5 cập nhật điều trị THK gối ở NCT (15h30 15h50)

Maturitas 2017;96:54–57 Tổn thương do tải trọng/cơ học 1 Các kiểu hình lâm sàng thoái hóa khớp theo cơ chế và các yếu tố nguy cơ ưu thế 2 Hội chứng chuyển hóa 1 : - Các chất trung gian

PGS TS BS Lê Anh Thư

Bệnh viện Chợ Rẫy Hội Thấp khớp học Việt Nam

Nội dung

hóa thường gặp và quan trọng ở NCT

Cập nhật khuyến cáo ESCEO 2019 ĐT THK gối

– cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ

Tỷ lệ mắc của các bệnh lý Cơ Xương Khớp

> 65 tuổi: ???

>18 tuổi: 54%

Gia tăng các bệnh viêm khớp trong dân số trưởng thành và cao tuổi ở Mỹ

Khoảng 54,4 triệu người trưởng thành được chẩn đoán mắc 1 loại viêm khớp, chiếm ¼ số người trưởng thành

− Trong đó thoái hóa khớp: 30 triệu người Mỹ, 300 triệu người trên toàn TG

− Gần ½ số này bị hạn chế, ngay cả những hoạt động hàng ngày, con số này tăng 20% so với năm 2002

và còn tiếp tục gia tăng, 60% số bệnh nhân viêm khớp ở lứa tuổi lao động (18 – 64)

All forms of arthritis, heart disease and cancer are featured

Source: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Mortality Data 2006

“…About 54.4 million American adults have been diagnosed with some type of arthritis (painful joint inflammation and stiffness), according to the new

Centers for Disease Control and Prevention Vital Signs Report That breaks down to about one in four adults in the nation.

According to the CDC , arthritis limits daily activities of 24 million adults in the United States, making it hard for them to hold a cup, lift a grocery bag, or

walk to their car And, the percentage of adults limited by arthritis continues to get worse and has increased by about 20 percent since 2002.

Overall, arthritis—a condition that can result in pain, aching, stiffness, and swelling of the joints—is at an all-time high More than 54 million adults in the

US have it and almost 60 percent, or about 32 million, of those with arthritis are of working age (ages 18-64)…”.

Source: National Health Interview Survey 2013 - 2015

Thoái hóa khớp: thường gặp nhất, chiếm >50%

World Forum on Rheumatic and Musculoskeletal Diseases

Mustafa Al Maini, Femi Adelowo et al Global Burden of Diseae Study Clin Rheumatol (2015) 34:819– 829

*Kuo, C.-F et al (2015) Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors Nat Rev Rheumatol 2015.91

1% (0,3 – 10%) (>18 tuổi) ~60 million*

THOÁI HÓA KHỚP - A Serious Disease vấn đề lâm sàng rất thường gặp và đang gia tăng rất nhanh

Là quá trình lão hóa (mang tính quy

luật) của các tế bào và tổ chức ở khớp

Felson DT, Chaisson CE, Hill CL et al

The Association of Bone Marrow Lesions with Pain in Knee Osteoarthritis

Ann Intern Med 2001;134:541-549.

Gillian Hawker, MD, MSc1 The Burden of OA: An Update on OA

Epidemiology, Morbidity and Co-Morbidity OARSI December 1, 2016.

• Ảnh hưởng tới 50% người > 65 tuổi

• Ước tính 18 – 20 % dân số, vào 2020

• Là bệnh khớp viêm thường gặp nhất, chiếm: 30% các bệnh lý CXK

Thoái hóa sụn trong thoái hóa khớp gối

ꟷ Giữ nước, mất proteoglycan Mỏng và gãy vỡ lớp collagen

ꟷ Mất nước, mất proteoglycan nhiều hơn, xơ hóa và mất sụn, lộ lớp xương bên dưới Sụn bình thường

Collagen Proteoglycan

Li, X et al Magn Reson Imaging 2013;38:991-1008.

THK giai đoạn sớm THK giai đoạn muộn

and Ten Years later (60)

Osteoarthritis of knees: Radiographic Progression

Tiến trình của thoái hóa khớp gối

Cấu trúc của khớp gối, khớp lớn nhất cơ thể

Phân độ trên xquang của Kellgrence và Lawrence

Nhiều cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến xuất hiện & tiến triển THK

1 Bruyere O, et al Drugs Aging 2015;32:179–187; 2 Herrero-Beaumont G, et al Maturitas 2017;96:54–57

Tổn thương do tải trọng/cơ học 1

Các kiểu hình lâm sàng thoái hóa

khớp theo cơ chế và các yếu tố

nguy cơ ưu thế 2

Hội chứng chuyển hóa 1 :

- Các chất trung gian gây viêm từ mô mỡ

- Thiếu máu lớp dưới sụn

- Lắng đọng lipid trong tế bào sụn

- Stress oxy hóa trong mô khớp

- Viêm hệ thống mức độ thấp

Các kiểu hình lâm sàng của THK được xác định nhờ quá trình tương tác

với các yếu tố cơ học và hội chứng chuyển hóa liên quan đến viêm hệ thống 2

Nhiều yếu tố trong hội chứng chuyển hóa

liên quan đến phá hủy sụn khớp & THK

Adapted from: Sellam J, and Berenbaum F, Joint Bone Spine 2013;80:568-73

• Liệu pháp dinh dưỡng, tập luyện và phẫu thuật giảm cân là các biện pháp điều trị hiệu

quả cho béo phì cũng như trong THK gối

• Các liệu pháp điều trị tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn lipid máu là các biện

pháp đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị THK

Hội chứng chuyển hóa

BÉO PHÌ tăng đường huyết, ĐTĐ THA, rối loạn lipid máu,

Thoái hóa khớp do chuyển hóa

Stress cơ học

Adipokine

Age-related change in knee OA prevalence controlling for BMI, sex, and ethnicity

Shading represents 95% CIs.

Knee osteoarthritis has doubled

in prevalence since the mid-20th century

Wallace IJ et al Proc Natl Acad Sci USA 2017 Aug 29; 114(35):

9332–9336

David J H Osteoarthritis Seminar| Volume 393, ISSUE 10182,

P1745-1759, April 27, 2019

THE LANCET

Các yếu tố nguy cơ của thoái hóa khớp

Các đặc điểm hao mòn của THK

Mặt xương tiếp xúc

Sụn bị bào mòn

Sụn chêm

bị bào mòn

Gai xương

inflamma-aging

Bệnh lý chuyển hóa phức tạp: THA, ĐTĐ, CVD

1 Siebhur AS, et al Scand J Rheumatol 2016;45:87-98 Figure adapted from Robinson WH, et al Nat Rev Rheumatol 2016;12:580-92.

TT xương dưới sụn

HT, Diabetes, CVD

Béo phì góp phần gây xuất hiện bệnh THK qua nhiều cơ chế

Adapted from Thijssen E, et al Rheumatology 2015;54:588-600

FFA – acid béo tự do; HDL – lipoprotein mật độ cao; ox-LDL – lipoprotein mật độ thấp đã oxy hóa; MMPs –

Adipokines FFA

Tế bào mỡ Đại thực bào



Gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch

và/hoặc xương dưới sụn

HDL synthesis

METABOLIC SYNDROME MEETS IN OSTEOARTHRITIS

Qi Zhuo, Wei Yang, Jiying Chen & Yan Wang Nature Reviews Rheumatology volume 8, pages 729–737 (2012)

Abstract: Metabolic osteoarthritis (OA) has now been characterized as a subtype of OA, and links have been discovered between this

phenotype and metabolic syndrome (MetS)—both with individual MetS components and with MetS as a whole.

Hypertension associates with OA through subchondral ischaemia, which can compromise nutrient exchange into articular cartilage and

trigger bone remodelling Ectopic lipid deposition in chondrocytes induced by dyslipidemia might initiate OA development, exacerbated

by deregulated cellular lipid metabolism in joint tissues.

Hyperglycaemia and OA interact at both local and systemic levels; local effects of oxidative stress and advanced glycation end-products

are implicated in cartilage damage, whereas low-grade systemic inflammation results from glucose accumulation and contributes to a toxic internal environment that can exacerbate OA.

Obesity-related metabolic factors, particularly altered levels of adipokines, contribute to OA development by inducing the expression of

proinflammatory factors as well as degradative enzymes, leading to the inhibition of cartilage matrix synthesis and stimulation of subchondral bone remodelling.

In this Review, we summarize the shared mechanisms of inflammation, oxidative stress, common metabolites and endothelial

dysfunction that characterize the aetiologies of OA and MetS, and nominate metabolic OA as the fifth component of MetS.

We also describe therapeutic opportunities that might arise from uniting these concepts

Medicographia 2013;35:172-180 (see French abstract on page 180)

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA) or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA progression: Glucosamin Sulfat,

Chondroitin Sulfat, Avocado Soybean Unsaponifiables (ASU), Diacerein…

ĐIỀU TRỊ THOÁI HÓA KHỚP GỐI

MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ THOÁI HOÁ KHỚP

1 Thực hiện sớm và nghiêm túc các biện pháp không dùng thuốc

2 Sớm loại trừ và kiểm soát các yếu tố thúc đẩy quá trình thoái

hoá (các yếu tố làm thay đổi cấu trúc của khớp: dị tật, viêm, chấn thương…)

3 Giảm đau và viêm

4 Giữ gìn, duy trì chức năng vận động của khớp, làm chậm tiến

trình thoái hoá

− Chế độ tập luyện

− Chế độ sinh hoạt

− Chế độ làm việc

5 Chú trọng phòng ngừa

CẢI THIỆN CHẤT LƯỢNG SỐNG CHO NGƯỜI BỆNH

Các tổn thương khớp liên quan đến tăng áp lực trong khớp

Khuyến cáo update

2019 của ESCEO cho

điều trị Thoái hóa khớp gối

An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and

Osteoarthritis (ESCEO) 2014 - 2019

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA)

or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA

progression

(Glucosamin Sulfat, Chondroitin Sulfat,

Avocado Soybean Unsaponifiables , Diacerein…

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA) or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA progression

(Glucosamin Sulfat, Chondroitin Sulfat, Avocado Soybean Unsaponifiables (ASU), Diacerein…

STEP 2

An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) 2014-2019

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA) or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA progression

(Glucosamin Sulfat, Chondroitin Sulfat, Acid hyaluronic, Avocado Soybean Unsaponifiables (ASU), Diacerein…

An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) 2014- 2019

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA) or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA progression

(Glucosamin Sulfat, Chondroitin Sulfat, Avocado Soybean Unsaponifiables (ASU), Diacerein…

Các xu hướng mới trong điều trị THK

1 Phát triển các thuốc thay đổi bệnh THK (SYSADOA), hướng vào các mô

a Sụn khớp

• Ức chế giáng hóa:

− Ức chế men tiêu protein MMPs

− Ức chế nitric oxide synthase (iNOS)

− Ức chế tín hiệu nội bào: MAPK, JNK, p38, ERK1/2

• Kích thích đồng hóa: các yếu tố phát triển: FGF, TGF-ß, BMPs…

b Màng hoạt dịch : Ức chế IL-1ß và cytokines khác (gồm cả thuốc sinh học)

Methotrexate (Pseudo - Rheumatoid Arthritis)

c Xương dưới sụn:

• Ức chế hủy xương: bisphosphonate, strontium ranelate, calcitonin, ức chế

protease (MMP-13, cathepsin K), ức chế RANKL

• Kích thích tạo xương: PTH, SERM, estrogens

2 Các thủ thuật tái tạo sụn khớp: thủ thuật vi gãy, ghép xương sụn tự thân, cấy ghép tế bào sụn tự thân…

3 Các liệu pháp tế bào: huyết tương giầu tiểu cầu, tế bào gốc (máu, mô mỡ)

4 Các liệu pháp gene

THÁCH THỨC TRONG ĐIỀU TRỊ THK

BN thường lớn tuổi, mắc nhiều bệnh, đối mặt với nhiều nguy cơ

năng tuân thủ kém

Thay khớp toàn phần hiện vẫn là một giải pháp hữu hiệu để giảm đau và duy trì chức năng vận động khớp khi điều trị nội khoa thất bại

Năm 2006, tại Mỹ : có tới 542.000 cases thay khớp gối 231.000 thay khớp háng

Dự tính tới năm 2030, có tới 3.500.000 khớp gối và 570.000 khớp háng được thay Chi phí lên tới 100 tỷ USD

(chiếm 1% GDP của Mỹ)

Các điều trị thoái hóa khớp hiệu quả hiện nay (có bằng chứng LS)

(Current evidence on osteoarthritis treatment: Can we turn back the clock?)

1 Vai trò của các thuốc nhóm SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for OA)

hiện chưa có thuốc thật lý tưởng để cải thiện cấu trúc sụn hay “turn back the clock”

như mong đợi, nhưng có thể làm chậm và cải thiện, cần sử dụng sớm và dài hạn:

Các sản phẩm tự nhiên (Natural products) có bằng chứng cho THK:

Glucosamine sulfate, Avocado Soybean Unsaponifiables, Diacerein….

2 Vai trò của NSAID trong THK , cần quan tâm đến nguy cơ TM, TH, thận của BN

3 Các thuốc khác (paracetamol, tramadol, opioic, gabapentin, pregabalin, giãn cơ, vitamin

nhóm B, calcium, vitamin D… sử dụng kết hợp theo nhu cầu của từng người bệnh

4 Cần kết hợp với các biện pháp hỗ trợ khác (Multimodal management): giảm cân, tập

luyện, YHCT, phục hồi chức năng, VLTL

4 Quan trọng nhất: phòng ngừa sớm và chủ động

Blaine A Christiansen, Simrit Bhatti, Ramin Goudarzi and Shahin Emami

Management of Osteoarthritis with Avocado/Soybean Unsaponifiables Cartilage 2017, Vol 6(1) 30–44

2019

CÁC ĐIỀU TRỊ KHÔNG DÙNG THUỐC CHO THK

• Giáo dục sức khoẻ

• Tập luyện, chế độ sinh hoạt, nghỉ ngơi

• Giảm và duy trì cân nặng hợp lý

• Chế độ ăn uống, dinh dưỡng (vitamin và khoáng chất)

Thực phẩm bổ sung (cho cơ, xương và khớp)

• Các biện pháp khác: châm cứu, xoa bóp, thuốc y học dân tộc,

điều trị vật lý, nước suối khoáng, phục hồi chức năng

Chọn lựa thuốc SYSADOA trong THK Gối

Không có ở VN

Glucosamine sulfate tinh thể

(prescription glucosamine sulfate)

• Kích thích cơ thể sản xuất Collagen

• Bảo vệ sự đàn hồi của sụn và giúp tái

tạo sụn

• Tăng tổng hợp Hyaluronic

• Ức chế con đường truyền tín nội bào

của cytokin IL-1 và biểu hiện gen

Symptomatic Slow Acting Drugs for OA (SYSADOA) or Disease Modifying Drug in OA (DMDOA), apart from their symptomatic effect, also have a structure disease modifying effect slowing OA progression

(Glucosamin Sulfat, Chondroitin Sulfat, Avocado Soybean Unsaponifiables (ASU), Diacerein…

CÁC THUỐC SYSADOA TRONG THK

p50 p65

P

GS

COX-2, iNOS, Cytokines, Adhesion molecules, MMPs: INFLAMMATION TISSUE DEGENERATION

pCGS

IL-1

− High-quality trials of crystal glucosamine sulfate show suistained (>6 months) superiority vs placebo (ES = 0.27 on pain and 0.33 on function), differently from non-prescription productcs and glucosamine HCl (quality issues and difference in pharmacokinetics

− May delay joint structure changes (ES=0.32 on JSN in two 3 year studies) when used early

Glucosamine sulfate ức chế sự biểu lộ gene được kích thích bởi IL-1β với nồng độ đạt được ở người sau khi dùng đường uống

Table 2 IC50 (micromol/lít ± SE) của Glucosamine trên sự biểu lộ gene được

kích thích bởi IL-1β của các dưới lớp N-KB

Glucosamine sulfate làm giảm sự biểu lộ gene được kích thích bởi IL-1 của tất cả các chất đánh dấu với IC50 của glucosamine

gần với 10micromol/lít hoặc thấp hơn.

T Piepoli et al – ACR Poster Presentation Nov 2005

Nồng độ thuốc trong plasma và dịch khớp của bệnh nhân THK

ESCEO 2019 khuyến nghị sử dụng sớm SYSADOAs để kiểm soát THK

Chỉ có glucosamine sulfate tinh thể được cấp bằng sáng chế (pCGS; Rottapharm)

cho thấy lợi ích rõ ràng đầu tiên trong việc quản lý THK

1 Hiệu quả vượt trội đối với cơn đau thể hiện trong các thử nghiệm chất lượng cao,

so với các công thức glucosamine và paracetamol khác

2 Tác dụng điều chỉnh bệnh của pCGS đã được chứng minh:

• Giảm đáp ứng của một số trung gian viêm IL1, NO

• Giảm tiến trình thoái hóa khớp, giảm đáng kể hoặc trì hoãn nhu cầu phẫu thuật

• Và giảm sử dụng thuốc giảm đau và NSAID trong các nghiên cứu thực tế

• Vai trò giả định của pCGS trong phòng ngừa THK được xác định trong dân số có nguy cơ