Tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl có chứa dị vòng 1H-pyrazol từ phenylhydrazin và các dẫn chất

Nghiên cứu này hướng đến tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (MAC) mới có chứa dị vòng 1H-pyrazol để làm phong phú thêm các hoạt chất nhóm MAC và nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai.

Trang 1

TỔNG HỢP CÁC CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN

KI U MONOCARBONYL CÓ CHỨA DỊ VÒNG 1H-PYRAZOL

T PHENYLHYDRAZIN VÀ CÁC DẪN CHẤT

Trần Thiên Thi 1 , Ngô Hoàng Việt 1 , Nguyễn Bảo Ngọc 1 , Nguyễn Tiến Dũng 1 , Nguyễn Thị Thùy Dung 1 , Huỳnh Văn Được 1 , Đoàn Quốc Hoài Nam 2 , Trương Ngọc Tuyền 1

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Các nghiên cứu trước đây cho thấy hoạt tính tốt của curcumin trong tác động chống oxy hóa,

kháng khuẩn, và đặc biệt là kháng ung thư Dị vòng 1H-pyrazol có mặt trong cấu trúc các dược chất như mepiprazol (giải lo âu), celecoxib, mepirizol (kháng viêm), betazol (chủ vận thụ thể H 2 ) Nghiên cứu này hướng đến tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (MAC) mới có chứa dị vòng 1H-pyrazol để làm phong phú thêm các hoạt chất nhóm MAC và nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các MAC được tổng hợp bằng phản ứng aldol hóa giữa các chất

trung gian A, là các dẫn chất 1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd, với các chất trung gian B, là các dẫn chất 4-phenylbut-3-en-2-on, theo một quy trình chung gồm ba bước Các MAC tổng hợp được tinh chế và kiểm nghiệm bằng các phương pháp đo điểm chảy (m.p.), sắc ký lớp mỏng (SKLM), phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR và 13 C-NMR)

Kết quả: Có 17 MAC được tổng hợp với hiệu suất 30-64% Kết quả phổ IR, MS, 1 H-NMR và 13 C-NMR của các sản phẩm phù hợp cấu trúc hóa học dự kiến của chúng

Kết luận: Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công 17 MAC và kết quả thu được đã làm phong phú thêm

các MAC và tạo điều kiện nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của chúng trong tương lai

Từ khóa: curcumin, MAC, 1H-pyrazol, phenylhydrazin, hydrazon

ABSTRACT

SYNTHESIS OF MONOCARBONYL ANALOGUES OF CURCUMIN

CONTAINING 1H-PYRAZOLE HETEROCYCLIC FROM PHENYL HYDRAZINE AND ITS DERIVATIVES

Tran Thien Thi, Ngo Hoang Viet, Nguyen Bao Ngoc, Nguyen Tien Dung, Nguyen Thi Thuy Dung, Huynh Van Duoc, Doan Quoc Hoai Nam, Truong Ngoc Tuyen

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No 2 - 2021: 72 - 79

Introduction: According to published studies, curcumin can show beneficial effects including antioxidant,

anti-inflammatory and especially anticancer activities 1H-Pyrazole heterocyclic can be easily found in the structures of active ingredient pharmaceuticals such as mepiprazole (antidepressant), celecoxib, mepirizole (anti-inflammatory) and betazole (receptor H 2 agonist) This research aims to synthesize new monocarbonyl analogues

of curcumin (MACs) fused 1H-pyrazole heterocyclic to enrich active compounds of MACs and further to evaluate their biological activities

Materials and methods: Desired MACs were synthesized via aldol condensation between

1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde derivatives (intermediates A) and 4-phenylbut-3-en-2-one derivatives (intermediates B), following a three-step procedure The synthesized MACs were purified and determined by melting point, thin layer chromatography, infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance

1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

2 Khoa Dược, Đại học Văn Lang

Trang 2

spectroscopy ( 1 H-NMR and 13 C-NMR)

Results and discussion: There were 17 MACs synthesized and the yield of final step was in the range of

30-64% IR, MS, 1 H-NMR and 13 C-NMR spectrums of the synthesized compounds were compatible with their predicted structures

Conclusion: This study successfully synthesized 17 MACs and its results could lead to a rise in number and

variety of newly-synthesized active compounds of MACs, along with further evaluations of their biological activities in the future

Keywords: curcumin, MACs, 1H-pyrazole, phenylhydrazine, hydrazone

ĐẶT VẤN ĐỀ

Curcumin, chiết xuất từ cây nghệ vàng

(Curcuma longa L Zingiberaceae), một vị thuốc

trong y học cổ truyền điều trị một số bệnh thông

thường, là một hoạt chất hiện nay đang nhận

được nhiều sự chú ý(1) Các nghiên cứu cho thấy

curcumin có tác dụng trên nhiều bệnh đặc biệt là

ung thư và việc phối hợp dược chất với

curcumin cho thấy tác dụng tích cực(2) Cấu trúc

của curcumin không ổn định về mặt hóa học,

chuyển hóa lần đầu qua gan, sinh khả dụng

kém(3) vì vậy việc thay đổi cấu trúc để tạo nên

các dẫn chất hay chất tương đồng mới để cải

thiện các nhược điểm trên của curcumin là xu

hướng nghiên cứu hiện này Mặt khác, dị vòng

1H-pyrazol có trong cấu trúc các dược chất được

sử dụng để điều trị sốt rét, ung thư(4), kháng

khuẩn(5)… Vì ưu điểm của hai khung cấu trúc

trên và tiềm năng khi kết hợp đồng thời để tăng

cường hoạt tính sinh học cũng như cải thiện các

nhược điểm curcumin, nghiên cứu này được

thực hiện để tổng hợp các MAC chứa dị vòng

1H-pyrazol với mục đích làm phong phú thêm

các hoạt chất nhóm MAC và tạo điều kiện

nghiên cứu thêm về hoạt tính sinh học của

chúng trong tương lai

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Các MAC có cấu trúc (A) kiểu

1,3-diphenyl-1H-pyrazol gắn nhóm thế R1 và R2; (B) vòng

phenyl gắn các nhóm cho electron R3 chứa oxy,

hình thành liên kết hydro như hydroxy (OH),

methoxy (OCH3) hay ethoxy (OCH2CH3) và (C)

dây nối mạch thẳng kiểu penta-1,4-dien-3-on, được thể hiện qua hình 1

Nguyên liệu và thiết bị

Hóa chất và dung môi được mua từ công ty Merck, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific và AK Scientific, được sử dụng không qua tinh chế thêm SKLM sử dụng bản silica gel 60 F254 từ công ty Merck; m.p được đo bằng máy Sanyo-Gallenkamp; phổ IR được đo bằng máy IRAffinity-1S Shimadzu; phổ MS được đo bằng máy LC-MS Shimadzu đặt tại Viện Kiểm nghiệm TP Hồ Chí Minh và phổ 1H-NMR, 13 C-NMR được đo bằng máy Bruker Avance II

500-125 MHz đặt tại Viện Hàn lâm Khoa học-Công nghệ, TP Hà Nội

Phương pháp tổng hợp

Phương pháp tổng hợp các MAC trong nghiên cứu này là một quy trình chung gồm bốn

giai đoạn, được thể hiện qua Hình 1 Phương

pháp tổng hợp các chất trung gian A và B đã được mô trả trước đây(6), xuất phát từ nguyên liệu là các dẫn chất phenylhydrazin (R2 = OCH3

hoặc H) và acetophenon (R1 = H hoặc Cl) để tạo thành các hydrazon tương ứng (TG.1 và TG.2), sau đó trải qua phản ứng Vilsmeier-Haack để đóng vòng và formyl hóa tạo thành các chất trung gian A.1 và A.2 Ở một hướng song song khác, các dẫn chất aldehyd thơm trải qua phản ứng ngưng tự monoaldol hóa với aceton để thu được các chất trung gian B.1-B.9 Phản ứng aldol hóa ghép chất trung gian A với chất trung gian B (1,05 đương lượng), sử dụng điều kiện dung dịch KOH trong EtOH, nồng độ 4% (kl/tt)

Trang 3

Hình 1 Sơ đồ tổng hợp các MAC trong nghiên cứu, với các điều kiện: (a) NaHCO 3 , DMF, 50-60 C hoặc H 2 SO 4

đặc, MeOH, nhiệt độ phòng; (b) POCl 3 , DMF, 80 C; (c) KOH/EtOH 4% (kl/tt), nhiệt độ thường hoặc 60 C

Phương pháp kiểm nghiệm

Các MAC tổng hợp được kiểm nghiệm bằng

phương pháp m.p., SKLM, phổ IR, MS, 1H-NMR

và 13C-NMR

KẾT QUẢ

Tổng hợp

1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd (A.1)

Hỗn hợp 4-methoxyphenylhydrazin

hydroclorid (2,62 g; 15 mmol), acetophenon (1,80

g; 15 mmol) và NaHCO3 (đủ để pH 4-5) trong

DMF (30 mL) được khuấy ở 55-60 C trong 5 giờ,

kiểm tra bằng SKLM Kết thúc phản ứng, thêm

nước, lọc lấy chất rắn thu được trung gian TG.1,

sấy khô Chất TG.1 sau đó trải qua phản ứng

Vilsmeier-Haack như đã mô tả trước đây để thu

chất trung gian A.1(6) Tinh thể hình kim màu

trắng, không tan trong nước, tan trong ethanol,

methanol, cloroform Hiệu suất: 50% M.p.:

122,1–122,7 C IR (ν, cm-1): 3007, 2935, 1664,

1524 MS (C17H14N2O2, m/z): [M+H]+ dự kiến:

279,1134; đo được: 279,1081 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 10,03 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,81 (td, J

= 2 Hz; 6,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,51-7,46 (m, 3H); 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H); 3,85 (s, 3H)

13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 185,2; 159,4; 154,6; 132,6; 131,5; 130,8; 129,2; 129,0; 128,7; 122,3; 121,4; 114,8; 55,6

3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyd (A.2)

Hỗn hợp phenylhydrazin (1,62 g; 15 mmol), 4-cloroacetophenon (2,32 g; 15 mmol) và H2SO4

đặc (4 giọt) trong methanol (20 mL) được khuấy

ở nhiệt độ phòng trong 30 phút, kiểm tra bằng SKLM Kết thúc phản ứng, lọc lấy chất rắn thu được trung gian TG.2, sấy khô Chất TG.2 sau đó trải qua phản ứng Vilsmeier-Haack như đã mô

tả trước đây để thu chất trung gian A.2(6) Tinh thể hình kim màu trắng ngà, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton Hiệu suất: 63% M.p.: 141,1–141,5 C IR

Trang 4

(ν, cm-1): 3065, 1668, 1599, 1520, 752 MS

(C16H11N2OCl, m/z): [M+Na]+ dự kiến: 305,0458;

đo được: 305,0570 1H-NMR (500 MHz,

DMSO-d6, ppm): 9,98 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8,5

Hz, 2H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,5 Hz,

2H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,44 (t, J = 7,5 Hz,

1H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 184,5;

151,1; 138,5; 135,7; 134,0; 130,4; 130,1; 129,7; 128,6;

127,8; 122,2; 119,3

Tổng hợp các MAC

Quy trình chung

Hỗn hợp A (1,00 mmol) và B (1,05 mmol)

trong 5 mL dung dịch KOH/EtOH 4% được

khuấy ở nhiệt độ phòng hoặc đến 60 C đối với

B.3, B.5 và B9, theo dõi bằng SKLM Kết thúc

phản ứng, trung hòa hỗn hợp bằng HCl đặc,

thêm nước và lọc Kết tinh lại hoặc sắc kí cột với

dung môi hay hệ dung môi thích hợp để thu sản

phẩm tinh khiết

(1E,4E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)

penta-1,4-dien-3-on (CUR1.1)

Bột màu vàng, không tan trong nước, tan

trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton,

DMSO Hiệu suất: 35% M.p.: 176,7-177,2 C IR

(ν, cm-1): 3059, 2999, 1649, 1508 1H-NMR (500

MHz, DMSO-d6, ppm): 9,14 (s, 1H); 7,77 (d, J = 9

Hz, 2H); 7,68 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 7 Hz,

2H); 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz,

2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H);

7,31 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, 7,5 Hz,

1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 16 Hz, 1H);

7,03 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H);

3,82 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,

ppm): 187,9; 158,2; 152,3; 151,1; 149,0; 142,7;

132,6; 132,3; 132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,1; 127,4;

124,5; 124,4; 123,1; 120,3; 117,3; 114,7; 111,7; 110,4;

55,6; 55,5; 55,4

(1E,4E)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)

(ν, cm-1): 3057, 2999,1651, 1535 MS (C29H25N2O4,

467,2038 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):

9,15 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 16

Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,19 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,08 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H): 6,62 (d, J = 8,5

Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,83 (s, 3H)

13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0; 162,8; 159,8; 158,2; 152,3; 137,4; 132,6; 132,2; 132,2; 130,4; 128,8; 128,5; 128,4; 128,2; 125,2; 123,8; 120,2; 117,3; 115,8; 114,7; 106,3; 98,4; 55,7; 55,5; 55,4

(1E,4E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-(1-(4-

methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.3)

Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 32% M.p.: 177,0-177,3 C IR

(ν, cm-1): 3120, 3059, 2999, 1649, 1508 MS

(C28H24N2O4,m/z): [M+H]+ dự kiến: 453,1815; đo được: 453,1838; [M-H]- dự kiến: 451,1659; đo

được: 451,1717 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,

ppm): 9,67 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 1,5 Hz; 8,5 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 16

Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,82 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 158,2; 152,3; 149,6; 148,0; 143,2; 132,6; 132,2; 132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 126,1; 124,6; 123,6; 123,3; 120,3; 117,4; 115,7; 114,7; 111,3; 55,6; 55,5

(1E,4E)-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(1-(4-

Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 46 % M.p.: 184,2-184,4 C IR

(ν, cm-1): 3059, 2995,1651, 1537 MS (C28H24N2O4,

453,1875; [M-H]- dự kiến: 451,1659; đo được:

Trang 5

9,21 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H);

7,67 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H);

7,60 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50

(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 15,5 Hz, 1H);

7,19-7,17 (m, 2H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8

Hz, 1H); 6,89 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,83 (s, 6H) 13

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 158,2;

152,3; 150,2; 146,7; 142,8; 132,6; 132,3; 132,1; 128,8;

128,5; 128,4; 128,1; 127,4; 124,6; 124,0; 121,5; 120,3;

117,3; 114,7; 114,2; 112,1; 55,6; 55,5

(1E,4E)-1-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-5-(1-(4-

DMSO Hiệu suất: 40% M.p: 164,0-164,4 C IR

(ν, cm-1): 3057, 2974,1654, 1514 MS (C29H26N2O4,

467,2033; [M-H]- dự kiến: 465,1815; đo được:

465,1828 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm):

9,59 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H);

7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 16,5 Hz, 1H);

7,61 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H);

7,49 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,28 (d, J = 15,5

Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9 Hz,

2H); 6,98 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H);

4,12-4,08 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 1,38-1,35 (m, 3H)

13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,9;

158,2; 152,3; 149,8; 147,1; 143,2; 132,6; 132,2; 132,1;

128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 126,1; 124,7; 123,5; 123,2;

120,3; 117,4; 115,8; 112,6; 63,9; 55,5; 14,7

(1E,4E)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(1-(4-

DMSO Hiệu suất: 35% M.p: 188,1-188,7 C IR

(ν, cm-1): 3055, 2941,1651, 1502 MS (C28H22N2O4,

9,12 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7,5

Hz, 2H); 7,64 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz,

2H); 7,49 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,23 (d, J =

16 Hz, 1H); 7,25-7,22 (m, 1H) 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,10 (s, 2H); 3,83 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6, ppm): 187,9; 158,2; 152,2; 149,4; 148,1; 142,4; 132,6; 132,5; 132,1; 129,1; 128,8; 128,5; 128,3; 128,1; 125,2; 124,8; 124,4; 120,3; 117,3; 114,7; 108,6; 106,6; 101,6; 55,5

(1E,4E)-1-(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(3,4,5-trimethoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.7)

Tinh thể màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 52% M.p.: 220,3-220,7 C IR (ν, cm-1): 3059, 2991, 1653, 1541 MS (C28H22N2O4,

m/z): [M+H]+ dự kiến: 497,2078; đo được: 497,2079

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,15 (s, 1H);

8,56 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,67 (d, J =15,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J =7,5 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,56 (t, J

= 7,5 Hz, 2H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J

=15,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9

Hz, 2H); 7,10 (s, 2H); 3,85 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 3,72

(s, 3H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0; 158,3; 153,1; 152,3; 142,7; 139,6; 132,7; 132,5; 132,1; 130,2; 128,8; 128,5; 128,4; 128,1; 126,0; 124,4; 120,3; 117,3; 114,7; 105,9; 60,1; 56,0; 55,5

(1E,4E)-1-(4-(dimethylamino)phenyl)-5-(1-(4-

Tinh thể màu vàng cam, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 58% M.p.: 192,1-192,2 C IR (ν, cm-1): 3115, 3059, 2993,

1645, 1516 MS (C29H27N3O2, m/z): [M+H]+ dự

kiến: 450,2183; đo được: 450,2206 1H-NMR (500

MHz, DMSO-d6, ppm): 9,12 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9

Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,50-7,48 (m, 1H); 7,28 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,86 (d, J

= 16 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,00 (s, 6H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,4; 158,2; 152,1; 151,9; 143,5; 132,6; 132,2; 131,4; 130,2; 128,8; 128,5; 128,3; 127,9; 124,9; 121,8; 121,2; 120,2; 117,5; 114,7; 111,8; 55,5; 54,8

Trang 6

(1E,4E)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-

(1-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)penta-1,4-dien-3-on (CUR1.9)

Tinh thể màu vàng, không tan trong nước,

tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton,

(ν, cm-1): 3061, 2999,1651, 1510 MS (C29H26N2O5,

483,1963; [M-H]- dự kiến: 481,1764; đo được:

9,14 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H);

7,67 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 16,5 Hz, 1H);

7,61 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,50

(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,13

(d, J = 9 Hz, 2H); 7,06 (s, 2H); 7,04 (d, J = 16 Hz,

1H); 3,83 (s, 9H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,

ppm): 187,8; 158,2; 152,3; 148,1; 143,5; 138,6;

132,6; 132,1; 128,8; 128,5; 128,4; 128,0; 124,9; 124,5;

124,1; 120,3; 117,4; 114,7; 106,3; 56,1; 55,5

DMSO Hiệu suất: 30% M.p.: 170,1-172,3 C IR

(ν, cm-1): 3061, 2933, 1651, 1506 1H-NMR (500

MHz, DMSO-d6, ppm): 9,23 (s, 1H); 7,95 (dd, J = 1

Hz; 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J

= 17 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,61 (d, J =

15,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41(t, J = 7,5

Hz, 1H); 7,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 15,5

Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz; 8 Hz, 1H); 7,09 (d, J =

16 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H);

3,82 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,

ppm): 187,9; 151,3; 151,1; 149,0; 142,9; 138,9;

133,5; 131,8; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9; 128,6; 127,4;

125,2; 125,3; 124,3; 123,2; 118,7; 117,8; 111,7; 110,5;

55,6; 55,5

(ν, cm-1): 3064, 2943, 1647, 1504 MS (C28H23N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 471,1476;

đo được: 471,1481 1H-NMR (500 MHz,

DMSO-d6, ppm): 9,27 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,61 (dd, J = 8 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,84 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6, ppm): 188,0; 162,9; 159,8; 151,3; 138,9; 137,5; 133,5; 131,7; 130,9; 130,4; 130,1; 129,7; 128,9; 128,7; 127,2; 125,9; 123,6; 118,7; 117,8; 115,8; 106,3; 98,4; 55,8; 55,5

(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.3)

Bột màu vàng không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 58% M.p.: 101,1-101,4 C IR

(ν, cm-1): 3070, 2954, 1616, 1502 MS (C27H21N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 457,1320;

đo được: 457,1344; [M-H]- dự kiến: 455,1163; đo

ppm): 9,64 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 7,95 (dd, J = 1 Hz,

8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 15,5

Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 15

Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2 Hz; 8,5 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 16

Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H) 13

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3; 149,6; 148,0; 143,3; 138,9; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9; 128,6; 127,2; 126,1; 125,4, 123,4; 118,7; 117,9; 115,7; 111,4; 106,8; 55,6

(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(3-hydroxy-4-methoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.4)

Bột màu vàng, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 49% M.p.: 183,6-184,2 C IR

(ν, cm-1): 3051, 2968, 1595, 1500 1H-NMR (500

MHz, DMSO-d6, ppm): 9,25 (s, 1H); 9,23 (s, 1H);

7,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H);

Trang 7

7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 17 Hz, 1H);

7,58 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H);

7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 15,5 Hz, 1H);

7,19-7,18 (m, 2H); 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,95 (d, J

= 16 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H) 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3; 150,2; 146,7; 143,0;

138,9; 133,5; 131,8; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9; 128,6;

127,4; 127,2; 125,4; 123,8; 121,6; 118,7; 117,8; 114,3;

112,1; 55,6

(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(3-ethoxy-4-hydroxy

phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.5)

(ν, cm-1): 3061, 2978, 1651, 1506 MS

(C28H23N2O3Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 471,1476;

được: 469,1258 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,

ppm): 9,60 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz,

2H); 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 15,5 Hz,

1H); 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 17 Hz,

1H); 7,58 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,40 (t, J = 7 Hz, 1H);

7,32 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,02

(d, J = 16 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,11 (q, J

= 7 Hz, 2H); 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H) 13C-NMR (125

MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3; 149,8; 147,1;

143,3; 138,9; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0; 129,7; 128,9;

128,5; 127,2; 126,1; 125,5; 123,3; 123,2; 118,7; 117,8;

115,8; 112,6; 63,9; 14,7

(1E,4E)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)

(ν, cm-1): 3043, 1653, 1539 MS (C27H19N2O3Cl,

9,24 (s, 1H); 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,5

Hz, 2H); 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 16 Hz,

1H); 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H);

7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H);

7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 2 Hz, 8,5 Hz,

1H); 7,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,10 (s, 2H) 13C-NMR

(125 MHz, DMSO-d6, ppm): 188,0; 151,2; 149,4; 148,1; 142,5; 138,9; 133,5; 132,1; 130,9; 130,0; 129,7; 129,1; 128,9; 128,7; 127,2; 125,7; 125,3; 124,1; 118,7; 117,8; 108,6; 106,6; 101,6

(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-(dimethylamino)phenyl) penta-1,4-dien-3-on (CUR2.8)

Bột màu vàng cam, không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 41% M.p.: 210,1-210,9 C IR

(ν, cm-1): 3024, 2854, 1645, 1577 MS (C28H24N3OCl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 454,1687; [M+H]+ đo được: 454,1585 1H-NMR (500 MHz,

DMSO-d6, ppm): 9,23 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H,

H4); 6,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H2); 6,75 (d, J = 9 Hz,

2H, H3d, H5d); 3,00 (s, 6H) 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6, ppm): 187,4; 151,9; 151,2; 143,6; 138,9; 133,4; 130,9; 130,8; 130,2; 130,0; 129,7; 128,9; 128,4; 127,1; 125,7; 121,7; 121,0; 118,7; 118,0; 111,8

(1E,4E)-1-(3-(4-clorophenyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy phenyl)penta-1,4-dien-3-on (CUR2.9)

Bột màu vàng không tan trong nước, tan trong ethanol, methanol, tan tốt trong aceton, DMSO Hiệu suất: 38% M.p.: 187,1-187,6 C IR

(ν, cm-1): 3122, 3049, 2939, 1651, 1508 MS

(C28H23N2O4Cl, m/z): [M+H]+ dự kiến: 487,1426;

ppm): 9,26 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (d, J =15,5 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 3,84 (s, 6H) 13

C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 187,8; 151,3;

Trang 8

148,1; 143,7; 138,9; 138,6; 133,5; 131,6; 130,9; 130,0;

129,7; 128,9; 128,5; 127,2; 125,2; 124,9; 123,9; 118,7;

117,9; 106,4; 56,1

BÀN LUẬN

Phản ứng tạo thành các MAC xảy ra nhanh

và hoàn toàn với hiệu suất tinh chế trung bình

30-64%, trong đó hiệu suất của các MAC đi từ

A.1 và A.2 tương ứng là 32-63% và 30-64% Thời

gian tổng hợp các MAC đi từ A.1 ngắn hơn so

với từ A.2 Phổ 1H và 13C-NMR có sự mất đi các

tín hiệu của proton (9,98-10,03 ppm) và carbon

(184,5-185,2 ppm) của nhóm aldehyd (CHO)

cũng như của proton (2,34-2,36 ppm) và các

carbon (27,0-27,3 ppm và 199,2-201,4 ppm) của

nhóm methylceton (COCH3), đặc trưng cho

mỗi chất trung gian A và B tương ứng(6), trong

khi xuất hiện thêm một cặp tín hiệu proton alken

cấu hình E (7,56-7,62 ppm và 7,19-7,33 ppm,

J = 16 Hz) và tín hiệu carbon của ceton kiểu

divinyl (187,4-188,0 ppm)

KẾT LUẬN

Nghiên cứu đã tổng hợp và xác định cấu

trúc thành công 17 MAC (CUR1.1-CUR2.9, trừ

CUR.2.7), đều là hợp chất tổng hợp mới, chưa

công bố trong các công trình nghiên cứu khoa

học quốc tế khác (SciFinder, 08/01/2021) Các thử

nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học khác nhau

đã và đang được thực hiện trên các MAC được tổng hợp Bên cạnh đó, cấu trúc của các MAC

chứa dị vòng 1H-pyrazol vẫn đang tiếp tục mở

rộng với các nguyên liệu đầu khác nhau

TÀI LIỆU THAM KHẢO

component of turmeric (Curcuma longa), and its effects on health Crit Rev Food Sci Nutr, 57(13):2889-2895

nanoparticles as a potential breast cancer therapeutic system:

In vitro and in vivo evaluation Colloids Surf B Biointerfaces,

184:110515

story so far Eur J Cancer, 41(13):1955-1968

isosteviol against myocardium injury induced by ischaemia–

reperfusion in the isolated guinea pig heart Clin Exp

Pharmacol Physiol, 34(5‐6): 488-493

antibacterial activity of 4-benzoyl-1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and derivatives Il Farmaco,

60(1):23-26

Khánh Ngân, Phan Tiểu Long, Trương Ngọc Tuyền (2019) Tổng hợp các dẫn chất 1H-pyrazol-4-carbaldehyd

và 4-phenylbut-3-en-2-on làm trung gian cho tổng hợp các

chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl Dược học,

524(59):55-58, 65

Ngày nhận bài báo: 15/12/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/01/2021 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2021

Định dạng
Số trang	8
Dung lượng	1,18 MB