MÔN SINH HÓA: Quy định tổng hợp heme

Hai cơ chế khác nhau tồn tại cho sự điều hòa sinh tổng hợp heme ở gan và các tế bào hồng cầu -Điều tiết ở gan: Bước đầu tiên được cam kết trong quá trình sinh tổng hợp heme, được xúc tác

Quy định tổng hợp heme

-Sản xuất heme trong gan là cần thiết cho sự hình thành của hemoprotein (ví dụ: cytochrom P450 tham gia cai nghiện) trong khi ở các tế bào hồng cầu, nó là cần thiết cho việc tổng hợp

huyết sắc tố Hai cơ chế khác nhau tồn tại cho sự điều hòa sinh tổng hợp heme ở gan và các tế bào hồng cầu

-Điều tiết ở gan: Bước đầu tiên được cam kết trong quá trình sinh tổng hợp heme, được xúc tác bởi S-aminolevulinate (ALA)

synthase, là điều hòa Heme hoặc hemin sản phẩm oxy hóa của

nó (Fe3+) kiểm soát hoạt động của enzym này bằng ba cơ chế

1 Ức chế phản hồi

2 Ức chế ALA synthatase

3 Ức chế vận chuyển ALA synthase từ cytosol đến ty thể (địa điểm hành động)

-Tác dụng của thuốc đối với hoạt động tổng hợp ALA: hoạt

động của ALA synthase được tăng lên rõ rệt bởi chính quyền của một số lượng lớn các loại thuốc ví dụ phenobarbital,

thuốc trừ sâu, chất gây ung thư, vv Điều này được mong đợi

vì các hợp chất này là chuyển hóa chủ yếu bởi một heme chứa protein, cytochrom P450.Khi sử dụng thuốc, mức độ heme tế bào

bị cạn kiệt do để tăng sự kết hợp của nó vào cytochrome P450 Nồng độ heme giảm làm tăng sự tổng hợp (loại bỏ biểu hiện) của enzym tổng hợp ALA để đáp ứng nhu cầu của tế bào

-Quy định trong các tế bào hồng cầu:Enzyme ALA synthase dường như không kiểm soát quá trình tổng hợp heme trong tế

bào hồng cầu Uroporphyrinogen synthase và ferrochelatse

chủ yếu điều chỉnh sự hình thành heme trong các tế bào này.-Hơn nữa, sự hấp thu của tế bào sắt cũng ảnh hưởng đến tổng hợp heme Nó được quan sát thấy rằng heme kích thích tổng hợpglobin Điều này đảm bảo sự tổng hợp heme và globin xảy ra ở bên phải tỷ lệ để cuối cùng hình thành huyết sắc tố

Porphyrias

-Porphyrias là rối loạn chuyển hóa của tổng hợp heme, đặc trưng

bởi sự gia tăng bài tiết porphyrin hoặc porphyrin tiền chất.

Porphyrias hoặc là do di truyền hoặc mắc phải Chúng được phân loại rộng rãi thành hai loại:

1 Erythropoietic: Thiếu enzyme trong hồng cầu.

2 Gan: Khiếm khuyết enzyme nằm ở gan.

-Tất cả các porphyrias được biết là được thừa hưởng như rối loạn chi phối tự động Tuy nhiên, rối loạn hồng cầu bẩm sinh là một ngoại lệ, vì nó là lặn tự phát Các các loại porphyrias khác nhau được mô tả

I Porphyria gián đoạn cấp tính

-Rối loạn này xảy ra do sự thiếu hụt của enzyme

uroporphyrinogen I synthase Rối loạn chuyển hóa

porphyrin cấp từng đợt được đặc trưng bởi sự tăng bài tiết porphobilinogen và S-aminolevulinate Nước tiểu sẫm màu khi tiếp xúc với không khí do chuyển hóa

porphobilinogen thành porphobilin và porphyrin Các tính năng đặc trưng khác của rối loạn chuyển hóa

porphyrin cấp từng đợt như sau

-Nó thường được biểu hiện sau tuổi dậy thì ở người

-Các triệu chứng bao gồm đau bụng, nôn và bất thường tim mạch Các rối loạn tâm thần kinh quan sát thấy trongnhững bệnh nhân này được cho là do giảm hoạt động củatryptophan pyrrolase

(gây ra bởi mức độ heme cạn kiệt), dẫn đến trong sự tích lũy của tryptophan và 5-hydroxytryptamine.

- Các triệu chứng nghiêm trọng hơn sau khi dùng thuốc (ví dụnhư barbiturat) gây ra sự tổng hợp cytochrom P450 Điều này

là do sự gia tăng hoạt động của enzym tổng hợp ALA gây tích

tụ PBG và ALA

-Những bệnh nhân này không nhạy cảm với ánh sáng vì

khiếm khuyết enzym xảy ra trước khi hình thành

uroporphyrinogen.Rối loạn chuyển hóa porphyrin từng đợt cấp tính được điều trị bằng cách sử dụng hematin ức chế

enzym tổng hợp ALA và sự tích tụ của porphobilinogen

-Bệnh sùi mào gà cấp tính gián đoạn có tầm quan trọng lịch

sử Vua George III (1760- 1820) cai trị nước Anh trong thời

kỳ Cách mạng Mỹ Ông là nạn nhân của việc này bệnh và sở hữu đặc điểm Các biểu hiện (như nước tiểu màu đỏ) và coi như điên Các quyết định của Vua loạn trí do gián đoạn cấp tính porphyria đã dẫn đến một cuộc chiến theo sau Độc lập của người Mỹ Nó được nhiều người tin lịch sử nước Mỹ sẽ

khác George III không được thừa hưởng sự trao đổi chất này rối loạn.

II, Hồng cầu bẩm sinh porphyria

-Rối loạn này là do một khiếm khuyết của enzyme

uroporphyrinogen III cosynthase Một số công nhân, tuy

nhiên, tin rằng hồng ban bẩm sinh porphyria được gây ra bởi sự mất cân bằng giữa các hoạt động của uroporphyrinogen I

synthase và uroporphyrinogen III cosynthase.Bệnh này có một

số tính năng đặc trưng

Đây là một rối loạn bẩm sinh hiếm gặp do di truyền kiểu lặn trênNST thường, chủ yếu giới hạn ở các mô hồng cầu Các cá thể bài tiết uroporphyrinogen I và coproporphyrinogen I bị oxy hóa tương ứng thành uroporphyrin I và coproporphyrin I (sắc tố đỏ).-Bệnh nhân nhạy cảm với ánh sáng (ngứa và rát da khi tiếp xúc với ánh sáng nhìn thấy) do tích tụ các chất dự phòng bất thường -Tăng tán huyết cũng được quan sát thấy trong cá nhân bị ảnh hưởng bởi rối loạn này

III, Porphyria cutanea tarda

-Đây còn được gọi là rối loạn chuyển hóa porphyrin ở da và

là chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến nhất, thường liên quan đến tổn thương gan do uống quá nhiều rượu hoặc thừa sắt.Sự thiếu hụt một phần của enzym uroporphyrinogen

decarboxylase dường như là nguyên nhân gây ra sự xuất hiện của rối loạn chuyển hóa porphyrin Các tính năng đặc trưng khácbao gồm

-Tăng bài tiết uroporphyrin (I và III) và hiếm khi

porphobilinogen

-Nhạy cảm với da là nhiều nhất biểu hiện lâm sàng quan trọng của những người bệnh

- Gan biểu hiện huỳnh quang do cao nồng độ porphyrin tích lũy

IV, Di truyền coproporphyria

-Rối loạn này là do một khiếm khuyết của enzyme

III và các chất trung gian khác (ALA và PBG) tổng hợp heme trước khi phong tỏa được bài tiết qua nước tiểu và phân.Các nạnnhân của chứng coproporphyria di truyền nhạy cảm với ánh sáng.Chúng biểu hiện các biểu hiện lâm sàng được quan sát thấy

ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt Truyền hematin được sử dụng để kiểm soát rối loạn này

Hematin ức chế tổng hợp ALA và do đó làm giảm sự tích tụ của các chất trung gian khác nhau

V Variegate porphyria

-Enzyme protoporphyrinogen oxidase bị lỗi trong rối loạn này.

Do sự phong tỏa này, protoporphyrin IX cần thiết cho sự tổng hợp cuối cùng của heme không được tạo ra Hầu như tất cả các chất trung gian (porphobilinogen, coproporphyrin, uroporphyrin,protoporphyrin vv ) tổng hợp heme tích lũy trong cơ thể và

được bài tiết qua nước tiểu và phân.Nước tiểu của những bệnh nhân này có màu và chúng có biểu hiện nhạy cảm với ánh sáng

VI Protoporphyria

-Rối loạn này, còn được gọi là rối loạn nguyên sinh tạo hồng

cầu, là do thiếu hụt enzym ferrochelatase Protoporphyrin IX

tích tụ chính xác trong các mô và được bài tiết vào nước tiểu và phân.Hồng cầu lưới (hồng cầu non) và sinh thiết da có biểu hiệnhuỳnh quang đỏ

Bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin mắc phải (độc hại)

Các rối loạn chuyển hóa porphyrin, mặc dù không di truyền, có thể mắc phải do độc tính của một số hợp chất tiếp xúc với cơ thểnặng kim loại (ví dụ: chì), các hợp chất độc hại (ví dụ

hexachlorobenzene) và thuốc (ví dụ: griseofulvin) ức chế nhiều enzym trong quá trình tổng hợp heme.Chúng bao gồm ALA khửnước, uroporphyrin I synthase và ferrochelatase

Sự thoái hóa heme thành sắc tố mật

-Hồng cầu có vòng đời 120 ngày Tại kết thúc giai đoạn này, chúng bị xóa khỏi sự lưu thông Hồng cầu được đưa lên và

xuống cấp bởi các đại thực bào của hệ thống reticuloendothelial (RE) trong lá lách và gan Các huyết sắc tố được phân cắt thành protein một phần globin và heme không protein Khoảng 6 g huyết sắc tố mỗi ngày bị phá vỡ, và tái tổ hợp ở một người đàn ông trưởng thành (70 kg)

Số phận của globin: Globin có thể được sử dụng lại như vậy

cho sự hình thành của huyết sắc tố hoặc thoái hóa thành các axit amin riêng lẻ.Sau đó trải qua quá trình trao đổi chất của chính chúng, bao gồm tham gia vào quá trình tổng hợp globin mới

Nguồn của heme:Người ta ước tính rằng khoảng 80% heme bị thoái hóa đến từ hồng cầu và phần còn lại (20%) đến từ RBC, myoglobin và cytochromes chưa trưởng thành.

Heme oxyase:Một enzym phức hợp ở microsome cụ thể là heme oxygenase sử dụng NADPH và O2 và phân cắt các cầu methenyl giữa hai vòng pyrrole (A và B) để tạo thành

(Fe3 +) và được giải phóng Các sản phẩm của phản ứng heme oxygenase là biliverdin (một chất màu xanh lục), Fe3 + và carbonmonoxide (CO) Các sản phẩm của heme oxyase phản ứng là biliverdin (một sắc tố màu xanh lá cây), Fe3+ và carbon

monoxide (CO) Heme thúc đẩy hoạt động của enzyme này

Biliverdin được bài tiết ở chim và động vật lưỡng cư trong khi ởđộng vật có vú, nó tiếp tục bị phân huỷ.

(giữa vòng pyrrole C và D) được khử thành nhóm metylen để

tạo thành bilirubin (sắc tố vàng) Phản ứng này được xúc tác

bởi một enzyme hòa tan phụ thuộc NADPH, biliverdin reductase(Hình.10.22)Một gam hemoglobin khi bị thoái hóa cuối cùng

tạo ra khoảng 35 mg bilirubin Khoảng 250-350 mg bilirubin

được sản xuất hàng ngày ở người trưởng thành Thuật ngữ sắc tốmật được sử dụng để đại diện chung cho bilirubin và các dẫn xuất của nó

đó không hòa tan trong dung dịch nước Bilirubin được vận

chuyển trong huyết tương ở dạng liên kết (không cộng hóa trị) với albumin Albumin có hai vị trí gắn kết với bilirubin một vị trí ái lực cao và một vị trí ái lực thấp Khoảng 25 mg bilirubin cóthể liên kết chặt chẽ với albumin (ở các vị trí ái lực cao) trên 100

ml huyết tương Phần còn lại của bilirubin liên kết lỏng lẻo (ở các vị trí có ái lực thấp) có thể dễ dàng tách ra khỏi albumin để

đi vào các mô Một số loại thuốc và kháng sinh (ví dụ như

sulfonamid, salicylat) có thể thay thế bilirubin khỏi albumin Do

đó, bilirubin có thể xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương và gây tổn thương cho các tế bào thần kinh

-Khi phức hợp albuminbilirubin đi vào gan, bilirubin phân ly

và được hấp thụ bởi bề mặt hình sin của tế bào gan nhờ một chấtvận chuyển tích cực qua trung gian mang Hệ thống giao thông

có công suất rất cao và do đó không phải là một hạn chế cho sựchuyển hóa tiếp theo của bilirubin Bên trong tế bào gan,

bilirubin liên kết với protein nội bào cụ thể là ligandin.

sự kết hợp của bilirubin

-Trong gan, bilirubin được kết hợp với hai các phân tử

glucuronate được cung cấp bởi UDP- glucuronat Phản ứng này,

được xúc tác bởi bilirubin glucuronyltransferase (của

endoplasmic mịn mạng lưới) dẫn đến sự hình thành của nước

bilirubin hòa tan diglucuronide (Figs.10.22 vàn10,23) Khi thừa bilirubin, bilirubin monoglucuronides cũng tích lũy trong cơ thể.Enzym bilirubin glucuronyltransferase có thể được gây ra bởi một số loại thuốc (ví dụ: phenobarbital),

Bài tiết bilirubin vào mật

Bilirubin liên hợp được bài tiết vào mật Canaliculi chống lại mộtgradient nồng độ mà sau đó đi vào mật Việc vận chuyển

bilirubin diglucuronide là một hoạt động, phụ thuộc năng

lượng và quá trình giới hạn tỷ lệ Bước này dễ dàng dễ bị suy giảm chức năng gan Thông thường, có sự phối hợp tốt giữa sự liên hợp của bilirubin và sự bài tiết của nó vào mật Do đó, gần như tất cả các bilirubin (> 98%) đi vào mật là ở dạng liên hợp

Số phận của bilirubin

Bilirubin glucuronid được thủy phân trong ruột bởi các enzym vi

khuẩn cụ thể là β-glucuronidase để giải phóng bilirubin.Sau đó,chất này được chuyển thành urobilinogen (hợp chất không màu),một phần nhỏ trong số đó có thể được tái hấp thu vào tuần hoàn.Urobilinogen có thể được chuyển đổi thành urobilin (một hợp chất màu vàng) trong thận và đào thải ra ngoài.Màu đặc trưng của nước tiểu là do urobilin

Một phần chính của urobilinogen được vi khuẩn chuyển hóa thành stercobilin và được thải ra ngoài theo phân Màu nâu đặc trưng của phân là do stercobilin

Jaundice

-Nồng độ bilirubin toàn phần bình thường trong huyết thanh nằm trong khoảng 0,2 đến 1,0 mg / dl Trong số này, khoảng

0,2-0,6 mg / dl là không kết hợp trong khi 0,2 đến 0,4 mg / dl là bilirubin liên hợp

Vàng da (tiếng Pháp: Jaune-yellow) là một tình trạng lâm sàng được đặc trưng bởi màu vàng của lòng trắng của mắt (củng mạc)

và da Nguyên nhân là do sự lắng đọng của bilirubin do nồng độ

của nó tăng cao trong huyết thanh Thuật ngữ tăng bilirubin

máu thường được sử dụng để biểu thị sự gia tăng nồng độ

bilirubin huyết thanh (Lưu ý: Để biết thêm một số chi tiết về bệnh vàng da, hãy tham khảo Chương 20)

Phân loại vàng da

-Vàng da (còn được gọi là icterus) có thể nhiều hơn thích hợp được coi là một triệu chứng hơn một căn bệnh Thật khó để phân loại Vàng da, vì nó thường được gây ra do nhiều yếu tố Để

thuận tiện cho hiểu, vàng da được phân thành ba Các loại chính của bệnh tan máu, gan và tắc nghẽn

1 Vàng da tan máu: Tình trạng này cũng như cated với tăng

hồng cầu của hồng cầu (ví dụ: truyền máu không tương thích, sốt rét, Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm) Điều này dẫn đến kết quả là sản xuất bilirubin vượt quá khả năng của gan để liên hợp và bài tiết giống nhau Nó nên tuy nhiên cần lưu ý rằng gan

sở hữu một lượng lớn khả năng liên hợp khoảng 3,0 g bilirubin mỗi ngày chống lại việc sản xuất bilirubin bình thường của 0,3 g

- / ngày Trong bệnh vàng da tán huyết, có nhiều bilirubin hơn bài tiết vào mật dẫn đến tăng

hình thành urobilinogen và stercobilinogen Vàng da tan máu được đặc trưng bởi

Độ cao trong huyết thanh không kết hợp với bilirubin

Tăng bài tiết urobilinogen trong nước tiểu

Màu nâu sẫm của phân do cao nội dung của stercobilinogen

2 Vàng da (tế bào gan): Điều này loại vàng da là do rối loạn chức năng của gan do tổn thương các tế bào nhu mô Điều này

có thể được quy cho nhiễm virus (virus viêm gan), chất độc và

độc tố (chloroform, carbon tetraclorua, phốt pho, vv ) xơ gan

gan, suy tim, vv… Trong số này, virus viêm gan là phổ biến nhất

Tổn thương gan ảnh hưởng xấu đến hấp thu bilirubin và liên hợp của nó với gan tế bào Vàng da gan được đặc trưng bởi

Tăng mức độ liên hợp và bilirubin không liên hợp trong huyết thanh.

Nước tiểu sẫm màu do quá nhiều bài tiết bilirubin và

urobilinogen

Tăng hoạt động của alanin transaminase (SGPT) và aspartate

transaminase (SGOT) được giải phóng vào tuần hoàn do tổn

thương tế bào gan

Các bệnh nhân đi đại tiện, phân màu đất sét do không có

stercobilinogen Các cá nhân bị ảnh hưởng bị buồn nôn và chán

ăn (chán ăn)

3 Vàng da tắc nghẽn (hồi quy): Điều này là do tắc nghẽn trong

ống mật ngăn cản sự lưu thông của mật vào ruột Sự tắc nghẽn

có thể do sỏi mật, khối u, v.v

Do tắc nghẽn trong ống mật, bilirubin liên hợp từ gan đi vào vòng tuần hoàn Vàng da tắc nghẽn được đặc trưng bởi

-Tăng nồng độ bilirubin liên hợp trong huyết thanh

-Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng lên khi nó được giải

phóng khỏi các tế bào của ống mật bị tổn thương

-Nước tiểu sẫm màu do bài tiết bilirubin tăng cao và phân có màu đất sét do không có stercobilinogen

-Phân có chứa chất béo dư thừa cho thấy sự suy yếu trong tiêu hóa và hấp thụ chất béo khi không có mật (đặc biệt là muối

mật)

-Bệnh nhân buồn nôn và đau dạ dày ruột

JAUNDICE ĐẾN KHIẾM KHUYẾT DI TRUYỀN

Có những bất thường di truyền nhất định mà gây vàng da.

Vàng da sơ sinh-sinh lý

Vàng da sinh lý không hẳn là một khiếm khuyết về gen Nó

được gây ra bởi sự tăng tan máu cùng với hệ thống gan chưa trưởng thành cho hấp thu, liên hợp và bài tiết bilirubin Hoạt

động của enzym UDP-glucuronyltransferase thấp ở trẻ sơ sinh.

Hơn nữa, có một hạn chế trong sự sẵn có của cơ chất là axit UDP-glucuronic để liên hợp Ảnh hưởng thực sự là ở một số trẻ

sơ sinh, bilirubin không liên hợp trong huyết thanh tăng cao (có thể vượt quá 25mg / dl), có thể vượt qua hàng rào máu não Điềunày dẫn đến bệnh não nhiễm độc bilirubin máu hoặc chứng

kernicterus gây chậm phát triển trí tuệ Thuốc phenobarbital được sử dụng trong điều trị bệnh vàng da ở trẻ sơ sinh, vì nó có thể gây chuyển hóa bilirubin men gan Ở một số trẻ sơ sinh, truyền máu có thể cần thiết để ngăn ngừa tổn thương não

-Quang trị liệu:Bilirubin có thể hấp thụ tối đa ánh sáng xanh (420–470 nm) Quang trị liệu giải quyết việc trẻ sơ sinh bị vàng

da tiếp xúc với ánh sáng xanh Bằng một quá trình gọi là quá

trình quang hóa, bilirubin độc hại tự nhiên không liên hợp được chuyển đổi thành một đồng phân không độc hại là lumirubin

Lumirubin có thể dễ dàng đào thải qua thận ở dạng không liên hợp (ngược lại với bilirubin không thể đào thải ra ngoài)

Bilirubin huyết thanh được theo dõi sau mỗi 12-24 giờ, và liệu pháp chiếu đèn liên tục được thực hiện cho đến khi bilirubin huyết thanh trở về bình thường (<1 mg / dl)

Hội chứng Crigler Najjar loại I