Vai Trò Statin Thế Hệ Mới Trong Điều Trị Bệnh Tim Mạch Do Xơ Vữa GS.TS Nguyễn Hải Thủy

Vai Trò Statin Thế Hệ Mới TrongĐiều Trị Bệnh Tim Mạch Do Xơ Vữa GS.TS.. 17% Nguy cơ đột quỵPhân tích gộp CTT Cholesterol Treatment Trialists từ 26 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 170

Vai Trò Statin Thế Hệ Mới Trong

Điều Trị Bệnh Tim Mạch Do Xơ Vữa

GS.TS Nguyễn Hải Thủy Nội Tiết –Tim Mạch Học

1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH TIM MẠCH

DO XƠ VỮA

Atherosclerosis is the thickening and loss of

elasticity of the walls of arteries that is

associated with the formation of atherosclerotic plaques within the arterial intima

Inflammation has an important role in the

pathology of atherosclerosis.

STT Phân loại

+ Chỉ số huyết áp cổ chân/cánh tay (ABI) < 0,9

Chỉ số HA tâm thu (ABI) khi nghi

8/9/2019 7

Đặc điểm BTMXV : Bệnh hệ thống

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control, WHO 2013

YTNC chính

YTNC

bổ sung

YTNC không truyền thống

↑Homocysteine Apo E4 isoform

2 Vai trò hạt LDL và LDL.C

trong Bệnh Tim Mạch do Xơ Vữa

Lipid lưu hành trong máu dưới 2 dạng chính gồm

- Lipid đơn :cholesterol, acid béo bảo hoà, acid béo đơn và

đa không bảo hoà

Vì không tan trong nước, lipid được vận chuyển đến các cơ quan thông qua các chất vận chuyển lipoprotein

Thành phần lipid chứa trong

các hạt Lipoprotein

Chức năng sinh lý của LDL tại Gan

• The amount of free cholesterol in the cell is

maintained relatively constant:

Source of Cholesterol for Steroid Synthesis

steroid synthesis

free cholesterol level esterified cholesterol level

cellular synthesis

of cholesterol

LDL

tế bào, tổng hợp acid mật tại gan và

18

Vai trò bệnh lý của LDL tại mạch máu

Chính hạt LDL mà không phải LDL.C là thủ phạm của Bệnh tim mạch do xơ vữa

LDL

XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH BIẾN CỐ

TIM MẠCH

HDL2HDL3DL3

1.050

Không có cholesterol xấu mà chỉ có các chất vận chuyển cholesterol xấu (Non-HDL) trong đó có LDL

Điểm giống nhau của các hạt lipoprotein xấu

LDL, IDL,VLDL, Lp(a): Các hạt lipoprotein xấu

Thành phần lipid BN nguy cơ cao

(ĐTĐ týp 2 nhưng không có NC chính*

và/hoặc < 40 tuổi

BN nguy cơ rất cao (ĐTĐ týp 2 kèm ≥ 1

NC chính BTMXV* hoặc đã có BTMXV

*THA,Tiền sử gia đình BTMXV, HDL.C giảm,hút thuốc lá

Mục tiêu lipid máu của bn ĐTĐ

theo AACE/ACE 2016

3 LỢI ÍCH GIẢM NỒNG ĐỘ LDL.C TRÊN BỆNH TIM MẠCH DO XƠ VỮA

ASCOT-PL ASCOT-Rx

HPS-Rx

HPS-PL

HPS

LRC-PL LRC-Rx

TNT-80A

TNT-10A

Rosenson RS Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9(2):269-279, LaRosa JC et al N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435

Lợi ích rõ ràng của việc Biến cố Tim Mạch khi kiểm soát nồng độ LDL-C tích cực

17% Nguy cơ đột quỵ

Phân tích gộp CTT (Cholesterol Treatment Trialists) từ 26 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 170,000 bệnh nhân đã chứng minh được mối liên hệ giữa việc giảm LDL-C một cách hiệu quả và an toàn bằng statin với giảm kết cục lâm sàng

Baigent C et al Lancet 2005;366:1267–78 Lancet 2010;376:1670-81

ESC/EAS 2011:

Khẳng định ý nghĩa nền tảng của việc giảm LDL-C và vai

trò của statin trong phòng ngừa BCTM

31

4.VÌ SAO STATIN – THUỐC CHỌN ĐẦU TAY TRONG ĐIỀU TRỊ BTMXV

Cơ chế tác dụng Statin

Statins: Mechanism of Action

LDL receptor–

mediated hepatic uptake of LDL and VLDL remnants

Serum VLDL remnants Serum LDL-C

Cholesterol

synthesis

LDL receptor (B–E receptor) synthesis

Intracellular

Cholesterol

Apo B Apo E

Apo B

Systemic Circulation Hepatocyte

Reduce hepatic cholesterol synthesis, lowering intracellular cholesterol, which stimulates upregulation of LDL receptor and increases the uptake of non-HDL particles

from the systemic circulation.

LDL

Serum IDL

VLDLR

VLDL

36

Cơ chế tác dụng Statin

Tác dụng bảo vệ tim mạch khác

của Statin

LDL và phản ứng viêm tại thành mạch

1 Cải thiện chức năng nội mạc

2 Tác dụng chống oxýt hóa

3 Ức chế tăng sinh và di trú tế bào cơ trơn

4 Tác dụng tân tạo mạch

5 Kích thích tế bào gốc của nội mạc

6 Điều hoà miễn dịch

Tác dụng bảo vệ thành mạch của statin

Hiện tượng viêm và huyết khối

trên nền mảng xơ vữa

Falk E et al circulation 1995;92:657-671

Phản ứng viêm đóng vai trò quyết định trong

hội chứng mạch vành cấp

Statin tác động trên yếu tố viêm CRP

Lợi ích khi kiểm soát yếu tố viêm hsCRP.“chỉ điểm vàng” của quá trình viêm trong các GĐ khác

nhau của BMV,khả năng dự đoán một số kết cục TM

hsCRP

Biến cố tim mạch

Ridker PM J Am Coll Cardiol, 2016; 67(6):712-23

Giảm LDL-C

Giảm chylomicron và VLDL remnants,

IDL, LDL-C

• Phục hồi chức năng nội mạc

• Duy trì chức năng cơ trơn

• Kháng viêm

• Giảm tạo huyết khối

Lòng mạch

Lõi lipid

Đại thực bào

Tế bào cơ trơn

Cơ chế lợi ích của statin trong Hội Chứng mạch vành cấp

Sacks FM European Heart J Suppl 2004;6:A32–A36

47

5 Vai Trò Statin Thế Hệ Mới Trong Điều Trị Bệnh Tim Mạch Do Xơ Vữa

Classification by solubility Medicines

Fat soluble (lipophilic)

Pitavastatin ??

Atorvastatin, fluvastatin, Lovastatin, simvastatin.

• Cải thiện tích cực các chỉ số lipid gây xơ vữa

• Giảm tiến triển mảng xơ vữa

• Giảm biến cố tim mạch

• Hàm lượng thấp

• Tác dụng kéo dài trong ngày

• Ít tác dụng không mong muốn

Statin lý tưởng

So sánh các chỉ số dược động học

52

Pravastatin

soluble (-0.47)

Fat-CYP2C9 Minor -

Unchange

d 60* <2 11

Rosuvastatin

soluble (-0.33)

Water-Minor CYP2C9 CYP2C1

-Mainly Unchange d

20 10 19 Atorvastatin

soluble (1.53)

Fat-CYP3A4 Yes No Data 12 2 14 Simvastatin

soluble (4.40)

Fat-CYP3A4

Yes Metabolic <5 13 1-2 Fluvastatin

soluble (1.73)

Fat-CYP2C9 Minor No Metabolic 10-

35 <6 1.2

Type ProductsSolubility

(log P)

CYP Metabolism (in human)

Active Metabolism Excret

ed as

B A (%

)

Excreti

on into urine

T

1/2

(hr )

Tỉ số các chỉ số Dược động giữa người già/người trẻ

1) Pan HY, et al Ann Pharmacother 1993; 27: 1029 2) Sugimoto M., et al J Clin Ther Med 1995;

11 (suppl.1): 83 3) Ohishi S, et al Jpn Pharmacol Ther 1998; 26: 1295 4) Nakaya N., et al J Clin

Statin thế hệ mới và Kiểm Soát Lipid máu

So sánh hiệu quả giảm LDL-C

ở các mức liều khác nhau của Statin

Vui lòng tham khảo thông tin kê toa các thuốc được phê duyệt tại Việt Nam

Giảm LDL-c theo liều Statin

Modified from Jones PH et al Am J Cardiol

2003;92:152–160

57

Hiệu quả giảm LDL-C của Pitavastatin vs

- LDL-c ≥ 140 mg/dl hoặc chưa đạt LDL-c mục tiêu theo

hướng dẫn của JAS

• 302 BN được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm:

JAS: Japan Atherosclerosis Society; PPS: per protocol set; FAS:

full analysis set

• Nghiên cứu đa trung tâm, tiến cứu,

ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm

• Tiêu chí chính: % thay đổi chỉ số

LDL-C ở tuần 12 so với ban đầu

NK-104-031

Budinski D et al Clin Lipidol 2009;4(3):291-302

Pitavasta tin 2mg

N = 800

Stender S et al European Journal of Preventive Cardiology 2012;20(1):29–39

Statin thế hệ mới và các thành phần lipid máu khác

So sánh hiệu quả giảm TG giữa các nhóm Statin

(kết quả nghiên cứu P3, trước điều trị: ≥150mg/dL)

34％

16％

-2)

Fluva

（30mg/d）

（ n=56, 12w）

10％

Hiệu quả làm tăng HDL-C và ApoA1 của

Pitavastatin vs Atorvastatin

Jun Sasaki et al Clin Ther 2008;30:1089–1101

• Nghiên cứu đa trung tâm,

-50 -40 -30 -20 -10 0 10

-25.2 -5.8

0) by one sample t- test Pitavastatin vs

Atorvastatin comparison: two sample t-test

Pitavastatin 2mg/day (n=28)Atorvastatin 10mg/day (n=25)

Yokote et al Atherosclerosis 2008

Đánh giá kết quả bilan lipid giữa Pitavastatin và Atorvastatin trên Bn HCCH (nghiên cứu CHIBA)

64

-50 -40 -30 -20 -10 0 10

30

BMI （kg/m 2 ） -70

-60 -50 -40 -30 -20 -10 0

15 20 25 30 35

10

40

64.32088 r=0.3272, p=0.0344

y=0.2927628x- 58.62505 r=0.3247, p=0.0057

y=0.3060724x-y=0.8847877x-61.54551 r=0.2789, p=0.0223

-50 -40 -30 -20 -10 0 10

30

BMI （kg/m 2 ） -70

-60 -50 -40 -30 -20 -10 0

15 20 25 30 35

10

40

y= 0.0359391x-40.8506 r=0.0400, p=0.7623

40.74989 r=0.0400, p=0.8224

y=0.0345701x- 41.81072 r=0.0456, p=0.7360

y=0.130676x-Pitavastatin

Atorvastatin

Hiệu quả của Piatvastatin và Atorvastatin trên non-HDL.C

liên quan với béo phì

Waist circumference Weight BMI

Statin thế hệ mới và

Bệnh Tim mạch Xơ Vữa

Does High-Intensity Pitavastatin Therapy

Further Improve Clinical Outcomes?

The REAL-CAD Study in 13,054 Patients With Stable Coronary Artery Disease

Disclosure: Public Health Research Foundation, Kowa Pharmaceutical Co Ltd.

Takeshi Kimura, Teruo Inoue, Isao Taguchi, Hiroshi Iwata, Satoshi Iimuro,

Takafumi Hiro, Yoshihisa Nakagawa, Yukio Ozaki, Yasuo Ohashi, Hiroyuki Daida,

Hiroaki Shimokawa, Ryozo Nagai,

on behalf of the REAL-CAD Study Investigators

Pitavastatin 1 mg and 4 mg have LDL-C lowering effect comparable to atorvastatin 5 mg and 20 mg, respectively.

･Men and women, 20-80 years of age

･Stable CAD:

･ACS or PCI/CABG >3 months

･Clinical diagnosis of CAD with coronary stenosis ≥50 % diameter stenosis

･LDL-C <120 mg/dL on pitavastatin 1 mg/day during the run-in period

Serial Changes in Lipid Parameters and hs-CRP

Main effect p< 0.001 Interaction p= 0.17 Pitavastatin 4 mg

Main effect p< 0.001 Interaction p= 0.77

50 51 52 53 54 55

Primary Endpoint (CV death/ MI/ Ischemic stroke/ UA)

1 mg

4 mg

6,214 6,199

5,743 5,631

5,321

Years

5,256

4,501 4,427

2,760 2,730

593 616

0

4.2

5.6

1.4 1.2

3.5 2.3

6.7 4.7

20 18 16 14 12

8 6 4 2 10

0

5,660 5,556

5,166 5,131

4,327 4,277

2,627 2,617

561 588

Safety Outcomes

Event Pitavastatin 1 mg

(N=6,428)

Pitavastatin 4 mg (N=6,390)

P

Laboratory test abnormalities — N (%)

Elevation of ALT, AST, or both

J apan A ssessment of

JAPAN-ACS

Circ J 2006；70：1624－1628,

73

Statin thế hệ mới và

Chất chỉ Điểm Sinh Học

các statin khác

So sánh giữa Pitavastatin và Atorvastatin trên

Kawashiri M Clin Pharm & Ther 2008;83:731-9.

% 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60

7.7

-%

***

P=0.000

7 P<0.0

Tính an toàn của Statin thế hệ mới

Tính an toàn của Pitavastatin

Jean Davignon

Hyperlipidemia and Atherosclerosis Research Group, Clinical Research Institute of Montréal (IRCM) and University of Montréal, Montréal, Canada

Statin thế hệ mới và

đái tháo đường

Odds ratio

OR: 1.09

(95% CI1.02-1.17)Sattar N, et al Lancet 2010;375:735-42

Xuất hiện mới ĐTĐ với statins

Statin dose Hazard ratio P

New-Onset Diabetes by Statin Dose*

Cite this article: Statins Increase Diabetes Risk by up to 50% in Older

Women - Medscape - Mar 23, 2017.

Statins Increase Diabetes Risk by up to 50%

in Older Women

Hiệu quả của pitavastatin trên kiểm soát đường ở bệnh

nhân nguy cơ cao của ĐTĐ týp 2 J-PREDICT

• J-PREDICT là một nghiên cứu lớn, đa trung

tâm, tiến cứu, ngẫu nhiên có nhóm chứngtrên 1.260 bệnh nhân (thực hiện tại Nhật)17

để đánh giá hiệu quả của pitavastatin trên

tỷ lệ mới mắc đái tháo đường

• Tỷ lệ ĐTĐ mới mắc trên 1.000 người-năm

✓ Pitavastatin = 163 trường hợp

✓ Control = 186 trường hợp

• Sau 5 năm theo dõi, pitavastatin làm giảm

có ý nghĩa thống kê 18% nguy cơ tiến triển

từ RL dung nạp đường (IGT) thành ĐTĐ sv

nhóm chứng [HR 0.82, p=0.041].1

• Ngay cả phân tích dưới nhóm bất kỳ, pitavastatin cũng không làm tăng tỷ lệ mớimắc, không giống như tác động của cácstatin trong các báo cáo trước đây

N = 1,269

Pitavastatin dose 1-2 mg/day

** Incidence of diabetes mellitus is

determined by a 2h plasma glucose ≥200 mg/dl or a fasting plasma glucose ≥126 mg/dl measured at least once.

18%

Lower risk of diabetes

in Pitavastatin + Lifestyle modification group

Odawara et al J-PREDICT Study Oral Presentation at EADS 2013

So sánh hiệu quả của pitavastatin và Atorvastatin trên

kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ týp 2

• Nghiên cứu so sánh hiệu quả và dung nạp dài hạn của pitavastatin 4 mg/ngày

so với atorvastatin 20 mg/ngày trên BN ĐTĐ Týp 2

91

Statin và nguy cơ Đái tháo đường

VNCV190138

Pitavastatin không có tác động gây ĐTĐ : cơ chế tác

động có thể có

• Adiponectin, protein đặc hiệu nhất của adipose, được biểu hiện riêng biệt và tiết ra từ mô mỡ Adiponectin được cho là có các tác động chuyển hóa tích cực Một trong số đó liên quan đến sự chuyển hóa và nhạy cảminsulin.7

• Nồng độ adiponectin huyết tương giảm ở người béo phì có ĐTĐ tuýp 2 và liên quan mật thiết với sự nhạycảm insulin trong cơ thể.7

• Pitavastatincho thấy làmtăng mức adiponectin có ý nghĩa thống kêtrên BN tăng lipid máu có hay không

DM

Non-DM

96

Statin thế hệ mới và viêm gan

Tỷ lệ phản ứng ngoại ý (ADR) liên

quan đến rối loạn về gan

98

1) Prog Med 25: 131, 2005 2) Prog Med 27: 1159, 2007 3) Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007

Statin thế hệ mới và tổn thương cơ vân

Atorvastatin1) Rosuvastatin2)

(%)

Tỷ lệ phản ứng ngoại ý (ADR) liên quan đến rối loạn tiết niệu

Hiệu quả của pitavastatin trên eGFR

Kimura K J Atheroscler Thromb, 2010; 17:601-609

Nghiên cứu LIVES – sub-study trên 958 bệnh nhân có

eGFR ban đầu ≤ 60 mL/min/1.73 m2

Tác Dụng Ngoại Ý Khác Của Statin

thế hệ mới

Tác dụng ngoại ý và những bất thường nghiêm trọng trong nghiên cứu LIVEs so với các statin khác được

thực hiện tại Nhật

Pitavastatin (LIVES study)

Atorvasta tin

Rosuvasta tin

Number of cases investigated

19,921 4,805 8,795

Incidence of adverse reactions

Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng

105

1) Prog Med 25: 131, 2005 2) Prog Med 27: 1159, 2007 3) Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007

Pitavastatin3)

Atorvastatin1) Rosuvastatin2)

(%)

Statin thế hệ mới và Tương Tác Thuốc

Tương tác thuốc

Nhiều statin chuyển hóa ở gan qua

men chytochrome P450, ngoại trừ pravastatin, rosuvastatin và

pitavastatin

VNCV190138

: Coadministration with caution

contraindication

s for coadministration

+ + + +

+ +

+ + +

+ +

+ + +

▲

Fluvastatin

X

+ +

X

+ + +

▲

Simvastatin

+ +

Tương tác giữa Statins và Gemfibrozil thay đổi AUC của Statins khi sử dụng với Gemfibrozil

109

1) Clin Pharmacol Ther 2003; 73 (6): 538

2) Clin Pharmacol Ther 2000; 68 (2): 122

3) Am J Cardiol 1995; 76 (2): 80A 4) Clin Pharmacol Ther 2004; 75 (5): 455

Statins  in AUC of Statins

Nghiên cứu tương tác thuốc - warfarin

110

Kết Luận

❑ Các biến cố tim mạch do xơ vữa làm gia tăng gánh

nặng điều trị cho bệnh nhân và nguy cơ tử vong

❑ Tăng LDL-C và vai trò của statin vẫn là thiết yếu

113