4(3H)-quinazolon là một phân nhánh quan trọng của uinazolin, đặc trưng với nhóm thế 4-oxo trên khung quinazolin, có tác dụng dược lý đa dạng và được ứng dụng rất lớn trong ngành Dược. Nhóm nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4(3H)-quinazolon và đánh giá hoạt tính độc tế bào làm tiền đề để tạo ra những hoạt chất chống ung thư mới.
Trang 1TỔNG HỢP VÀ KHẢO ÁT GÂY ĐỘC TẾ BÀO
CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N-IMIN CỦA 4(3H)-QUINAZOLON
Dương Trung Kiên 1 , Nguyễn Bùi Quốc Anh 1 , Trần Thị Ngọc Hải 1 ,
Phan Tiểu Long 1 , Trương Ngọc Tuyền 1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: 4(3H)-quinazolon là một phân nhánh quan trọng của uinazolin, đặc trưng với nhóm
thế 4-oxo trên khung quinazolin, có tác dụng dược lý đa dạng và được ứng dụng rất lớn trong ngành Dược Nhóm nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4(3H)-quinazolon và đánh giá hoạt tính độc tế bào làm tiền đề để tạo ra
những hoạt chất chống ung thư mới
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các dẫn chất N-imin tại vị trí số của 4( H)-quinazolon được
tổng hợp từ nguyên liệu đầu là acid 5-cloroanthranilic, benzoyl clorid, hydrazin và aldehyd thơm, dị vòng thơm qua 3 giai đoạn Các chất tổng hợp được tinh chế và xác định cấu trúc bằng IR, MS, 1 H-NMR và 13 C-NMR; và được tiến hành thử hoạt tính độc tế bào trên dòng tế bào ung thư vú MDA MB, tế bào sarcoma cơ vân RD-A
Kết quả: Tổng hợp được và xác định cấu trúc 20 dẫn chất 4( H)-quinazolon mang nhân thơm ( 7 hợp chất)
hoặc dị vòng ( hợp chất) ở vị trí số 3 ết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy 2 dẫn chất có hoạt tính gây độc tế
bào ung thư vú và 0 dẫn chất có hoạt tính gây độc tế bào sarcoma cơ vân
Kết luận: Tổng hợp thành công 20 dẫn chất 4( H)-quinazolon qua 3 bước, phản ứng tạo imin cho hiệu suất
cao khi có nhóm cho điện tử trên dẫn chất aldehyd 12 dẫn chất có hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú và 0 dẫn chất có hoạt tính gây độc tế bào sarcoma cơ vân
Từ khoá: 4(3H)-quinazolon; quinazolon; độc tế bào aldehyd thơm imin
ABSTRACT
SYNTHESIS AND CYTOTOXIC EVALUATION OF SOME N-IMINE
OF 4(3H)-QUINAZOLONE DERIVATIVES
Duong Trung Kien, Nguyen Bui Quoc Anh, Tran Thi Ngoc Hai, Phan Tieu Long, Truong Ngoc Tuyen
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 2 - 2021: 80 - 87
Introduction: 4(3H)-Quinazolone frame is an important derivative of quinazoline, 4-oxo substituted
quinazoline, have a multitude of interesting pharmacological activity and is widely applied in medicine We have investigated the synthesis process of new derivatives of 4(3H)-quinazolone and testing their cytotoxic activity in order to create a basis for further researchs
Materials and methods: N-imine substituted 4(3H)-quinazolone derivatives were synthesized from
5-chloroanthranilic acid, benzoyl chloride, hydrazine and aromatic/heterocyclic aldehyde through 3 stages The synthetic substances were purified and characterized by using IR, MS, 1 H-NMR and 13 C-NMR spectrum; and were evaluated cytotoxic activity in human cancer cell line MDA MB and Rhabdomyosarcoma cell line RDA
Results and discussion: Twenty derivatives of 4(3H)-quinazolone were synthesized and determined their
structures Evaluation of biological activity: among these synthesized 4(3H)-quinazolone compounds, there are 12 derivatives have shown respectable cytotoxic activity on MDA MB cell line; 10 derivatives have shown respectable cytotoxic activity on RDA cell line
Conclusion: Twenty N-imine-substituted 4(3H)-quinazolone derivatives were successfully synthesized The
1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 Email: truongtuyen@ump.edu.vn
Trang 2yield of imine formation was increased when aromatic/heterocyclic aldehyde had donating-electron groups Some
of the synthesized compounds exhibited considerable selectivity against the MDA MB and RDA cell lines
Keyword: 4(3H)-quinazolone, quinazolone, cytotoxic, aromatic aldehyde, imine
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các dẫn xuất 4(3H)-quinazolon đã được
nghiên cứu tổng hợp và mang nhiều tiềm năng
sinh học Trong đó, nổi bật lên nhiều dẫn chất có
khả năng kháng ung thư(1), kháng khuẩn và
kháng nấm(2,3), đặc biệt là trên các chủng
Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Klebsiella species và nấm Aspergillus niger,
Candida albicans, Micrococcus luteus(4); trong đó
những dẫn xuất thế N-imin tại vị trí số 3 của
4(3H)-quinazolon vẫn chưa có nhiều nghiên cứu
Trên cơ sở đó, nhóm nghiên cứu xây dựng quy
trình tổng hợp và đánh giá hoạt tính độc tế bào
của các dẫn chất này
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên liệu
Các hoá chất, dung môi cần thiết từ Merck,
Aldrich, Acros, Trung Quốc và Việt Nam sử
dụng trực tiếp không qua tinh chế Sản phẩm được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản mỏng silica gel 60 F254 (Merck), đo điểm chảy (mp) bằng máy Gallenkamp-Sanyo, xác định cấu trúc bằng các phổ IR được đo trên máy IRAffinity-1S, phổ MS được đo trên máy LC-MS Shimadzu, phổ 1 H-NMR và 13C-NMR được đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 NMR Spectrometer
Dòng tế bào (Gibco) như tế bào ung thư vú MDA MB, tế bào ung thư sarcoma cơ vân RDA
và tế bào biểu mô thận heo LLCPK1 để kiểm tra độc tính trên tế bào bình thường Môi trường nuôi cấy EMEM (Eagle’s Minimum Essential Medium), huyết thanh bào thai bê (FCS), L-glutamin, Penicilin-Streptomycin, Trypsin-EDT7 (Gibco) và 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromid (Sigma-Aldrich)
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp tổng hợp
Hình 1 Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất quinazolon
A Cho acid 5-cloroanthranilic (17,1g; 0,1
mol) và 120 mL pyridin khan vào bình cầu đáy
tròn, khuấy đều Làm lạnh hỗn hợp 0–5 oC,
thêm từ từ 3,20 mL benzoyl clorid vào bình cầu,
khuấy hỗn hợp trong vòng 2 giờ Kết thúc phản
ứng, để nguội, trung hoà bằng Na2CO3 bão hòa
đến pH = 7, lọc và thu tủa và kết tinh lại trong
ethanol thu được sản phẩm (1)
B Hoà tan sản phẩm (1) (6,69g; 0,05 mol),
hydrazin hydrat (0,05 mol) và 20 mL pyridin vào bình phản ứng, khuấy đều Đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 1 giờ Sau đó cho hỗn hợp acid sulfuric và acid polyphosphoric vào, tiếp tục đun hồi lưu 2 giờ Kiểm tra phản ứng bằng TLC Sau phản ứng, để nguội, trung hòa hỗn hợp đến
Trang 3pH=8 Lọc, thu tủa và kết tinh lại trong ethanol
thu được sản phẩm (2)
C Trong bình cầu cho sản phẩm (2) (2,52g;
0,1 mol), aldehyd thơm (0,1 mol) và 30 mL
ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu hỗn hợp trong 1 – 2
giờ, theo dõi bằng TLC Kết thúc phản ứng, làm
lạnh, lọc và rửa tủa bằng ethanol, kết tinh lại trong
ethanol thu được sản phẩm tinh khiết (3.1-3.20)
Các hệ dung môi: (A): n-hexan – DCM (1:1);
hệ (B): hexan – ethyl acetat (8:2); hệ (C):
n-hexan – ethyl acetat – methanol (6:2:1)
Phương pháp thử độc tế bào - Phương pháp MTT
Tế bào được nuôi cấy trong đĩa 96 giếng Ủ
24 giờ ở 37 °C, 5% CO2, thay môi trường và xử lý
tế bào với mẫu thử hoặc mẫu đối chiếu
Paclitaxel ở các nồng độ khác nhau trong 72 giờ
Loại bỏ môi trường nuôi cấy, bổ sung môi
trường không có FCS chứa 0,05 mg/mL MTT
[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
bromid] Ủ 3 giờ ở 37 °C, 5% CO2
Loại bỏ môi trường chứa MTT Hòa tan tinh
thể formazan tạo thành bằng isopropanol Lắc 10
phút ở nhiệt độ phòng Đo OD ở 570 nm trên
máy đọc microplate MultiskanTM
Thí nghiệm thực hiện trên 3 giếng cho 1
nồng độ mẫu thử, song song với mẫu chứng có
tế bào nuôi cấy trong môi trường bổ sung DMSO
ở nồng độ tương đương
KẾT QUẢ
Tổng hợp hoá học
6-Cloro-2-phenyl-3,1,4-benzoxazinon (1)
C14H8ClNO2 P.t.l: 257,0244 Bột màu xanh lục
nhạt, tan trong ethanol, DMSO Hiệu suất: 85%
Mp: 193,9–194,9 °C TLC (Rf): 0,29 (A); 0,51 (B);
0,75 (C) IR (ν, cm-1): 3449 (NH); 3086 (C-H); 1753
(C=O); 1254 (C–O); 1615 (C=N); 1573 (C=C) MS
m/z: 258,0344 [M+H]+, tính toán 258,0244 1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,20 (d, 2H, J
= 7 Hz, H12, H16); 8,13 (s, 1H, H5); 7,98 (d, 1H, J =
7,5 Hz, H7); 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz, H8); 7,68 (t, 1H, J
= 7 Hz, H14); 7,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz, H13, H15) 13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 157,9; 156,7;
145,1; 136,6; 132,3; 129,0; 129,0; 127,8; 127,0; 118,6
3-Amino-6-cloro-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (2)
C14H10ClN3O P.t.l: 271,0512 Tinh thể màu trắng đến trắng ngà, không tan trong nước, tan trong ethanol, DMSO Hiệu suất: 66,2% Mp: 169,2–171,9 °C TLC (Rf): 0,31 (A); 0,53 (B); 0,80 (C) IR (ν, cm-1): 3303 (NH); 3214 (C-H); 1559 (C=C); 1670 (C=O) MS m/z: 270,0175 [M-H]-, tính toán 270,0512 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,09 (s, 1H, H5); 7,82 (m, 3H, H7, H12, H16);
7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,49-7,47 (m, 3H, H13,
H15, H14); 5,70 (s, 2H, -NH-) 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d6, δ ppm): 160,2; 156,2; 145,4; 134,5; 134,4; 130,9; 129,7; 129,6; 129,5; 127,4; 124,8; 121,2
6-Cloro-3-((4-nitrobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.1)
C21H13ClN4O3 P.t.l: 404,0676 Bột màu trắng hay trắng ngà, không tan trong ethanol, tan trong DMSO Hiệu suất: 68% Mp: 238,3–241,1 °C TLC (Rf): 0,19 (A); 0,41 (B); 0,68 (C) IR (ν, cm-1): 3425 (NH); 3109 (C-H); 1680 (C=O); 1601 (C=N); 1525 (C=C) MS m/z: 405,7521 [M+H]+, tính toán 405,7544 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,30 (s, 1H, H18); 8,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H21, H23);
8,19 (d, 1H, J = 2 Hz, H5); 7,98-7,94 (m, 3H, H7,
H20, H24); 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz, H8); 7,71 (d, 2H,
J = 7,5 Hz, H12, H16); 7,51-7,45 (m, 3H, H13, H14, H15)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 166,0;
156,6; 153,2; 149,4; 144,6; 137,7; 134,5; 133,9; 131,2; 129,6; 129,5; 129,3; 129,2; 127,3; 125,3; 123,7; 122,0
6-Cloro-3-((3,4-diclorobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.2)
C21H13Cl3N3O P.t.l: 427,0046 Bột màu trắng hay trắng ngà, ít tan trong ethanol, tan trong DMSO Hiệu suất: 85% Mp: 225,5–226,0 oC TLC (Rf): 0,31 (A); 0,61 (B); 0,85 (C) IR (ν, cm-1): 3449 (NH); 3095 (C-H); 1551 (C=C); 1605 (C=N); 1678 (C=O) MS (m/z): 428,2074 [M+H]+ tính toán 428,0119 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 9,13 (s, 1H, H18); 8,17 (d, 1H, J = 2 Hz, H5); 7,93
(dd, 1H, J = 7 Hz; 2 Hz, H24); 7,93 (s, 1H, H20); 7,82
(d, 1H, J = 8,5 Hz, H7); 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,70-7,68 (m, 3H, H12, H16, H23); 7,52-7,45 (m, 3H,
H13, H14, H15) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 165,8; 156,7; 144,7; 134,9; 134,6; 134,0;
Trang 4132,7; 131,9; 131,3; 131,2; 129,7; 129,6; 129,4; 127,9;
127,4; 125,4; 122,1
6-Cloro-3-((4-fluorobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.3)
C21H13ClFN3O P.t.l: 377,0731 Bột màu trắng,
không tan trong ethanol, tan trong DMSO Hiệu
suất: 85% Mp: 207,6–208,4 oC IR (ν, cm-1): 3449
(NH); 3082 (C-H); 1555 (C=C); 1595 (C=N); 1679
(C=O) MS (m/z): 378,0838 [M+H]+, tính toán
378,0804 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
9,04 (s, 1H, H18); 8,17 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H5); 7,93
(dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,83-7,78 (m, 3H,
H8, H12, H16); 7,69 (d, 2H, J = 7 Hz, H20, H24);
7,50-7,43 (m, 3H, H14, H21, H23); 7,35 (t, 2H, J = 8,5 Hz,
H13, H15) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
168,5; 156,9; 153,5; 145,0; 134,8; 134,2; 131,4; 131,2;
131,1; 130,0; 129,9; 129,7; 128,8; 127,7; 125,6; 122,3;
116,5; 116,3
6-Cloro-3-((2-cloro-6-fluorobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.4)
C21H12Cl2FN3O P.t.l: 411,0341 Bột màu trắng
hay trắng ngà Hiệu suất: 86% Mp: 205,3–207,8 oC
TLC (Rf): 0,27 (A); 0,55 (B); 0,79 (C) IR (ν, cm-1):
3450 (NH); 3090 (CH); 1554 (C=C); 1603 (C=N);
1687 (C=O) MS (m/z): 412,0135 [M+H]+, tính toán
412,0414 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
9,31 (s, 1H, H19); 8,20 (d, 1H, J = 2 Hz, H5); 7,93
(dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,81 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H8); 7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H12, H16); 7,63-7,59
(m, 1H, H22); 7,49-7,43 (m, 4H, H13, H14, H15, H23);
7,35 (t, 1H, J = 9,5 Hz, H21) 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 164,2; 156,7; 153,4; 145,0; 135,0;
134,8; 134,3; 134,2; 131,4; 129,9; 129,8; 129,7; 127,6;
126,6; 125,8; 122,5; 118,7; 116,0; 115,8
3-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethylen)amino)-6-cloro-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.5)
C22H14ClN3O3 P.t.l: 403,0724 Bột màu trắng
hay trắng ngà, không tan trong ethanol, tan
trong DMSO Hiệu suất: 72% Mp: 215,4–217,0
oC TLC (Rf): 0,30 (A); 0,62 (B); 0,86 (C) IR (ν, cm
-1): 3449 (NH); 3068 (C-H); 1552 (C=C); 1595
(C=N); 1675 (C=O) MS (m/z): 404,0742 [M+H]+,
tính toán 404,0797 1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 8,86 (s, 1H, H18); 8,16 (d, 1H, J = 2,5
Hz, H5); 7,92 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,81
(d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz, H12,
H16); 7,48-7,43 (m, 3H, H13, H14, H15); 7,27 (dd, 1H,
J = 8 Hz; 2,5 Hz, H24); 7,18 (d, 1H, J = 1 Hz, H20);
7,05 (d, 1H, J = 8 Hz, H23); 6,12 (s, 2H, H25) 13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 169,0; 156,9; 153,5; 151,3; 148,1; 145,1; 134,6; 134,3; 131,3; 129,9; 129,8; 129,7; 127,7; 126,6; 126,4; 125,5; 122,3; 108,6; 105,5; 102,0
3-((4-Bromo-2-hydroxybenzyliden)amino)-6-cloro-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.6)
C21H13BrClN3O2 P.t.l: 452,9880 Bột màu trắng hay vàng ngà, không tan trong ethanol, tan trong DMSO Hiệu suất: 88% Mp: 247,2–248,4
oC TLC (Rf): 0,24 (A); 0,59 (B); 0,81 (C) IR (ν, cm
-1): 3449 (OH); 3068 (CH); 1553 (C=C); 1595 (C=N);
1675 (C=O) MS (m/z): 453,9565 [M+H]+, tính toán 453,9953 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 10,80 (s, 1H, HOH); 9,21 (s, 1H, H18); 8,16 (d, 1H, J
= 2,5 Hz, H5); 7,92 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7);
7,81 (d, 1H, J = 9 Hz, H8); 7,68 (d, 2H, J = 7 Hz,
H12, H16); 7,59 (d, 1H, J = 2 Hz, H24); 7,53 (dd, 1H, J
= 9 Hz; 2,5 Hz, H23); 7,51-7,43 (m, 3H, H13, H14,
H15); 6,92 (s, 1H, H21) 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 164,3; 157,8; 157,0; 153,6; 145,0; 136,4; 134,7; 134,4; 131,3; 129,9; 129,8; 129,6; 129,2; 127,7; 125,6; 122,5; 120,4; 119,1; 110,5; 89,1
6-Cloro-3-((4-(dimethylamino)benzyliden) amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.7)
C23H19BrClN4O P.t.l: 402,1247 Bột màu trắng hay trắng ngà Hiệu suất: 90% Mp: 219,6–220,9 oC TLC (Rf): 0,32 (A); 0,65 (B); 0,87 (C) IR (ν, cm-1):
3447 (NH); 2914 (CH); 1672 (C=O); 1592 (C=N);
1550 (C=C) MS (m/z): 403,1220 [M+H]+, tính toán 403,1320 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 8,65 (s, 1H, H18); 8,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H5); 7,90
(dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,79 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H8); 7,68 (d, 2H, J = 7 Hz, H12, H16); 7,52 (d,
2H, J = 9 Hz, H20, H24); 7,47-7,41 (m, 3H, H13, H14,
H15); 6,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H21, H23); 3,01 (s, 6H,
H25, H26) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
Trang 5169,8; 157,2; 153,7; 153,1; 145,1; 134,4; 131,1; 130,3;
129,7; 127,4; 125,4; 122,3; 118,8; 111,5
6-Cloro-3-((3-hydroxybenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.8)
C21H14ClN3O2 P.t.l: 375,0775 Tinh thể hình
vảy màu trắng hay trắng ngà Hiệu suất: 81%
Mp: 255,2–257,1 oC TLC (Rf): 0,24 (A); 0,54 (B);
0,69 (C) IR (ν, cm-1): 3388 (OH); 3065 (CH); 1663
(C=O); 1603 (C=N); 1555 (C=C) MS (m/z):
376,0839 [M+H]+, tính toán 376,0848 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 9,78 (s, 1H, HOH);
8,92 (s, 1H, H18); 8,17 (s, 1H, H5); 7,92 (d, 1H, J =
8,5 Hz, H7); 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz, H8); 7,68 (d, 2H,
J = 7 Hz, H12, H16); 7,49-7,44 (m, 3H, H13, H14, H15);
7,31 (t, 1H, J = 8 Hz, H23); 7,14 (d, 1H, J = 8 Hz,
H24); 7,12 (s, 1H, H20); 6,97 (d, 1H, H22); 6,92 (s,
1H, H14) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6, δ
ppm): 170,2; 157,7; 153,4; 145,1; 134,7; 134,2;
133,3; 131,3; 130,2; 130,0; 129,8; 129,7; 127,7;
125,6; 120,4; 120,0; 113,9
6-Cloro-3-((4-ethoxy-3-hydroxybenzyliden)
amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.9)
C23H18ClN3O3 P.t.l: 419,1037 Bột màu trắng
hay trắng ngà Hiệu suất: 87% Mp: 209,5–212,0
oC TLC (Rf): 0,21 (A); 0,55 (B); 0,79 (C) IR (ν, cm
-1): 3392 (OH); 2919 (C-H); 1665 (C=O); 1577
(C=N); 1551 (C=C) MS (m/z): 420,0850 [M+H]+,
tính toán 420,1110 1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 9,90 (s, 1H, HOH); 8,78 (s, 1H, H18); 8,15
(d, 1H, J = 2 Hz, H5); 7,91 (dd, 1H, J = 9 Hz; 2,5
Hz, H7); 7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,70 (d, 2H, J
= 7,5 Hz, H12, H16); 7,47-7,43 (m, 3H, H13, H14, H15);
7,21 (s, 1H, H20); 7,16 (d, 1H, J = 8 Hz, H24); 6,88
(d, 1H, J = 8 Hz, H23); 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz, H25);
1,31 (t, 3H, J = 7 Hz, H26) 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 169,2; 157,0; 153,6; 151,7;
147,1; 145,1; 134,6; 134,3; 131,2; 129,8; 129,7; 127,6;
125,5; 124,3; 123,4; 122,4; 115,6; 111,6
6-Cloro-3-((2,4-diclorobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.10)
C21H12Cl3N3O P.t.l: 427,0046 Bột màu trắng
hay trắng ngà Hiệu suất: 85% Mp: 198,2–200,1
oC TLC (Rf): 0,34 (A); 0,68 (B); 0,87 (C) IR (ν, cm
-1): 3448 (NH); 3091 (CH); 1680 (C=O); 1585 (C=N); 1549 (C=C) MS (m/z): 428,0132 [M+H]+, tính toán 428,0124 1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 9,45 (s, 1H, H18); 8,19 (d, 1H, J = 2,0
Hz, H5); 7,93 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,84
(d, 1H, J = 2,0 Hz, H21); 7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8);
7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H12, H16); 7,66 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H24); 7,53-7,42 (m, 4H, H13,H14, H15, H23) 13C–
NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 163,1; 156,7;
153,3; 144,6; 137,5; 135,5; 134,4; 134,1; 131,2; 129,6; 129,5; 129,4; 129,3; 128,7; 128,6; 127,9; 127,3; 125,4; 122,2
6-Cloro-3-((2-clorobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.11)
C21H13Cl2N3O P.t.l: 393,0436 Bột màu trắng hay trắng ngà Hiệu suất: 82% Mp: 223,3–224,0 oC TLC (Rf): 0,31 (A); 0,65 (B); 0,79 (C) IR (ν, cm-1):
3449 (NH); 3069 (CH); 1687 (C=O); 1597 (C=N);
1561 (C=C) MS (m/z): 394,0513 [M+H]+, tính toán 394,0509 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 9,46 (s, 1H, H18); 8,20 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H5); 7,93
(dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,82 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H8); 7,70 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H12, H16); 7,68 (d,
1H, J = 8,0 Hz, H24); 7,63 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 1,5
Hz, H21); 7,60 (td, 1H, J = 8,0 Hz; 1,5 Hz, H22); 7,52-7,45 (m, 3H, H13, H14, H15), 7,42 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H23) 13C–NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm):
164,5; 164,4; 156,7; 153,3; 148,3; 144,7; 134,7; 134,3; 134,1; 133,5; 131,1; 129,9; 129,7; 129,5; 129,4; 129,3; 127,5; 127,4; 127,3; 125,4; 122,2; 119,1
6-Cloro-3-((furan-2-ylmethylen)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.12)
C19H12ClN3O2 P.t.l: 349,06180 Bột màu trắng hay trắng ngà Hiệu suất: 77% Mp: 214,1–215,7
oC TLC (Rf): 0,28 (A); 0,72 (B); 0,88 (C) IR (ν, cm
-1): 3449 (NH); 2956 (CH); 1687 (C=O); 1597 (C=N); 1562 (C=C); 1278 (C-O) MS (m/z): 350,0640 [M+H]+, tính toán 350,0696 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 8,85 (s, 1H, H18);
8,15 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H5); 7,99 (s, 1H, H23); 7,92
(dd, 1H, J = 9,0 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,81 (d, 1H, J = 9,0
Hz, H8); 7,67 (d, 2H, J = 7,0 Hz, H12, H16); 7,50-7,44 (m, 3H, H13, H14, H15); 7,25 (d, 1H, J = 3,5 Hz, H21);
Trang 66,74 (dd, 1H, J = 3,5 Hz; 1,5 Hz, H22) 13C–NMR
(125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 157,7; 156,7; 148,4;
147,7; 147,2; 146,4; 134,3; 134,2; 129,8; 129,6; 129,5;
129,4; 128,3; 127,6; 127,4; 125,3; 125,1; 122,1; 119,4;
112,5; 112,4
6-Cloro-3-(((pyridin-3-yl)methylen)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.13)
C20H13ClN3O2 P.t.l: 360,0778 Bột màu trắng
hay vàng ngà Hiệu suất: 72% Mp: 184,0–186,4 oC
TLC (Rf): 0,30 (A); 0,61 (B); 0,83 (C) IR (ν, cm-1):
3449 (NH); 3098 (CH); 1693 (C=O); 1593 (C=N)
MS (m/z): 361,0640 [M+H]+, tính toán 361,0851
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 9,18 (s,
1H, H18); 8,87 (s, 1H, H20); 8,75 (dd, 1H, J = 8,0 Hz;
1,5 Hz, H22); 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H5); 8,07 (d,
1H, J = 8,0 Hz, H24); 7,92 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0
Hz, H7); 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,53 (dd, 1H,
J = 7,5 Hz; 5 Hz, H23); 7,50-7,44 (m, 3H, H13, H14,
H15) 13C–NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm):
166,9; 156,9; 153,5; 153,1; 149,9; 145,0; 134,9; 134,8;
134,2; 131,4; 130,0; 129,9; 129,7; 128,2; 127,7; 125,6;
124,3; 122,3
6-Cloro-3-((3,4-dimethoxybenzyliden)
amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.14)
C23H18ClN3O3; P.t.l: 419,1031 Bột màu trắng
hay trắng ngà Hiệu suất: 86% Mp: 175,8–177,2 oC
TLC (Rf): 0,31 (A); 0,56 (B); 0,74 (C) IR (ν, cm-1):
2925 (CH); 1677 (C=O); 1607 (C=N); 1471 (C=C)
MS (m/z): 420,1128 [M+H]+, tính toán 420,1115
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 8,88 (s,
1H, H18); 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H5); 7,91 (dd, 1H,
J = 8,0 Hz; 2,0 Hz, H7); 7,8 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8);
7,81 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H12, H16); 7,49-7,43 (m, 3H,
H13, H14, H15); 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H24); 7,24 (s,
1H, H20); 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H23); 3,83 (s, 1H,
H25); 3,71 (s, 1H, H26) 13C–NMR (125 MHz,
DMSO-d 6 , δ ppm): 168,2; 156,9; 153,4; 152,7;
149,0; 144,9; 134,3; 134,2; 131,1; 129,5; 129,5; 129,4;
127,3; 125,2; 124,8; 123,8; 122,2; 111,7; 110,0
6-Cloro-3-((3-nitrobenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.15)
C21H18ClN4O3; P.t.l: 404,0676 Bột màu vàng
nhạt Hiệu suất: 78% Mp: 226,8–229,0 oC TLC
(Rf): 0,23 (A); 0,49 (B); 0,73 (C) IR (ν, cm-1): 3448 (NH); 3097 (CH); 1692 (C=O); 1593 (C=N) MS (m/z): 405,2038 [M+H]+ tính toán 405,0749 1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 9,31 (s, 1H,
H18); 8,49 (s, 1H, H20); 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H22);
8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H5); 8,15 (d, 1H, J = 7,5 Hz,
H24); 7,94 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, H7); 7,83 (d,
1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,80 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H23);
7,71 (d, 2H, J = 7,5 Hz, H12, H16); 7,52-7,45 (m, 3H,
H13, H14, H15) 13C–NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ
ppm): 166,1; 156,8; 153,4; 148,1; 144,7; 134,6; 134,0; 133,8; 131,3; 130,5; 129,7; 129,6; 129,4; 127,4; 126,4; 125,4; 122,4; 122,1
6-Cloro-3-((4-ethoxybenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.16)
C23H18ClN3O2; P.t.l: 403,1088 Bột màu trắng hay trắng ngà; Hiệu suất: 86% Mp: 217,8–218,5
oC TLC (Rf): 0,26 (A); 0,54 (B); 0,72 (C) IR (ν,
cm-1): 3436 (NH); 2985 (CH); 1676 (C=O); 1605 (C=N); 1567 (C=C) MS (m/z): 404,0938 [M+H]+, tính toán 404,1161 1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d 6, δ ppm): 8,87 (s, 1H, H18); 8,17 (s, 1H, H5); 7,92
(dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, H7); 7,81 (d, 1H, J = 8,5
Hz, H8); 7,68 (d, 2H, J = 8,0 Hz, H12, H16); 7,66 (d,
2H, J = 8,0 Hz, H20, H24); 7,47-7,42 (m, 3H, H13, H14,
H15); 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H21, H23); 4,11 (q, 2H,
J = 7,0 Hz, H25); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz, H26) 13C–
NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 169,7; 169,5;
162,2; 159,5; 157,0; 145,1; 138,7; 134,6; 134,3; 131,3; 130,6; 129,8; 129,7; 127,7; 125,5; 124,4; 122,3; 115,0
6-Cloro-3-((3-methoxybenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.17)
C22H16ClN3O2 P.t.l: 389,0931 Bột màu trắng hay trắng ngà Hiệu suất: 83% Mp: 177,9–179,2 oC TLC (Rf): 0,27 (A); 0,52 (B); 0,77 (C) IR (ν, cm-1):
3449 (NH); 2948 (CH); 1683 (C=O); 1588 (C=N)
MS (m/z): 390,1016 [M+H]+, tính toán 390,1004
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 9,02 (s, 1H, H18); 8,17 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H5); 7,92 (dd, 1H,
J = 8,0 Hz; 2,0 Hz, H7); 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H8);
7,69 (d, 2H, J = 7,0 Hz, H12, H16); 7,50-7,44 (m, 3H,
H13, H14, H15); 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H24); 7,30 (d,
1H, J = 7,5 Hz, H22); 7,23 (s, 1H, H20); 7,16 (d, 1H, J
= 8,5 Hz, H23); 3,75 (s, 3H, H25) 13C–NMR (125
Trang 7MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 169,1; 159,5; 156,9;
153,5; 145,0; 134,8; 134,3; 133,6; 131,4; 130,3;
129,94; 129,86; 129,7; 127,7; 125,6; 122,4; 121,5;
118,8; 112,6
6-Cloro-3-((2-hydroxybenzyliden)amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.18)
C21H14ClN3O2 P.t.l: 375,0702 Tinh thể hình kim
màu trắng Hiệu suất: 83% Mp: 210,7–213,2 oC
TLC (Rf): 0,33 (A); 0,51 (B); 0,76 (C) IR (ν, cm-1):
3391 (OH); 2925 (CH); 1662 (C=O); 1605 (C=N);
1564 (C=C) MS (m/z): 376,0615 [M+H]+, tính toán
376,0775 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
10,38 (s, 1H, HOH); 9,18 (s, 1H, H18); 8,17 (d, 1H, J
= 2,5 Hz, H5); 7,92 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, H7);
7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,69 (d, 2H, J = 7,5 Hz,
H12, H16); 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H24); 7,48-7,44 (m,
3H, H13, H14, H15), 7,40 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H22), 6,94
(d, 1H, J = 8,0 Hz, H21); 6,87 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H23)
13C–NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 167,2;
158,6; 157,0; 153,6; 145,1; 134,7; 134,4; 131,3; 129,9;
129,8; 129,6; 129,1; 128,2; 127,7; 125,6; 122,5; 119,6;
118,0; 116,7
6-Cloro-3-((3-hydroxy-4-methoxybenzyliden)
amino)-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.19)
C22H16ClN3O3 P.t.l: 405,0807 Bột màu trắng
hay trắng ngà Hiệu suất: 85% Mp: 240,1–241,9
oC TLC (Rf): 0,30 (A); 0,51 (B); 0,75 (C) IR (ν, cm
-1): 3534 (OH); 2945 (CH); 1670 (C=O); 1608 (C=N);
1581 (C=C) MS (m/z): 406,0762 [M+H]+, tính toán
406,0880 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm):
9,43 (s, 1H, HOH); 8,77 (s, 1H, H18); 8,16 (d, 1H, J =
2,5 Hz, H5); 7,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz; 2,5 Hz, H7);
7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H8); 7,68 (d, 2H, J = 7,5 Hz,
H12, H16); 7,47-7,43 (m, 3H, H13, H14, H15); 7,17 (s,
1H, H20); 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz, H24); 7,03 (d, 1H,
J = 8,0 Hz, H23); 3,83 (s, 1H, H25) 13C–NMR (125
MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 170,0; 156,9; 153,5;
152,0; 147,0; 145,1; 134,6; 134,3; 129,9; 129,8; 129,7;
127,6; 125,5; 124,7; 122,9; 122,3; 113,1; 111,8
3-(Benzylidenamino)-6-cloro-2-phenyl-4(3H)-quinazolon (3.20)
C21H14ClN3O P.t.l: 359,0752 Tinh thể hình kim
màu trắng Hiệu suất: 80% Mp: 183,9–185,4 oC
TLC (Rf): 0,33 (A); 0,63 (B); 0,87 (C) IR (ν, cm-1):
3534 (NH); 3062 (C-H); 1680 (C=O); 1604 (C=N);
1552 (C=C) MS (m/z): 360,0803 [M+H]+, tính toán 360,0825 Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, δ ppm): 9,03 (1H, s, H18); 8,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz,
H5); 7,93 (dd, 1H, J = 9,0 Hz; 2,5 Hz, H7); 7,82 (d,
1H, J = 9 Hz, H8); 7,73 – 7,69 (m, 4H, H12, H16, H20,
H24); 7,60 (t, 1H, J = 7,5 Hz, H14); 7,51 (t, 2H, J = 7,5
Hz, H13, H15); 7,48 – 7,43 (m, 3H, H21, H22, H23)
13C–NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , δ ppm): 169,8;
156,8; 153,4; 145,0; 134,7; 134,2; 132,7; 132,1; 131,3; 129,9; 129,8; 129,7; 129,1; 128,6; 127,6; 125,6; 122,3
Kết quả thử hoạt tính độc tế bào
Bảng 1 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào
IC 50 (µM) IC 50 (µM) IC 50 (µM)
BÀN LUẬN
Phản ứng tổng hợp 6-cloro-2-phenyl-3,1,4-benzoxazinon từ acid 5-cloroanthranilic và benzoyl clorid có hiệu suất cao (85%), thời gian phản ứng nhanh Phản ứng tổng hợp dẫn xuất
thế vị trí số 3 của (6-cloro-2-phenyl-4(3H)-quinazolon-3-yl)-N-arylimin có hiệu suất khá
cao (62,5–66,2%) và thời gian tiến hành phản ứng phụ thuộc vào dẫn chất aldehyd Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất phản ứng tăng dần, thời gian phản ứng giảm dần do các yếu tố: nhóm đẩy điện tử cho hiệu suất cao hơn
Trang 8nhóm hút điện tử; 2 nhóm thế cao hơn 1 nhóm
thế; vị trí nhóm thế cho hiệu suất cao: para >
ortho > meta
Có 12 dẫn chất kháng tế bào MDA-MB,
trong đó, các dẫn chất (3.5, 3.6, 3.18, 3.19) cho IC50
< 50 µM Các dẫn chất đều mang nhóm đẩy điện
tử (OH, OCH3) Các dẫn chất này đều cho hoạt
tính trung bình trên dòng RD-A (IC50 < 50 µM)
Các dẫn chất dihalogen như (3.4) (2Cl và 5F) và
(3.11) (2,4 diCl) lại cho hoạt tính tốt trên dòng tế
bào RD-A (IC50 của 3.4 và 3.11 lần lượt là 15,38 và
10 µM) Trong đó có dẫn chất (3.11) có hoạt tính
tốt trên RD-A nhưng hầu như không độc tính
trên dòng tế bào thông thường
KẾT LUẬN
Tổng hợp thành công 20 dẫn chất mới của
4(3H)-quinazolon có nhân thơm (17 hợp chất)
hoặc dị vòng (3 hợp chất) ở vị trí số 3 của N-imin
Kết quả độc tế bào cho thấy 4 dẫn chất cho hoạt
tính trung bình trên cả 2 dòng tế bào; 2 dẫn chất
cho hoạt tính tốt (IC50 < 15 µM) trên dòng RD-A
và hầu như các dẫn chất này đều chọn lọc trên
dòng tế bào thường
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Krishnan SK, Ganguly S, Veerasamy R, Jan B (2010) Synthesis, antiviral and cytotoxic investigation of 2-phenyl-3-substituted
quinazolin-4(3H)-ones European Review for Medical and
Pharmacological Sciences, 15:673-681
2 Kohli D, Hashim SR, Vishal S, Sharma M, Singh AK (2009) Synthesis and antibacterial activity of quinazolinone derivatives
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(1):
163–169
3 Ghorab MM, Abdel-Gawad SM, El-Gaby MSA (2000) Synthesis and evaluation of some new fluorinated hydroquinazoline
derivatives as antifungal agentes II Farmaco, 55(4):249–255
4 Omar A, Fattah MF, Emad MM, Neama MI, Mohsen MK (2008) Synthesis of some new quinazolin-4-one derivatives and evaluation of their antimicrobial and antiinflammatory effects
Acta Poloniae Pharmaceutica: Drug Research, 65(1):11-20
Ngày nhận bài báo: 15/12/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2021