TỔNG QUAN
Đại cương về tương tác thuốc
1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng của một loại thuốc bị thay đổi do sự sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào tương tác giữa các loại thuốc.
Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi hai hoặc nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc, có thể dẫn đến việc tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một hoặc cả hai loại thuốc Hiện tượng này có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị và thay đổi kết quả xét nghiệm.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được chia thành hai loại chính dựa trên cơ chế hoạt động, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH).
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể, dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương Sự thay đổi này có thể làm biến đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:
Sự thay đổi pH tại dạ dày ảnh hưởng đến khả năng hòa tan và hấp thu của nhiều loại thuốc uống, với pH lý tưởng từ 2,5 đến 3 Các thuốc kháng nấm như ketoconazol và itraconazol cần môi trường acid để đạt hiệu quả tối ưu Khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2, thuốc kháng acid hoặc thuốc ức chế bơm proton, sự hấp thu của thuốc kháng nấm có thể bị giảm do độ hòa tan thấp hơn.
Các thuốc kháng cholinergic, như thuốc chống trầm cảm ba vòng, làm giảm nhu động đường tiêu hóa, từ đó tăng thời gian tiếp xúc và mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời Ngược lại, metoclopramid lại tăng nhu động ruột, dẫn đến việc thuốc dùng đồng thời bị tống nhanh ra khỏi đường tiêu hóa, đặc biệt là các thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột.
Khi sử dụng đồng thời một số thuốc như kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin, có thể xảy ra hiện tượng tạo phức khó hấp thu với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+ Những phức chất này không thể qua niêm mạc ruột, dẫn đến việc cản trở sự hấp thu thuốc Đặc biệt, biphosphonat như alendronat, vốn có sinh khả dụng rất thấp (chỉ khoảng 0,5 - 2%), còn bị giảm hấp thu hơn nữa khi tiếp xúc với ion canxi trong nước khoáng hoặc sữa.
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày như kaolin, smecta và sucralfat có khả năng tạo ra một lớp ngăn cách, hạn chế sự tiếp xúc giữa các thuốc khác và niêm mạc ống tiêu hóa Điều này dẫn đến việc giảm hấp thu các thuốc qua niêm mạc dạ dày, đặc biệt trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi hai thuốc cùng gắn vào protein huyết tương, trong đó thuốc có ái lực mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra, làm tăng nồng độ thuốc tự do và tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy Hậu quả có thể bao gồm triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính, đặc biệt khi thuốc bị đẩy có ái lực cao với protein huyết tương, giảm thể tích phân bố và có khoảng điều trị hẹp Chẳng hạn, việc kết hợp diclofenac với wafarin, do cả hai đều gắn vào albumin huyết tương, có thể làm tăng nồng độ wafarin tự do trong máu, dẫn đến nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa
Tương tác thuốc trong giai đoạn chuyển hóa chủ yếu diễn ra tại gan thông qua hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) Sự cảm ứng hoặc ức chế enzym gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến việc tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc như rifampin, phenobarbital, phenytoin, và carbamazepin là những chất cảm ứng enzym, trong khi các thuốc ức chế enzym bao gồm kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, và thuốc chống trầm cảm Các chất cảm ứng enzym làm tăng nồng độ chất chuyển hóa, trong khi các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ này, và hậu quả lâm sàng sẽ phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, có thể là dạng hoạt tính, bất hoạt, hoặc độc tính.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ
Các thuốc chủ yếu được bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính thường bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác thuốc Những tương tác này có thể thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận thông qua các cơ chế khác nhau.
Sự thay đổi pH của nước tiểu có tác động đến trạng thái ion hóa của một số loại thuốc, điều này có thể ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu thuốc qua ống thận.
Thuốc NaHCO3 có tác dụng kiềm hóa nước tiểu, giúp tăng cường thải trừ các thuốc acid như barbiturat và aspirin, đồng thời giảm thải trừ các thuốc base như quinidin và theophyllin.
Khi hai thuốc được bài tiết tại cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với nhau Probenecid, một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, làm tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin Điều này mang lại lợi ích trong điều trị, cho phép giảm liều thuốc kháng sinh cần thiết.
1.1.2.2 Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là một loại tương tác đặc hiệu có thể dự đoán được dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR) Tương tác này xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có kiểu tương tác dược lực học tương đồng.
Các tương tác xảy ra trên cùng receptor
Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển trên toàn cầu, đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ bác sĩ và dược sĩ phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Dưới đây là danh sách một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam.
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Truven Health
(Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh DrugSite Trust/
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Medscape
9 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Việt Nam Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Micromedex® Solutions là một công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ do Truven Health Analytics cung cấp, chuyên cung cấp thông tin về các loại tương tác thuốc Cơ sở dữ liệu này bao gồm các tương tác như thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá, thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc - xét nghiệm, và thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi tương tác thuốc được mô tả chi tiết với các thông tin như mức độ nặng, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả, biện pháp xử trí, và mức độ y văn ghi nhận, trong đó mức độ nặng được trình bày rõ ràng trong bảng 1.3.
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ Trong nhiều trường hợp, việc điều chỉnh thuốc điều trị là không cần thiết.
Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được phát hành 6 tháng một lần Mặc dù không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, BNF có Phụ lục 1 dành riêng cho vấn đề này, với các tương tác thuốc được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái Trong các phiên bản trước, mô tả về tương tác thuốc chỉ đơn giản là tên hai thuốc và hậu quả ngắn gọn Các tương tác nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể có cảnh báo “tránh sử dụng phối hợp” BNF 74 mới nhất đã cập nhật hệ thống phân loại tương tác thuốc, kèm theo mức độ bằng chứng y văn và mức độ nặng của các tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Các thuốc có dược lực học tương tự được nhóm lại trong một bảng Việc sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc trong cùng một bảng có thể làm tăng cường hiệu quả của các thuốc đó.
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi lâu dài
Tương tác có thể gây ra những hậu quả đáng kể cho bệnh nhân, mặc dù chúng thường không đe dọa đến tính mạng hoặc gây ra tác dụng phụ kéo dài.
Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với đa số bệnh nhân
Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để gây nguy hiểm
Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion (SDI) là phiên bản rút gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction, phục vụ cho nhân viên y tế có ít thời gian nghiên cứu về tương tác thuốc Cuốn sách này cung cấp hơn 1500 chuyên luận về tương tác thuốc - thuốc và thuốc - dược liệu, ngoại trừ các tương tác liên quan đến thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Mức độ ý nghĩa của tương tác được phân loại thành 4 cấp độ, thể hiện qua 4 ký hiệu trong bảng 1.5.
Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI
Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần hướng dẫn bệnh nhân về những phản ứng có hại có thể xảy ra và xem xét các biện pháp theo dõi thích hợp.
Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]
Phần mềm Drug Interactions Checker, miễn phí từ Drugsite Trust/New Zealand, cung cấp thông tin về tương tác giữa thuốc và thức ăn Dữ liệu được tổng hợp từ các nguồn uy tín như Micromedex, Cerner Multum và Wolters Kluwer Công cụ này có hai lựa chọn tra cứu: dành cho bệnh nhân và cán bộ y tế Đối với cán bộ y tế, kết quả cung cấp thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và tài liệu tham khảo Mức độ nặng của tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.6.
Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, việc thay đổi thuốc điều trị là không cần thiết.
Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]
Phần mềm Multi-drug Interaction Checker, miễn phí từ Medscape LLC/Mỹ, giúp người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc và thuốc, cũng như giữa thuốc và thực phẩm chức năng Kết quả tra cứu cung cấp tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của các tương tác, bao gồm chống chỉ định, nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ và nhẹ, cùng với cơ chế tương tác và hướng dẫn xử trí Mức độ nặng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.7.
Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, vì vậy cần đánh giá bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Để tối thiểu hóa độc tính khi sử dụng kết hợp hai loại thuốc, cần thực hiện các biện pháp can thiệp như theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều hoặc sử dụng thuốc thay thế.
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, với lợi ích thường vượt trội hơn so với nguy cơ khi sử dụng kết hợp Tuy nhiên, việc theo dõi cẩn thận là cần thiết để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Đôi khi, việc điều chỉnh liều lượng của một hoặc hai loại thuốc có thể là cần thiết để đảm bảo an toàn và hiệu quả.
Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng
1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc, bao gồm phần mềm điện tử và sách tra cứu, đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không đồng thuận giữa các CSDL trong việc liệt kê các cặp tương tác và phân loại mức độ tương tác gây khó khăn cho người dùng trong quá trình tra cứu.
Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự cho thấy rằng trong 4 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc, tỷ lệ các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng không được liệt kê đồng nhất giữa các CSDL, với khoảng 14% - 44% cặp tương tác không xuất hiện trong một số CSDL Chỉ có 80 trong số 1095 cặp tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong cả 4 CSDL Abarca J và cộng sự đã khảo sát sự đồng thuận giữa Drug Interaction Facts, Drug Interactions: Analysis and Management, Evaluations of Drug Interactions và Micromedex, phát hiện chỉ 2,2% trong 406 tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong cả 4 CSDL, cho thấy sự đồng thuận thấp trong phân loại tương tác thuốc Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu cũng chỉ ra sự khác biệt giữa Micromedex, Stockley’s Drug Interaction, Hansten and Horn’s Drug Interactions: Analysis and Management và Drug Interaction Facts về khả năng cung cấp thông tin, cả về việc liệt kê và đánh giá ý nghĩa lâm sàng của các tương tác thuốc.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến
Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn được quy định ở mục 2.1.2
Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc
2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân
- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu
- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)
Khi làm việc với các thuốc phối hợp, cần tách riêng từng thành phần hoạt chất và coi chúng như các thuốc riêng biệt Trong một đơn thuốc, nếu một hoạt chất xuất hiện trong nhiều hơn một biệt dược, chỉ được tính là một thuốc duy nhất.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37]
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com [49]
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]
Chúng tôi đã chọn 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu thuốc tương tác phổ biến trên toàn cầu và tại Việt Nam Tất cả các CSDL này đều có sẵn và dễ dàng truy cập trong khả năng của chúng tôi.
2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước đầu tiên là thiết lập quy ước về mức độ đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) và xác định các tiêu chí để lựa chọn những tương tác thuốc quan trọng này.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là khi hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc bị thay đổi đến mức cần điều chỉnh liều hoặc can thiệp y khoa Dựa trên định nghĩa này, chúng tôi quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu như sau:
Bảng 2.1 trình bày quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại các cơ sở dữ liệu, bao gồm tên các cơ sở dữ liệu, mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) và ký hiệu mức độ tương tác.
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL
Khi hai hoạt chất chỉ xuất hiện đồng thời trong một cơ sở dữ liệu (CSDL), cặp tương tác sẽ được lựa chọn dựa trên mức độ tương tác cao nhất được ghi nhận trong CSDL đó.
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú từ Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017 Các đơn thuốc sử dụng ít hơn 2 thuốc sẽ bị loại bỏ, trong khi những đơn thuốc đáp ứng tiêu chí sẽ được khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc được ghi nhận trong phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, chúng tôi đã tra cứu tương tác thuốc trong 5 cơ sở dữ liệu và ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo quy ước đã thiết lập Kết quả tra cứu tương tác thuốc được ghi vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)
2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc từ 5 cơ sở dữ liệu đã được tổng hợp và cập nhật khuyến cáo để cung cấp hướng dẫn cụ thể cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú Mục tiêu là xây dựng một hướng dẫn quản lý chi tiết, dễ áp dụng trong thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
Nội dung nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.3.1.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình
- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính
Trong mẫu nghiên cứu, bệnh tật được phân loại theo bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD - 10) Điều này cho phép xác định rõ ràng tình trạng bệnh lý và phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu.
Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc
Nhóm thuốc được kê đơn trong mẫu nghiên cứu được phân loại theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tại thời điểm nghiên cứu Bài viết cũng sẽ phân tích sự phân bố của các nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu, nhằm cung cấp cái nhìn tổng quan về việc sử dụng thuốc trong bối cảnh này.
2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tổng hợp và liệt kê tất cả các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã được ghi nhận, đặc biệt là các tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú.
Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:
+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn
+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS
+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc
- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:
Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác
Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100
Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, nghiên cứu đã xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Việc phân tích này giúp hiểu rõ hơn về tác động của các tương tác thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác
Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Nghiên cứu này phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) bằng phương pháp kiểm định Chi-square Kết quả cho thấy sự tương tác giữa các yếu tố này có thể ảnh hưởng đến nguy cơ tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin quan trọng cho việc tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xây dựng hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú là cần thiết tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Việc này giúp đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị.
Xử lý số liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0
Để xác định giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD), dữ liệu cần phải tuân theo phân bố chuẩn Nếu dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, bạn nên sử dụng giá trị trung vị để thay thế.
Phân tích mối liên quan giữa giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân Kết quả cho thấy mối liên hệ đáng kể giữa các yếu tố này và khả năng xảy ra tương tác thuốc, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét các yếu tố cá nhân trong quản lý điều trị.
- Tuổi được chia thành 3 nhóm tuổi: Nhóm tuổi < 18 tuổi, nhóm tuổi 18 – 59 tuổi, nhóm tuổi ≥ 60 tuổi
- Số thuốc trong đơn thuốc được chia thành 3 nhóm: Nhóm có 2 – 4 thuốc, nhóm có 5 – 7 thuốc, nhóm có 8 – 12 thuốc
- Khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS: có/không xảy ra tương tác thuốc có YNLS
Mối liên quan có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Từ ngày 01/10/2017 đến 31/10/2017, chúng tôi đã thu thập và phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú từ 5338 bệnh nhân, sau khi loại bỏ các đơn thuốc có ít hơn 2 loại thuốc Dưới đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu.
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm tuổi Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±
22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥
60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)
Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%
Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Nhóm bệnh Số lượt bệnh (n) Tỷ lệ (%)
Trong một nghiên cứu với 8085 lượt bệnh, bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp theo là bệnh nội tiết với 15,2%, và cả bệnh tiêu hóa cùng bệnh hô hấp đều chiếm 7,4%.
3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu bao gồm 5.338 đơn thuốc với tổng cộng 22.455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm của thuốc trong mẫu, chúng tôi đã thu được những kết quả đáng chú ý.
Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc
Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc trong đơn Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%)
Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7
Trong một nghiên cứu, số lượng thuốc trung bình trong mỗi đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc Đặc biệt, đơn thuốc chứa từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất, lên tới 58,7%, trong khi đó, đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3%.
Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn (n) Tỷ lệ (%)
Vitamin và khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6
Trong mẫu nghiên cứu, thuốc tim mạch chiếm tỷ lệ kê đơn cao nhất với 30,6%, tiếp theo là vitamin và khoáng chất (21,5%), thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) và thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa (7,4%).
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5,338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi đã xác định được 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), được xác nhận bởi các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng trong nghiên cứu, như trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
1 Benazepril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
2 Captopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
3 Ramipril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
4 Imidapril - Muối kali NT B TD 3/3 YNLS
5 Perindopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
6 Benazepril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
7 Captopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
8 Imidapril - Spironolacton NT B TD 3/3 YNLS
9 Lisinopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
10 Perindopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
11 Amiodaron - Bisoprolol TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
12 Losartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
13 Irbesartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
14 Losartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
15 Irbesartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
16 Aspirin - Cilostazol TB NT NT B TD 5/5 YNLS
17 Ciclosporin - Perindopril TB NT NT B TD 5/5 YNLS
18 Cilostazol - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
19 Clopidogrel - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
20 Clopidogrel - Esomeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
21 Doxycyclin - Muối canxi TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
22 Fenofibrat - Gliclazid NT TB 2/2 YNLS
23 Fenofibrat - Glimepirid TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
24 Fenofibrat - Insulin TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
25 Fenofibrat - Rosuvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
26 Fenofibrat - Atorvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
27 Levothyroxin - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
28 Levofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
29 Ofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
30 Levofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
31 Levofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
32 Levofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
33 Ofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
34 Ofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
35 Ofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
36 Ofloxacin - Sucralfat TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
37 Levofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
38 Levofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
39 Ofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
40 Ofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
41 Risedronat - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
42 Rosuvastatin - Al(OH)3 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
43 Spironolacton - Muối kali NT NT NT B NT 5/5 YNLS
Kết quả tra cứu cho thấy rằng sự tương tác giữa các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý có mức độ nặng, cơ chế và hậu quả tương tự nhau ở mỗi cơ sở dữ liệu Vì vậy, chúng tôi đã quyết định gộp các thuốc này vào cùng một nhóm theo tác dụng dược lý.
Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol
Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd
Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin
Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan
Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril
Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú STT
Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng
1 Clopidogrel Thuốc ức chế bơm proton
2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid
4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton
6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton
7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali
18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt
20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat
3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Sau khi tra cứu tương tác thuốc trên 5.338 đơn thuốc, chúng tôi phát hiện 355 đơn thuốc có tương tác thuốc YNLS, chiếm 6,7% Các đặc điểm và tần suất của những tương tác thuốc này được trình bày chi tiết trong bảng 3.8 và bảng 3.9.
Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có 1 tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có 2 tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có 3 tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có 4 tương tác 1 0,3
Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc 355 100,0
Tổng số lượt tương tác thuốc 446
Trung vị của số tương tác thuốc 1
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% số đơn thuốc chỉ có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện 4 tương tác.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Số lượt tương tác (n)
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39
4 Kháng sinh nhóm quinolon - NSAID 41 0,77
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52
6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02
Cặp tương tác thuốc phổ biến nhất là giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton với tần suất 1,59% Tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cùng với tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Ngoài ra, có những cặp tương tác hiếm gặp chỉ xuất hiện một lần như giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%), cũng như giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%).
3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trong nghiên cứu, bảng 3.10 trình bày thông tin về cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Cơ chế tương tác Hậu quả tương tác
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton DĐH Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid DĐH Giảm sự hấp thu kháng sinh nhóm quinolon
/insulin DLH Tăng nguy cơ hạ đường huyết
NSAID DLH Tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
6 Thuốc ức chế men chuyển -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
8 Spironolacton - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
9 Levothyroxin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol
12 Risedronat - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân
14 Rosuvastatin - Nhôm hydroxyd DĐH Giảm sự hấp thu của rosuvastatin
15 Amiodaron - Bisoprolol DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất
16 Aspirin - Cilostazol DLH Tăng nguy cơ chảy máu
17 Ciclosporin - Perindopril DLH Tăng nồng độ kali máu
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
19 Doxycyclin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Sucralfat DĐH Giảm sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon
Từ bảng trên, chúng tôi phân loại các tương tác thuốc có YNLS dựa theo cơ chế tương tác và trình bày ở bảng 3.11 như sau:
Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
- Ảnh hưởng lên quá trình hấp thu
- Ảnh hưởng lên quá trình phân bố
- Ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa
- Ảnh hưởng lên quá trình thải trừ
Số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học chiếm 55,0% tổng số lượt tương tác thuốc, với 11 cặp tương tác, cao hơn so với 9 cặp tương tác theo cơ chế dược động học, chiếm 45,0% Tương tác dược lực học và dược động học lần lượt chiếm 53,4% và 46,6% tổng số lượt tương tác thuốc.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược động học, có 7 cặp tương tác liên quan đến quá trình hấp thu, 2 cặp tương tác liên quan đến quá trình chuyển hóa, trong khi không có cặp nào tương tác trong quá trình phân bố và thải trừ Các tương tác trong quá trình hấp thu và chuyển hóa chiếm lần lượt 54,3% và 45,7% tổng số lượt tương tác.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược lực học, tất cả 11 cặp tương tác đều mang tính hiệp đồng, không có cặp nào thể hiện sự tương tác đối kháng.
3.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Kiểm định Chi-square được sử dụng để phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự tương tác thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Các yếu tố ảnh hưởng
Số đơn không có TTT (n)
Số lượng thuốc trong đơn thuốc
Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05)
Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa độ tuổi bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn và khả năng xảy ra tương tác thuốc (p < 0,05) Cụ thể, bệnh nhân lớn tuổi hơn và sử dụng nhiều loại thuốc sẽ có nguy cơ cao hơn về tương tác thuốc.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Chúng tôi đã phát triển hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác thuốc có YNLS, dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu và cập nhật khuyến cáo từ các tài liệu uy tín như nhà sản xuất và tổ chức y học quốc tế Hướng dẫn chi tiết được trình bày trong Phụ lục 5.
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu, độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 56,4 ± 22,7, với độ tuổi dao động từ 1 tháng đến 102 tuổi Nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm 49,4%, gấp 7,1 lần nhóm dưới 18 tuổi (7,0%), cho thấy người cao tuổi chiếm gần một nửa tổng số bệnh nhân khám và điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Điều này có thể do họ có nguy cơ cao mắc các bệnh mạn tính và cần tái khám định kỳ Mẫu nghiên cứu gồm 5338 đơn thuốc tương ứng với 5338 bệnh nhân, nhưng ghi nhận 8085 lượt bệnh do một bệnh nhân có thể mắc nhiều bệnh Nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (41,3%), tiếp theo là bệnh nội tiết (15,2%) với đái tháo đường type 2 là chủ yếu, và bệnh tiêu hóa (7,4%) cùng bệnh hô hấp (7,4%).
Phân bố nhóm bệnh ảnh hưởng đến tỷ lệ kê đơn thuốc, trong đó nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (30,6%), bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể AT1, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn thụ thể beta và thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Nhóm vitamin và khoáng chất đứng thứ hai với tỷ lệ 21,5%, do vitamin được kê đơn rộng rãi trong nhiều bệnh lý, như vitamin 3B cho các bệnh thần kinh và vitamin D3 cho bệnh xương khớp Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường chiếm 7,6%, bao gồm sulfonylurea, insulin và thuốc ức chế enzym dipeptidyl peptidase Cuối cùng, nhóm thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa chiếm 7,4%, chủ yếu là thuốc dự phòng và điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng như PPI và thuốc kháng acid.
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc Đơn thuốc có từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (58,7%), trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3% Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy số thuốc trung bình là 4,7 ± 1,6, với 64,5% đơn thuốc có từ 4 đến 6 thuốc Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn do Bệnh viện Nội tiết chủ yếu tiếp nhận bệnh nhân người lớn mắc bệnh mãn tính và đồng thời nhiều bệnh, dẫn đến số lượng thuốc trong đơn thuốc cao hơn.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
4.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi xác định được 43 cặp tương tác thuốc có YNLS đồng thuận giữa các CSDL Tương tác giữa các thuốc trong cùng nhóm tác dụng dược lý đều ghi nhận mức độ nghiêm trọng, cơ chế và hậu quả tương tự Do đó, chúng tôi đã gộp các thuốc này và thu được 20 cặp tương tác có YNLS Hầu hết các hoạt chất có trong cả 5 CSDL dưới dạng tên hoạt chất trong phần mềm tra cứu và tên nhóm tác dụng dược lý trong sách chuyên khảo Imidapril không có trong 2 CSDL (DRUG và MM) và gliclazid không có trong 3 CSDL (DRUG, MM và MED) Tuy nhiên, vì được ghi nhận ở 3/3 CSDL (imidapril) và 2/2 CSDL (gliclazid), 3 cặp tương tác chứa các hoạt chất này đều được xem là tương tác thuốc có YNLS Có 10 hoạt chất không có mặt trong cả 5 CSDL.
So với danh mục 45 cặp tương tác thuốc tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi ghi nhận 6 cặp tương tác trùng khớp, bao gồm nhóm fibrat và statin, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, sucralfat, muối sắt, clopidogrel với PPI, và thuốc ức chế men chuyển với spironolacton Đối với danh mục 26 cặp tương tác bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, có 4 cặp tương tác tương đồng, gồm clopidogrel và PPI, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, thuốc ức chế men chuyển với muối kali, và spironolacton Sự không trùng hợp này có thể do các yếu tố như phương pháp đánh giá tương tác khác nhau, cơ sở dữ liệu tra cứu không đồng nhất, danh mục thuốc sử dụng tại các bệnh viện khác nhau, và phạm vi nghiên cứu khác nhau Các danh mục tương tác thuốc của chúng tôi được xây dựng từ phân tích đơn thuốc điều trị ngoại trú, do đó chỉ liên quan đến các thuốc sử dụng trong điều trị ngoại trú.
4.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 6,7%, thấp hơn so với 29,4% trong nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu trước đó chỉ sử dụng một cơ sở dữ liệu duy nhất (phần mềm Facts & Comparisons 4.0) và đối tượng chủ yếu là bệnh nhân mắc nhiều bệnh kèm theo (chiếm 90,6%), dẫn đến số lượng thuốc sử dụng cao hơn và tăng khả năng gặp tương tác thuốc.
Trung vị số tương tác thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 1, với số lượng tương tác thuốc trong mỗi đơn thuốc dao động từ 1 đến 4 Tỷ lệ đơn thuốc có 1 tương tác chiếm 82,3%, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện 4 tương tác Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc tại Bệnh viện Nhi Trung ương, nơi 82,6% đơn thuốc có 1 tương tác và 0,7% đơn thuốc có 3 tương tác.
Bằng cách lấy đồng thuận từ 5 cơ sở dữ liệu (CSDL), chúng tôi ghi nhận 446 lượt tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), với tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác là 6,7% Tuy nhiên, khi chỉ sử dụng một CSDL, số lượng tương tác ghi nhận cao hơn đáng kể so với đồng thuận từ 5 CSDL, đặc biệt là các phần mềm điện tử, với 446/3196 lượt tương tác do DRUG ghi nhận và 446/2743 lượt tương tác do MM ghi nhận đạt sự đồng thuận của 4 CSDL còn lại Sách chuyên khảo cho thấy sự đồng thuận cao hơn so với phần mềm điện tử, với 446/808 lượt tương tác do SDI ghi nhận đạt sự đồng thuận của 4 CSDL còn lại Sự không đồng thuận giữa các CSDL tra cứu tương tác thuốc có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của tương tác và nhận định tương tác có YNLS khác nhau, 2) Các nguồn tài liệu tham khảo khác nhau
Phương pháp lấy đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) mang lại nhiều ưu điểm, bao gồm việc xác định tương tác thuốc một cách chặt chẽ và khách quan hơn so với việc chỉ sử dụng một CSDL Nó cũng giúp sàng lọc các tương tác ít hoặc không có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), từ đó giúp bác sĩ tập trung vào các tương tác quan trọng và các cảnh báo cần thiết Tuy nhiên, do khối lượng đơn thuốc lớn hàng ngày, bác sĩ và dược sĩ gặp khó khăn trong việc tra cứu tương tác từ nhiều CSDL Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã xây dựng danh sách 20 cặp tương tác thuốc có YNLS và hướng dẫn xử lý, nhằm đảm bảo việc tra cứu tương tác thuốc trở nên thuận lợi và đáp ứng yêu cầu công việc.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Danh sách 20 cặp tương tác thuốc liên quan đến 24 loại thuốc, trong đó có 9 loại thuộc nhóm tim mạch như clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể AT1, thuốc ức chế men chuyển, spironolacton, fenofibrat, nhóm statin, amiodaron, bisoprolol và aspirin Những thuốc này không chỉ tương tác trong cùng nhóm mà còn với các nhóm khác, ví dụ như clopidogrel và PPI, fenofibrat và sulfonylurea/insulin Có đến 60% cặp tương tác chứa thuốc tim mạch, chiếm 64,6% tổng số lượt tương tác Nghiên cứu cho thấy thuốc tim mạch có nguy cơ cao xảy ra tương tác thuốc, đặc biệt ở bệnh nhân tim mạch và người cao tuổi do tình trạng bệnh lý và số lượng thuốc sử dụng.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các cặp tương tác thuốc có YNLS phổ biến nhất bao gồm clopidogrel và PPI (1,59%), kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid (1,39%), và fenofibrat với nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu của Toivo và cộng sự trên bệnh nhân ngoại trú cũng chỉ ra rằng, bốn cặp tương tác có YNLS thường gặp nhất là methotrexate với NSAID, warfarin với NSAID, kháng sinh nhóm quinolon với cation kim loại (sắt, canxi), và spironolacton với muối kali.
Clopidogrel là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu phổ biến trong việc phòng ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định, hội chứng mạch vành cấp tính và đột quỵ thiếu máu não Tuy nhiên, việc sử dụng clopidogrel có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa Để giảm nguy cơ này, thuốc ức chế bơm proton (PPI) thường được sử dụng, nhưng một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel có thể bị giảm khi sử dụng đồng thời với PPI, do PPI ức chế enzym CYP2C19, enzym quan trọng trong chuyển hóa clopidogrel Các PPI như omeprazol và esomeprazol mạnh nhất trong việc ức chế enzym này, trong khi lansoprazol và dexlansoprazol ít ảnh hưởng hơn Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến cáo tránh sử dụng omeprazol hoặc esomeprazol cùng với clopidogrel, trong khi dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng hơn Theo khuyến cáo của Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA) năm 2016, PPI chỉ nên được sử dụng cho bệnh nhân điều trị với clopidogrel có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, như những người có tiền sử xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày, người cao tuổi, hoặc đang dùng thuốc chống đông, steroid, NSAID và nhiễm khuẩn.
Helicobacter pylori có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel Để giảm thiểu tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton (PPI) và clopidogrel, một số chiến lược được đề xuất là thay thế PPI bằng thuốc kháng histamin.
H2 ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp có thể thay thế clopidogrel bằng ticagrelor hoặc prasugrel Trong 5 CSDL nghiên cứu, 3/5 ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol là tương tác thuốc có YNLS, nhưng mức độ nặng của tương tác này thấp hơn so với clopidogrel với omeprazol/esomeprazol; SDI và BNF không ghi nhận tương tác này Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, một số bác sĩ đã thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol cho bệnh nhân dùng clopidogrel hoặc phối hợp với aspirin Tuy nhiên, ticagrelor và prasugrel có giá thành cao và chưa nằm trong danh mục thuốc được Bảo hiểm Y tế chi trả, tạo ra rào cản cho việc sử dụng lâu dài.
Tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (như levofloxacin, ofloxacin) và thuốc kháng acid là một vấn đề quan trọng do ảnh hưởng đến quá trình hấp thu trong đường tiêu hóa Khi dùng đồng thời, thuốc kháng acid chứa các cation kim loại đa hóa trị (Al 3+ và Mg 2+) có thể tạo thành phức chất không tan, làm giảm đáng kể sự hấp thu và sinh khả dụng của kháng sinh, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai loại thuốc này thường được kê đơn cùng nhau trong các bệnh lý tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng Tương tác này cũng xảy ra khi kháng sinh nhóm quinolon được sử dụng cùng với NSAID, nhằm phòng ngừa loét tiêu hóa do NSAID gây ra Để tránh tương tác thuốc, nên uống kháng sinh nhóm quinolon cách thuốc kháng acid từ 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau.
Các tương tác thuốc gây tăng nồng độ kali máu thường gặp trong lâm sàng bao gồm 6 cặp tương tác với thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali Liệu pháp kết hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 và spironolacton được khuyến cáo trong điều trị suy tim giai đoạn C - D, giúp giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất Tuy nhiên, nguy cơ tăng kali máu khi sử dụng phối hợp này có thể dẫn đến loạn nhịp tim và tử vong, vì vậy chỉ nên thêm spironolacton vào phác đồ khi nồng độ creatinin máu dưới 2,5 mg/dL đối với nam và dưới 2,0 mg/dL đối với nữ, cùng với nồng độ kali máu dưới 5 mEq/L Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu và chức năng thận khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó để giảm thiểu nguy cơ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.
4.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên phân loại tương tác thuốc, chúng tôi xác định có 11 tương tác dược lực học (55,0%) và 9 tương tác dược động học (45,0%) Trong số 9 tương tác dược động học, 7 tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc, chủ yếu làm giảm sự hấp thu do tạo phức chất không tan khi sử dụng đồng thời các thuốc như kháng sinh quinolon, doxycyclin, risedronat, levothyroxin với chế phẩm chứa cation kim loại đa hóa trị Hai tương tác còn lại liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc, chủ yếu do sự ức chế enzym CYP2C19 của PPI, làm giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel và tăng nồng độ cilostazol, dẫn đến nguy cơ chảy máu Việc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc tùy thuộc vào việc thuốc đó là chất có hoạt tính hay dạng tiền thuốc.
Tương tác theo cơ chế dược lực học có thể dẫn đến nhiều hậu quả nghiêm trọng, như tăng nồng độ kali máu do sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, muối kali, và spironolacton Ngoài ra, một số kháng sinh nhóm quinolon và NSAID có thể làm tăng độc tính trên hệ thần kinh trung ương Tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin có thể gia tăng nguy cơ hạ đường huyết, trong khi aspirin và cilostazol có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết Cuối cùng, sự kết hợp giữa fenofibrat và nhóm statin có thể dẫn đến độc tính trên cơ, bao gồm bệnh cơ niệu và tiêu cơ vân Như vậy, các tương tác dược lực học chủ yếu làm tăng tác dụng, tác dụng phụ hoặc độc tính của thuốc.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Tương tác thuốc có thể gây ra nhiều hậu quả khác nhau, nhưng có thể phòng tránh thông qua giám sát chặt chẽ và sử dụng thận trọng trong quá trình điều trị Mỗi bệnh viện cần xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc phù hợp với đặc điểm bệnh tật và đối tượng bệnh nhân của mình Nghiên cứu của chúng tôi khảo sát các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú với 5338 đơn thuốc và ghi nhận 20 cặp tương tác thuốc phổ biến Mặc dù các tương tác này đã được xác định, vẫn có khả năng tồn tại những tương tác chưa được phát hiện do các thuốc chưa được sử dụng đồng thời Do đó, bệnh viện nên thực hiện thêm nghiên cứu để xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong cả điều trị ngoại trú và nội trú.