phức tạp ở 2 giai đoạn (lần lượt là 58,5% và 51,4%) Tuy nhiên, theo tác giả Momattin(7) thì sử dụng liều nạp vancomycin không được nhấn mạnh trong các hướng dẫn ở nhiều bệnh viện mà nhân tố chính đảm bảo sử dụng hiệu quả vancomycin là duy trì nồng độ đáy vancomycin trong huyết thanh trong khoảng trị liệu (10 – 20 mcg/mL)
Liều và khoảng cách liều ban đầu: ở cả 2 giai đoạn liều ban đầu sử dụng chủ yếu là 1g mỗi 12 giờ (> 90,0%) Tuy nhiên khi sử dụng mức liều này, tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy mục tiêu ngay liều đầu tiên ở 2 giai đoạn khá thấp (lần lượt là 25,3% ở giai đoạn 1 và 22,7% ở giai đoạn 2) Theo tác giả Hall và cộng sự(8),việc cố định liều 1g mỗi 12 giờ cho phần lớn các bệnh nhân trong thực hành lâm sàng là nguyên nhân chính dẫn đến thiếu liều, đặc biệt là ở bệnh nhân béo phì Tương tự, những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều khả năng nhận quá nhiều vancomycin theo nghiên cứu của Rodman(9) Một số hướng dẫn dùng thuốc(3,5,6) ủng hộ việc tính toán liều lượng dựa trên cả trọng lượng và độ thanh thải creatinin tính toán tương đồng với hướng dẫn của Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ áp dụng liều cố định 1g mỗi 12 giờ còn cao dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy mục tiêu ngay liều đầu tiên còn thấp ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn Trong tương lai, cần áp dụng thêm các biện pháp nhằm tối ưu hóa liều sử dụng ban đầu cho từng cá thể bệnh nhân
Mức độ tuân thủ TDM vancomycin theo khuyến cáo
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân có thực hiện theo dõi nồng độ vancomycin ở giai đoạn 1 là 43,5% và 83,8% ở giai đoạn 2 Đặc biệt, trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn phức tạp có 56,4% bệnh nhân ở giai đoạn 1 được chỉ định TDM vancomycin so với giai đoạn 2 toàn bộ 100% bệnh nhân nhiễm khuẩn phức tạp có TDM vancomycin Trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận (ClCr < 60 mL/phút), có 57,7% bệnh
Trang 9nhân giai đoạn 1 được chỉ định TDM
vancomycin so với giai đoạn 2 là 83,3% Theo
khuyến cáo của Matsumoto(6), việc TDM nên
được thực hiện khi bắt đầu điều trị vancomycin
ở bệnh nhân có nhiễm khuẩn phức tạp, chức
năng thận không ổn định (suy giảm hay cải
thiện) với độ mạnh và chất lượng bằng chứng
C1- III Như vậy, so với trước khi có hướng dẫn
thì giai đoạn sau khi có hướng dẫn thì tỷ lệ tuân
thủ theo dõi nồng độ vancomycin ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn phức tạp và bệnh nhân có chức
năng thận suy giảm cao hơn giai đoạn trước khi
có hướng dẫn
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân
có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt khoảng trị liệu
(10 – 20 mcg/mL) là 70,5% giai đoạn sau khi có
hướng dẫn so với 59,8% ở giai đoạn trước khi có
hướng dẫn Kết quả này tương đồng với kết quả
trong nghiên cứu trước đây của tác giả
Momattin ở giai đoạn sau khi có can thiệp của
dược sĩ so với trước khi có can thiệp của dược sĩ
(79,7% so với 50,5%)(7)
Việc thực hiện đúng khuyến cáo TDM
vancomycin (tăng hoặc giảm liều, thay đổi
khoảng cách liều để đưa nồng độ đáy
vancomycin nằm trong khoảng trị liệu mục tiêu
theo khuyến cáo nhằm tăng cường hiệu quả điều
trị, giảm độc tính trên thận và giảm sự đề kháng
kháng sinh(2,5) Theo kết quả nghiên cứu, tỷ lệ
tuân thủ TDM đã tăng từ 41,4% ở giai đoạn 1 lên
76,1% ở giai đoạn 2 Kết quả này tương đồng với
kết quả nghiên cứu của tác giả Xu G và cộng sự
với 87,0% thực hiện TDM vancomycin đúng ở
nhóm có can thiệp của dược sĩ so với 69,6% ở
nhóm không có can thiệp của dược sĩ(10)
Việc thực hiện theo dõi nồng độ đáy
vancomycin ít nhất hàng tuần theo khuyến cáo
đã được báo cáo là giúp đảm bảo kịp thời phát
hiện và điều chỉnh liều vancomycin để đưa về
nồng độ đáy mục tiêu(8) Trong nghiên cứu này,
tỷ lệ tuân thủ theo dõi nồng độ đáy hàng tuần
tăng từ 64,4% ở giai đoạn trước khi có hướng
dẫn lên 81,8% ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn
Kết quả này tương đồng với kết quả trong
nghiên cứu của tác giả Smith(11) tăng từ 71% ở giai đoạn trước khi có hướng dẫn của dược sĩ lên 81% sau khi có hướng dẫn của dược sĩ
Việc tuân thủ theo dõi chức năng thận (SCr) hàng tuần giúp phát hiện kịp thời biến cố bất lợi trên thận do thuốc gây ra(6) Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thực hiện theo dõi chức năng thận hàng tuần tăng từ 83,0% ở giai đoạn trước khi có hướng dẫn lên 94,3% ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn tương đồng với kết quả trong nghiên cứu của tác giả Smith (tăng 76,0% lên 95,0%)(11) Việc lấy mẫu đo nồng độ đáy trước khi đạt trạng thái ổn định (trước liều thứ 3) sẽ không chính xác hoặc lấy mẫu đo nồng độ đáy quá trễ (sau liều thứ 5) sẽ làm chậm điều chỉnh liều đạt hiệu quả điều trị hoặc gây độc tính trên thận Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân được lấy mẫu nồng độ đáy ở trạng thái ổn định (trước liều thứ 4 hoặc thứ 5) tăng từ 25,0% ở giai đoạn trước khi có hướng dẫn lên 37,1% ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn Kết quả này tương đồng với kết quả của nghiên cứu trước đó là tăng tỷ lệ bệnh nhân lấy mẫu đo nồng độ đáy khi đạt trạng thái ổn định (vào ngày thứ 3) từ 37,3% lên 51,0% ở nhóm có can thiệp của dược sĩ(10)
Hiệu quả điều trị
Kết quả phân tích cho thấy có sự khác biệt về thời gian điều trị giữa 2 giai đoạn ở nhóm bệnh nhân có thực hiện TDM vancomycin Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu của các tác giả Marquis, Momattin(7,12) Kết quả nghiên cứu trên cho thấy giai đoạn sau khi có hướng dẫn có
sự kiểm soát tốt hơn về thời gian theo dõi nồng
độ đáy đầu tiên, tỷ lệ bệnh nhân có điều chỉnh liều theo hướng dẫn tăng, tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy mục tiêu tăng là những yếu tố thúc đẩy đáp ứng điều trị với kháng sinh do đó có thể làm giảm thời gian điều trị của bệnh nhân
Độc tính trên thận
Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn TDM vancomycin thấp hơn giai đoạn trước khi có hướng dẫn TDM vancomycin (2,3% so với 6,9%) nhưng sự khác
Trang 10biệt không có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ độc tính
trên thận trong nghiên cứu này tương đồng với
kết quả của các nghiên cứu của các tác giả
Marquis, Smith, Xu(10,11) nhưng ở các nghiên cứu
này tỷ lệ giảm phát sinh độc tính trên thận có ý
nghĩa thống kê
KẾT LUẬN
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc áp dụng
hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong
trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM
làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt khoảng trị liệu và
nồng độ đáy mục tiêu, tăng hiệu quả điều trị,
giảm thời gian nằm viện và độc tính trên thận
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Alvarez R, Cortés LEL, Molina J, et al (2016) Optimizing the
clinical use of vancomycin Antimicrob Agents Chemother,
60(5):2601-2609
2 Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al (2009)
Therapeutic monitoring of vancomycin in adults patients: A
consensus review of the American society of health-system
pharmacists, the infectious diseases society of America and
the society of infectious diseases pharmacists Am J
Health-Syst Pharm, 66(1):82-98
3 Cardile AP, Tan C, Lustik MB, et al (2015) Optimization of
time to initial vancomycin target trough improves clinical
outcomes SpringerPlus, 4:364
4 Sit PS, Teh CSJ, Idris N, et al (2017) Prevalence of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection and the
molecular characteristics of MRSA bacteraemia over a
two-year period in a tertiary teaching hospital in Malaysia BMC
Infectious Diseases, 17:274
5 Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al (2011) Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the
treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children Clin Infect Dis, 52(3):e18-55
6 Matsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N, et al (2013) Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a
consensus J Infect Chemother, 19(3):365-380
7 Momattin H, Zogheib M, Homoud A, et al (2015) Safety and outcome of pharmacy-led vancomycin dosing and
monitoring Chemotherapy, 61(1):3-7
8 Hall AB, Montero J, Cobian J, Regan T (2015) The effects of
an electronic order set on vancomycin dosing in the ED Am J
Emerg Med, 33(1):92-94
appropriateness of initial vancomycin dosing J Fam Pract,
38(5):473-477
10 Xu G, Chen E, Mao E, Che Z, et al (2018) Research of optimal dosing regimens and therapeutic drug monitoring for vancomycin by clinical pharmacists: analysis of 7-year data
Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 30(7):640 645
11 Smith AP, Millares-Sipin CA, James M, Cohen H (2016) Impact of a pharmacist-initiated vancomycin monitoring
program Consult Pharm, 31(9):505-510
12 Marquis KA, DeGrado JR, Labonville S, et al (2015) Evaluation of a pharmacist-directed vancomycin dosing and monitoring pilot program at a tertiary academic medical
center Ann Pharmacother, 49(9):1009-1014
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/09/2020 Ngày bài báo được đăng: 10/12/2020