Thử nghiệm lâm sàng nhằm dự phòng nhiễm khuẩn trong thai trưởng thành có ối vỡ non

Khuyến cáo của Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị KPCD ngay dùng oxytocin đối với các trường hợp OVN ở thai trưởng thành nhằm làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn [12].. Dữ liệu t

NGUYỄN VĂN TRƯƠNG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHẰM DỰ PHÕNG NHIỄM KHUẨN TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2017

NGUYỄN VĂN TRƯƠNG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHẰM DỰ PHÕNG NHIỄM KHUẨN TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

MỤC LỤC

Trang

Mục lục i

Danh mục các chữ viết tắt iii

Danh mục các bảng iv

Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ v

MỞ ĐẦU 1

Giả thuyết nghiên cứu 4

Mục tiêu 4

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Xử trí khởi phát chuyển dạ trong ối vỡ non ở thai trưởng thành 5

1.2 Kháng sinh dự phòng trong thai trưởng thành có ối vỡ non 22

1.3 Thử nghiệm ngẫu nhiên dạng tương đương / không kém hơn 34

1.4 Dừng thử nghiệm lâm sàng sớm hơn dự định 38

1.5 Kết luận 40

Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2 Đối tượng 42

2.3 Phác đồ can thiệp 43

2.4 Kết cục 49

2.5 Cỡ mẫu 52

2.6 Phân bổ ngẫu nhiên 54

2.7 Kỹ thuật làm mù 54

2.8 Thu thập, quản lý và phân tích số liệu 54

2.9 Hạn chế của nghiên cứu và cách khống chế 57

2.10 Vấn đề y đức 57

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59

3.1 Quá trình thu nhận đối tượng nghiên cứu 59

3.2 So sánh hai biện pháp khởi phát chuyển dạ 62

3.3 So sánh hai phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng 72

Chương 4: BÀN LUẬN 80

4.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu 80

4.2 Lý do dừng thử nghiệm sớm hơn dự định 81

4.3 KPCD dùng misoprostol dưới lưỡi trong ối vỡ non 82

4.4 Sử dụng kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành 90

4.5 Thiết kế nghiên cứu 97

4.6 Sự thành công của phân bổ ngẫu nhiên 99

4.7 Hạn chế của nghiên cứu 100

4.8 Khả năng áp dụng kết quả nghiên cứu 101

KẾT LUẬN 104

KIẾN NGHỊ 105

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 107

TÀI LIỆU THAM KHẢO 108

PHỤ LỤC 117

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CTC Cổ tử cung

CTG Cardiotocography (biểu đồ tim thai – cơn gò)

EQ Equivalence trial (thử nghiệm tương đương)

GBS Group B Streptococcus (liên cầu khuẩn nhóm B)

KPCD Khởi phát chuyển dạ

KS Kháng sinh

KTC Khoảng tin cậy (confidence interval)

NI Noninferiority trial (thử nghiệm không kém hơn)

NKSS Nhiễm khuẩn sơ sinh

OR Odd Ratio (tỉ số số chênh)

OVN Ối vỡ non

PGE2 Prostaglandin E2

RCT Randomised Control Trial (thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên)

RR Risk Ratio (tỉ số nguy cơ)

SU Superiority trial (thử nghiệm trội hơn)

UI International Unit (đơn vị - hệ đo quốc tế)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng

PGE2 hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành 7

Bảng 1.2 Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với PGE2, và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành 11

Bảng 1.3 Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với KPCD dùng oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành 14

Bảng 1.4 Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi KPCD 19

Bảng 1.5 Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối 23

Bảng 1.6 Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối chẩn đoán nhiễm khuẩn ối 26

Bảng 1.7 So sánh sai lầm loại I và loại II giữa các loại RCT 36

Bảng 2.1 Cỡ mẫu theo các giả định 53

Bảng 3.1 Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng của mẫu nghiên cứu 61

Bảng 3.2 Các đặc điểm nền của 2 nhóm KPCD 64

Bảng 3.3 Chỉ định mổ sanh của 2 nhóm KPCD 66

Bảng 3.4 Đặc điểm các trường hợp mổ sanh do thai trình ngưng tiến triển 66

Bảng 3.5 Các kết cục phụ của KPCD 67

Bảng 3.6 Các kết cục bất lợi của KPCD 68

Bảng 3.7 Kết cục của KPCD theo phân tích phân nhóm 69

Bảng 3.8 Các đặc điểm nền của 2 nhóm kháng sinh dự phòng 74

Bảng 3.9 Các kết cục liên quan đến nhiễm khuẩn 76

Bảng 3.10 Các hình thái sử dụng kháng sinh 77

Bảng 4.1 Mổ sanh vì KPCD thất bại trong các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD 84

Bảng 4.2 Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong các thử nghiệm KSDP 93

Bảng 4.3 Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối với các tiêu chuẩn khác nhau 96

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN 17

Hình 1.2 Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN 17

Hình 1.3 Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian 18

Hình 1.4 Các khả năng có thể xảy ra đối với một kết cục xấu trong thử nghiệm NI 39

Hình 3.1 Xác suất sanh ngã âm đạo trong phân nhóm cổ tử cung không thuận lợi 70

Hình 3.2 Nguy cơ tương đối của mổ sanh trong các phân nhóm 71

Hình 3.3 Hiệu số nguy cơ của nhiễm khuẩn ối 75

Hình 3.4 Nguy cơ tương đối bị nhiễm khuẩn ối theo các nhóm KPCD 79

Hình 4.1 Tỉ lệ sản phụ kết thúc chuyển dạ vì mổ sanh theo các định nghĩa khác nhau về KPCD thất bại 85

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ KPCD 46

Sơ đồ 2.2 Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ kháng sinh dự phòng 47

Sơ đồ 3.1 Hai giai đoạn thu nhận đối tượng nghiên cứu 60

Sơ đồ 3.2 Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai biện pháp KPCD 63

Sơ đồ 3.3 Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai phác đồ kháng sinh dự phòng 73

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ % cách sanh trong nhóm oxytocin và nhóm misoprostol 65

Biểu đồ 3.2 Phân bố sử dụng kháng sinh theo nhóm khởi phát chuyển dạ 78

MỞ ĐẦU

Ối vỡ non (OVN) là tình trạng vỡ màng ối trước khi có chuyển dạ OVN ở các thai kỳ trưởng thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8% Nếu không khởi phát chuyển dạ (KPCD), khoảng 60% những trường hợp này sẽ vào chuyển dạ tự nhiên trong 24 giờ đầu, và khoảng 85% trong 48 giờ [40] Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ (nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung) lẫn thai (nhiễm khuẩn sơ sinh - NKSS) [40] Khuyến cáo của Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị KPCD ngay dùng oxytocin đối với các trường hợp OVN ở thai trưởng thành nhằm làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn [12] Tuy nhiên, oxytocin có ít nhiều hạn chế khi áp dụng KPCD cho các trường hợp OVN có cổ tử cung không thuận lợi Tỉ lệ mổ sanh sau khi KPCD với oxytocin thay đổi từ 10% [41] đến 16% [10], và lên đến 38% trong nhóm cổ tử cung không thuận lợi [45] Do đó, đã và đang có các nỗ lực tìm kiếm các kỹ thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin trong các thai kỳ trưởng thành có OVN

Misoprostol, là một methyl ester của prostaglandin E1, được nghiên cứu trong thập niên qua như là một biện pháp KPCD mới, không xâm lấn KPCD dùng misoprostol đường âm đạo [45] và đường uống [10] đã được nghiên cứu rộng rãi Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu việt hơn KPCD dùng oxytocin

Gần đây, dược động học của misoprostol dùng đường ngậm dưới lưỡi và ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát [16], [77], [91] Tuy nhiên, các thông tin về sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD còn hạn chế Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ mẫu chưa đủ lớn để chọn được phác đồ và đánh giá độ an toàn [85], [19], [31], [17], [59] Hơn nữa, chưa có nghiên cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong các trường hợp ối vỡ Vì vậy, cần thiết nên tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh trực tiếp biện pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD bằng oxytocin trong các trường hợp OVN, với kỳ vọng

KPCD bằng misoprostol sẽ làm giảm tỉ lệ mổ lấy thai khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin

Bên cạnh việc KPCD ngay sau nhập viện, một can thiệp khác là dùng kháng sinh dự phòng sau khi ối vỡ cũng nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai Can thiệp này dựa trên quan sát từ năm 1979 trên những sản phụ mổ sanh, có ối vỡ hơn 6 giờ, vi khuẩn được phân lập từ dịch ối trong hơn 90% các trường hợp [38] Cho đến nay, chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt vào cuối thập niên 1990 đánh giá hiệu quả của kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập viện trong OVN ở thai trưởng thành [20], [65] Dữ liệu từ hai thử nghiệm này không đủ để khuyến cáo chính thức về dùng kháng sinh dự phòng để ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành [33] Tuy nhiên, khi chuyển dạ có ối

vỡ hơn 18 giờ, cần sử dụng kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa NKSS sớm do

lây nhiễm Group B Streptococcus (GBS) từ mẹ sang con [79]

Trong khi vai trò của kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm phòng ngừa NKSS đã khá rõ ràng, thì chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối còn thiếu các chứng cứ ủng hộ Xử trí lâm sàng OVN ở thai trưởng thành hiện nay đã thay đổi, cụ thể là KPCD ngay thay vì trì hoãn [12] Thời gian của chuyển dạ vì vậy đã được rút ngắn, đưa đến giảm nhiễm khuẩn cho

mẹ [41] Vì vậy, sự cần thiết của chỉ định sử dụng kháng sinh dự phòng để phòng ngừa nhiễm khuẩn ối trong OVN ở thai trưởng thành bị đặt nghi vấn Thêm vào đó, việc thực hành phổ biến sử dụng kháng sinh dự phòng đường tiêm trong các trường hợp mổ sanh đã giảm bớt vai trò quan trọng của kháng sinh dự phòng trong OVN nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung

Trong hai thập niên qua, đề kháng kháng sinh được xem là vấn đề y tế công cộng toàn cầu Nhiễm vi khuẩn kháng thuốc làm tăng chi phí điều trị, tăng thời gian nằm viện và tử vong [86] Vào năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã kêu gọi toàn cầu

có các hành động để ứng phó với nạn đề kháng kháng sinh [101] Một trong các chiến lược kiểm soát sử dụng kháng sinh hợp lý là xem xét lại các chỉ định kháng sinh dự phòng đang thực hành trong bệnh viện [86]

Thực hành hiện nay tại các trung tâm sản khoa tại Việt Nam là dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ hoặc 12 giờ nhằm phòng ngừa các nhiễm khuẩn ở mẹ

và thai [2], [4], [5] Nếu áp dụng KPCD sớm, có thể không cần phòng ngừa nhiễm khuẩn ối, mà chỉ cần sử dụng kháng sinh dự phòng khi ối vỡ hơn 18 giờ nhằm phòng ngừa NKSS Vì vậy cần tiến hành nghiên cứu đánh giá lợi ích của chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối Nếu kháng sinh dự phòng không mang lại lợi ích đáng kể nào, nên ngưng chỉ định này để làm giảm chi phí điều trị, giảm sự lạm dụng kháng sinh, để tránh hậu quả là gia tăng tính kháng thuốc của vi khuẩn, và tăng nguy cơ sốc phản vệ [11], một biến chứng hiếm gặp nhưng rất trầm trọng, đặc biệt đối với sản phụ

Tóm lại, trong thực tế hiện nay, các chọn lựa xử trí OVN ở thai trưởng thành vẫn còn một số hạn chế Với mục đích tìm những can thiệp hiệu quả hơn, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành nhằm (i) so sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với KPCD dùng oxytocin trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, và (ii) so sánh trực tiếp phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ Kết quả của nghiên cứu sẽ là cơ sở để triển khai các can thiệp mới cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành

Giả thuyết nghiên cứu

1 Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi có tỉ lệ mổ sanh thấp hơn khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin

2 Trong các trường hợp thai trưởng thành có OVN được KPCD ngay sau nhập viện, hai phác đồ kháng sinh dự phòng có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đương nhau

Mục tiêu

Nghiên cứu này có các mục tiêu chính:

1 So sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD dùng oxytocin, xét trên tiêu chí mổ sanh

2 So sánh phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ

sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ, xét trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này được cấu trúc gồm 3 phần, (i) sự cần thiết của KPCD sớm và các

kỹ thuật KPCD trong OVN ở thai trưởng thành, (ii) các khía cạnh liên quan đến việc sử dụng kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ (nhiễm khuẩn ối) và nhiễm khuẩn ở con (NKSS sớm), và (iii) một số vấn đề trong phương pháp luận của thử nghiệm lâm sàng dạng tương đương hoặc không kém hơn

1.1 XỬ TRÍ KPCD TRONG ỐI VỠ NON Ở THAI TRƯỞNG THÀNH

1.1.1 Chẩn đoán, xử trí ối vỡ non ở thai trưởng thành

Có thể chẩn đoán được hầu hết các trường hợp OVN ở thai >37 tuần bằng cách hỏi bệnh sử và khám lâm sàng Sản phụ thường khai ra nước âm đạo đột ngột Đặt mỏ vịt vô khuẩn có thể đánh giá tình trạng viêm cổ tử cung đi kèm, đánh giá xem có sa dây rốn hay phần thai không, đánh giá độ xóa mở cổ tử cung và lấy dịch

cổ tử cung đem cấy nếu cần Khám âm đạo bằng tay không có thêm thông tin gì hữu ích hơn so với khám bằng mỏ vịt, mà còn tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng

Do đó, chỉ khám âm đạo khi sản phụ vào chuyển dạ hoặc dự định KPCD [12] Chẩn đoán xác định OVN khi nhìn thấy dịch ối chảy ra từ cổ tử cung và đọng

ở cùng đồ sau âm đạo Dịch tiết âm đạo có pH vào khoảng 4,5-6,0, trong khi dịch ối

có pH khoảng 7,1-7,3 Do đó, thực hiện thử nghiệm nitrazin đo pH dịch đọng cùng

đồ sau âm đạo giúp chẩn đoán ối vỡ

Sau khi xác định chẩn đoán OVN ở các trường hợp tuổi thai >37 tuần, cần đánh giá sức khỏe thai, ngôi thai, dấu hiệu nhiễm khuẩn ối, đánh giá tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ Nếu có biểu hiện suy thai, hoặc nhiễm khuẩn ối, cần thực hiện sanh ngay Các trường hợp còn lại cần xem xét KPCD Nếu không xác định được tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ, thì dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ dựa vào yếu tố nguy cơ (mẹ sốt, ối vỡ hơn 18 giờ) [12]

1.1.2 Khởi phát chuyển dạ với oxytocin

KPCD trở thành cách xử trí chuẩn vào thập niên 1970 và 1980, một vài tác giả quan ngại về biến chứng của KPCD, đặc biệt khi CTC không thuận lợi Vào năm

1979, Kappy báo cáo chuỗi trường hợp gồm 188 thai phụ bị OVN ở thai non tháng

và thai trưởng thành, và cho rằng nguy cơ bị nhiễm khuẩn có thể thấp hơn so với các báo cáo trước đó [48] Mặc dù không có nhóm chứng, tác giả gợi ý rằng đối với thai phụ có CTC không thuận lợi có thể giảm mổ sanh nếu chọn cách xử trí trì hoãn Trong một bán thử nghiệm lâm sàng nhằm giải quyết câu hỏi này, Duff phân

bổ 134 sản phụ không vào chuyển dạ sau 12 giờ bị OVN vào nhóm được KPCD với oxytocin và vào nhóm xử trí trì hoãn [28] Sản phụ thuộc nhóm trì hoãn được nhập viện nội trú đợi chuyển dạ tự nhiên Nhóm KPCD được theo dõi với monitor lòng tử cung và được truyền oxytocin KPCD được xem là thất bại khi chuyển dạ tích cực không xảy ra sau khi có cơn gò tử cung đều đặn 12 giờ

So sánh 2 phác đồ xử trí này, Duff [28] nhận thấy KPCD ngay làm tăng mổ sanh (20% so với 8%, p <0,05) và nhiễm khuẩn ối (16% so với 4%, p <0,05) Nghiên cứu này không đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi về nguy cơ NKSS trầm trọng của từng phác đồ, và cũng không tìm thấy sự khác biệt về NKSS

Kết quả nghiên cứu này đưa đến việc đánh giá lại chính sách xử trí tích cực Tuy nhiên, các nghiên cứu khác ở cùng thời điểm có các kết luận khác nhau về nguy cơ NKSS trầm trọng Năm 1989, Wagner [95] công bố một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gồm 182 sản phụ mang thai trưởng thành được KPCD sau 6 giờ hoặc sau 24 giờ bị OVN nếu chưa vào chuyển dạ tự nhiên

Ngược lại với Duff, Wagner nhận thấy có gia tăng số ca NKSS nghi ngờ trong nhóm sản phụ được KPCD muộn Những bé được sinh ra trong nhóm trì hoãn nhiều khả năng phải dùng kháng sinh hơn so với bé thuộc nhóm KPCD ngay Kết quả này

có thể bị sai lệch do phác đồ nghiên cứu Phác đồ chuẩn của bệnh viện tham gia thử nghiệm yêu cầu tất cả các bé của sản phụ có OVN quá 24 giờ phải được lượng giá nhiễm khuẩn Tuy nhiên, 5 ca NKSS trầm trọng thuộc nhóm KPCD muộn Một yếu

tố gây nhiễu khác có thể có trong nghiên cứu này là khám âm đạo bằng tay lúc nhập

viện Chỉ có 14% sản phụ trong nghiên cứu được khám âm đạo lúc nhập viện, nhưng tất cả những bé bị NKSS trầm trọng đều rơi vào nhóm này

Trong thập niên 1980 và 1990, vấn đề tranh luận chủ yếu liên quan đến câu hỏi về nguy cơ mổ sanh khi KPCD và nguy cơ NKSS khi xử trí trì hoãn Trước khi kết quả của nghiên cứu đa trung tâm TermPROM [41] được công bố, đã có 22 thử nghiệm và bán thử nghiệm so sánh xử trí trì hoãn, KPCD bằng oxytocin, và KPCD bằng prostaglandin E2 (PGE2) đối với thai trưởng thành Thêm 5 nghiên cứu bao

Bảng 1.1 Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng PGE2

hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành

10 PGE2 gel 4 mg âm đạo Chua 1991 [23] 47 oxytocin truyền TM

47 PGE2 3 mg đặt âm đạo, lặp lại liều sau 4 giờ nếu

cần Hannah 1996 [41] 1258 oxytocin truyền TM

1263 trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng

oxytocin truyền TM

1259 PGE2 1-2 mg gel âm đạo, lặp lại liều sau 6 giờ nếu

cần

1261 trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng gel

PGE2 âm đạo

gồm cả thai trưởng thành và thai non tháng Không một nghiên cứu nào có đủ lực thống kê để giải quyết triệt để tác động của KPCD đối với mổ sanh và NKSS

1.1.3 Khởi phát chuyển dạ với prostaglandin E2

Do quan ngại về KPCD thất bại và mổ sanh, một số tác giả cho rằng KPCD bằng prostaglandin có thể làm giảm bớt các khuyết điểm của KPCD bằng oxytocin Prostaglandin có ưu điểm trên lý thuyết là làm chín muồi CTC và từ đó KPCD mà không làm tăng mổ sanh Trước khi thử nghiệm đa trung tâm TermPROM hoàn tất,

có vài thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cố gắng giải quyết câu hỏi này, nhưng kết quả lại trái ngược [23], [30]

Năm 1985, Ekman-Ordeberg [30] phân ngẫu nhiên 20 sản phụ con so bị OVN

ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi vào nhóm KPCD dùng oxytocin hoặc KPCD dùng gel PGE2 đường âm đạo Trong nhóm PGE2, số ca sanh can thiệp (mổ sanh và sanh giúp ngã âm đạo) ít hơn Tác giả kết luận rằng dùng PGE2 để KPCD có thể làm giảm bớt nguy cơ mổ sanh

Ngược lại, vào năm 1991 trong một thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 94 sản phụ con so bị OVN ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi [23], Chua nhận thấy PEG2 không có ưu điểm gì hơn oxytocin xét trên tiêu chí thời gian chuyển dạ và nguy cơ mổ sanh

Hai nghiên cứu trên bị hạn chế do cỡ mẫu nhỏ và không đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi về tác động của kỹ thuật KPCD đối với mổ sanh và nhiễm khuẩn

mẹ và con

1.1.4 Thử nghiệm đa trung tâm TermPROM

Nghiên cứu duy nhất giải quyết câu hỏi nên xử trí trì hoãn hoặc KPCD ngay trong những trường hợp OVN ở thai trưởng thành là thử nghiệm TermPROM [41] Được thực hiện tại 72 trung tâm ở Canada, Anh, Israel và Australia, nghiên cứu này

có đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi liệu KPCD ngay có làm giảm NKSS Có

5041 sản phụ được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: KPCD ngay với oxytocin, KPCD ngay với gel PGE2 đường âm đạo, KPCD trì hoãn với oxytocin, KPCD trì hoãn với gel PGE2 đường âm đạo Sản phụ trong nhóm trì hoãn được cho phép đợi

đến 4 ngày, nếu chưa có dấu hiệu gì nghi ngờ nhiễm khuẩn

Kết cục (hoặc kết cuộc - outcome) chính của nghiên cứu là NKSS xác định hoặc nghi ngờ Cỡ mẫu được ước lượng sao cho nghiên cứu đủ lực thống kê để phát hiện mức giảm 50% kết cục nhiễm khuẩn, với giả định tỉ lệ nhiễm khuẩn từ 2% đến 4% Kết cục phụ gồm nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung và mổ sanh

Khoảng 89% sản phụ thuộc nhóm KPCD ngay được khởi phát và 11% vào chuyển dạ tự nhiên trước khi khởi phát 78% sản phụ thuộc nhóm trì hoãn có chuyển dạ tự nhiên, và số còn lại yêu cầu KPCD vì nghi ngờ nhiễm khuẩn hoặc vì

Trong nhóm KPCD ngay với oxytocin, trẻ sơ sinh ít bị dùng kháng sinh hơn các nhóm khác, tỉ lệ trẻ nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực hơn 24 giờ cũng thấp nhất Một số sai lệch trong thiết kế nghiên cứu có thể góp phần vào sự khác biệt trong sử dụng kháng sinh, vì bác sĩ nhi biết được thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh

Mặc dù tỉ lệ NKSS không khác nhau giữa các nhóm, nghiên cứu cho thấy lợi ích của KPCD ngay xét trên tiêu chí nhiễm khuẩn mẹ Các sản phụ được KPCD ngay với oxytocin ít có nguy cơ bị nhiễm khuẩn ối lâm sàng so với nhóm KPCD ngay bằng PGE2, hoặc nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin hoặc PGE2 Các sản phụ này cũng ít bị sốt hậu sản hơn, mặc dù sự khác biệt chỉ có ý nghĩa thống kê khi

so sánh giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn dùng oxytocin

Không có khác biệt về mổ sanh giữa các nhóm So với KPCD ngay dùng

oxytocin, thì KPCD ngay hoặc trì hoãn dùng PGE2 không có ưu điểm gì hơn Phác

đồ của nghiên cứu này không yêu cầu khám âm đạo bằng tay lúc thu nhận bệnh nhân, và do đó không xác định được tình trạng CTC trong 2/3 các trường hợp Tuy nhiên, trong một phân tích thứ cấp, các tác giả nhận diện được 3000 thai phụ con so trong thử nghiệm, trong đó 64,2% (1927 ca) có CTC không thuận lợi để KPCD Phân tích thêm trong phân nhóm này cũng không tìm thấy sự khác biệt về mổ sanh giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn, cũng như giữa nhóm dùng oxytocin và nhóm dùng PGE2 [36]

Thử nghiệm TermPROM còn lượng giá sự hài lòng của bệnh nhân; sau khi sanh, các sản phụ được yêu cầu hoàn tất một bảng câu hỏi về sự hài lòng đối với cách xử trí đã được phân bổ Các sản phụ được KPCD ngay với oxytocin thể hiện hài lòng với cách xử trí hơn nhóm sản phụ được xử trí trì hoãn và sau đó KPCD với oxytocin Tương tự, các sản phụ được KPCD với PGE2 hài lòng hơn các sản phụ xử trí trì hoãn và sau đó dùng PGE2 Không có khác biệt đáng kể về sự hài lòng giữa nhóm KPCD ngay với oxytocin và nhóm KPCD ngay với PGE2

Mặc dù có cỡ mẫu rất lớn, thử nghiệm TermPROM không đủ lực thống kê để phát hiện sự khác biệt về thai chết trong tử cung hoặc sơ sinh Trong 5041 thai phụ thuộc nghiên cứu, có 9 ca tử vong chu sinh Trong số này, 5 ca tử vong do dị tật bẩm sinh nặng Do đó chỉ còn 4 ca tử vong trên những thai bình thường hoặc nhũ nhi Các ca tử vong này chia đều trong 2 nhóm trì hoãn KPCD và nguyên nhân là do nhiễm khuẩn hoặc ngạt Do từ các kết quả nghiên cứu này và do không chứng minh được lợi ích của xử trí trì hoãn, hầu hết các tác giả khuyến cáo KPCD bất chấp tiền thai và tình trạng CTC

Vai trò của GBS

Các tác giả của thử nghiệm TermPROM sau đó công bố một loạt các phân tích thứ cấp nhằm tìm yếu tố dự báo nhiễm khuẩn và sanh thủ thuật [42], [67], [81], [82] Trong một phân tích, đối tượng được phân tầng theo tình trạng nhiễm GBS [42] Trong 5041 sản phụ đã thu nhận, 10,7% có GBS+ và 89,3% GBS- Mặc dù nguy cơ NKSS nhìn chung không khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu, nhưng có sự

khác biệt đáng kể trong dân số sản phụ GBS+ Trong số các trẻ là con của những sản phụ GBS+, 2,5% trong nhóm KPCD ngay bị nhiễm khuẩn, so với 8,1% trong nhóm trì hoãn sau đó KPCD với oxytocin, 9,8% trong nhóm KPCD ngay với PGE2,

và 8,7% trong nhóm trì hoãn sau đó KPCD với PGE2

So sánh chi phí của các can thiệp

Các tác giả của TermPROM cũng so sánh chi phí của 4 cách xử trí [36] So sánh dùng dữ liệu của 3 quốc gia thâu nhận nhiều đối tượng nghiên cứu nhất là Canada, Anh và Australia Nhóm KPCD ngay dùng oxytocin có chi phí chăm sóc giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin (114 $ Canada) và KPCD ngay dùng PGE2 (46 $ Canada) Không có khác biệt chi phí giữa nhóm KPCD ngay dùng PGE2 và nhóm KPCD trì hoãn dùng PGE2 Chi phí của 4

ca tử vong chu sinh trong 2 nhóm trì hoãn không được đưa vào nghiên cứu này

Bảng 1.2 Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với PGE2,

và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành

Oxytocin vs trì hoãn PGE2 vs trì hoãn Oxytocin vs PGE2 Lợi

↓ nhiễm khuẩn ối

↓ dùng kháng sinh cho

mẹ

↓ dùng kháng sinh cho con

↓ nhập khoa NICU

Rút ngắn thời gian đến lúc sổ thai

Rút ngắn chuyển dạ

↓ nhiễm khuẩn ối

↓ nôn / buồn nôn

?↓ nhiễm khuẩn sơ sinh

↓ dùng kháng sinh cho con

↓ nhập khoa NICU Nguy

1.1.5 Khởi phát chuyển dạ với misoprostol

Mặc dù hy vọng rằng PGE2 có thể làm giảm nguy cơ mổ sanh cho nhóm con

so và CTC không thuận lợi, tuy nhiên thử nghiệm lâm sàng lớn nhất đã cho thấy PGE2 không có thêm ưu điểm nào Vào cuối thập niên 1990, misoprostol, một dẫn xuất của PGE1 và rẻ tiền hơn PGE2 nhiều, bắt đầu được nghiên cứu rộng rãi Misoprostol được đăng ký ban đầu để điều trị loét dạ dày tá tràng Các báo cáo ban đầu cho thấy misoprostol tốt hơn PGE2 và oxytocin khi dùng KPCD cho tất cả các chỉ định [76] Misoprostol vừa làm chín muồi CTC vừa tạo cơn gò tử cung [75]

Misoprostol đường âm đạo

Một số tác giả thăm dò khả năng dùng misoprostol trong OVN ở thai trưởng thành Năm 1997, Sanchez-Ramos công bố thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên [74]

so sánh misoprostol đường âm đạo với oxytocin cho nhóm OVN ở thai trưởng thành 141 thai phụ được phân ngẫu nhiên KPCD với misoprostol 50 mcg mỗi 4 giờ hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch Kết quả cho thấy thai phụ dùng misoprostol có thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn so với nhóm oxytocin Không có khác biệt giữa 2 nhóm về kết cục chu sinh bất lợi Cách sanh cũng tương tự giữa 2 nhóm, mặc

dù số sanh ngã âm đạo tự nhiên trong nhóm misoprostol nhiều hơn, nhưng không có

ý nghĩa thống kê

Ngược lại với kết quả của Sanchez-Ramos, một thử nghiệm ngẫu nhiên của Wing và Paul [98] cho thấy, so với oxytocin tĩnh mạch, không có khác biệt về thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh khi dùng misoprostol đường âm đạo với liều thấp hơn Trong thử nghiệm này, 197 thai phụ được phân ngẫu nhiên dùng misoprostol

25 mcg mỗi 6 giờ hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch Không có khác biệt giữa 2 nhóm

về cách sanh hoặc các kết cục khác của mẹ và con Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đối cao ở cả 2 nhóm, 28,6% ở nhóm misoprostol và 26,3% ở nhóm oxytocin Các tác giả kết luận rằng misoprostol là chọn lựa khác cũng hiệu quả, nhưng không rút ngắn chuyển dạ khi dùng với liều thấp

Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhỏ so sánh misoprostol với PGE2, Frohn và cộng sự [35] phân ngẫu nhiên 109 thai phụ có OVN với tuổi thai

hơn 34 tuần và CTC chưa chín muồi nhận 2,5 mg PGE2 đường âm đạo mỗi 6 giờ, hoặc 50 mcg misoprostol đường âm đạo mỗi 6 giờ Với liều misoprostol tương đối cao này, nhóm misoprostol có thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn có ý nghĩa thống kê (16,4 giờ so với 22,0 giờ), tuy nhiên tỉ lệ rối loạn gò và hội chứng tăng kích thích tử cung cao hơn so với nhóm PGE2

Misoprostol đường uống

Dùng misoprostol đường uống về lý thuyết có một số lợi ích như tránh được khám âm đạo và có thể tăng sự chấp nhận của bệnh nhân Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng khi KPCD của misoprostol đường uống có thể kém hơn misoprostol đường âm đạo [84] Các nghiên cứu về dược động học và sinh khả dụng đã minh họa misoprostol đường uống tạo ra cơn gò tử cung nhanh hơn và mạnh hơn so với misoprostol đường âm đạo [26] Tuy nhiên, dùng misoprostol đường âm đạo tạo ra cơn gò tử cung kéo dài và liên tục hơn tương ứng với nồng độ thuốc cao kéo dài trong huyết tương

Nghiên cứu đầu tiên dùng misoprostol đường uống trong OVN ở thai trưởng thành được Ngai và cộng sự [62] thực hiện vào năm 1996 Có 80 thai phụ được phân ngẫu nhiên uống 200 mcg misoprostol hoặc placebo sau khi OVN Không có

gì đáng ngạc nhiên, với liều misoprostol lớn như vậy, nhóm uống misoprostol có nhiều thai phụ vào chuyển dạ hơn so với nhóm placebo Misoprostol rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh Không có khác biệt về các biến chứng bất lợi cho

mẹ và con Không có khác biệt về cách sanh Lưu ý rằng, tác giả không bình luận về

tỉ lệ rối loạn cơn gò trong báo cáo

Trong một nghiên cứu sau đó dùng liều thuốc thấp hơn, Butt và cộng sự [18] phân ngẫu nhiên 108 thai phụ vào nhóm uống 50 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch Với liều misoprostol này, kết quả cho thấy thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh dài hơn đáng kể so với nhóm oxytocin Tuy nhiên, không có khác biệt về thời gian của chuyển dạ giai đoạn một, hai và ba, về kết cục của mẹ và con Cách sanh và kết cục sơ sinh cũng không khác biệt giữa 2 nhóm Trong một nghiên cứu khác, Ngai và cộng sự [61] phân ngẫu nhiên 80 thai

phụ bị OVN ở thai trưởng thành vào nhóm uống misoprostol 100 mcg mỗi 4 giờ hoặc nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch Tác giả thấy rằng thai phụ con so uống misoprostol có thời gian chuyển dạ ngắn hơn, chuyển dạ giai đoạn một và hai ngắn hơn so với nhóm truyền oxytocin Những thai phụ con so uống misoprostol cũng có thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê Không có khác biệt về cách sanh giữa 2 nhóm Mổ sanh trong nhóm misoprostol và

Bảng 1.3 Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với KPCD dùng

oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành

Nghiên cứu Cỡ mẫu Can thiệp

Sanchez-Ramos

1997 [74]

70 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

71 oxytocin truyền TM Wing 1998 [98] 98 misoprostol 25 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

99 oxytocin truyền TM Butt 1999 [18] 55 misoprostol 50 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

53 oxytocin truyền TM Ngai 2000 [61] 40 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

40 oxytocin truyền TM Frohn 2002 [35] 54 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

55 PGE2 2.5 mg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần Mozurkewich

2003 [57]

159 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

146 oxytocin truyền TM Crane 2003 [24] 52 misoprostol 75 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

53 oxytocin truyền TM Al-Hussaini

2003 [8]

65 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần

65 oxytocin truyền TM Zeteroglu 2006

[105]

48 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần

49 oxytocin truyền TM

oxytocin lần lượt là 5% và 7,5% Tác giả cũng lưu ý rằng nghiên cứu không đủ lực thống kê để phát hiện liệu mổ sanh có giảm trong nhóm misoprostol Không có khác biệt về các kết cục khác của mẹ và con Mặc dù tỉ lệ cơn gò nhanh trong nhóm misoprostol tăng cao hơn so với nhóm oxytocin, không ghi nhận trường hợp nào bị hội chứng tăng kích thích tử cung

Nghiên cứu của Ngai [61] có dùng catheter đặt trong lòng tử cung liên tục để theo dõi áp lực Các tác giả nhận thấy hoạt động tử cung đạt đỉnh sau uống liều misoprostol đầu tiên 6 đến 8 giờ, và cũng đạt đỉnh sau khi truyền oxytocin 10 giờ Trong một thử nghiệm khác của Mozurkewich [57], 305 thai phụ được phân ngẫu nhiên hoặc được uống 100 mcg misoprostol mỗi 6 giờ với tối đa 2 liều, hoặc truyền oxytocin tĩnh mạch Nghiên cứu này được thiết kế nhằm phát hiện mức giảm

mổ sanh 33%, một mức giảm đủ mang lại lợi ích khi dùng misoprostol [76] Do gặp khó khăn trong thu nhận đối tượng, nghiên cứu phải kết thúc sớm, và không đủ lực thống kê để phát hiện mức khác biệt nhỏ về mổ sanh hoặc NKSS nếu có

Kết quả của 305 thai phụ đã được phân ngẫu nhiên, không có khác biệt về mổ sanh (20,1% nhóm misoprostol, so với 19,9% nhóm oxytocin) Misoprostol không rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh (11,9 giờ nhóm misoprostol, so với 11,8 giờ nhóm oxytocin) Không có khác biệt về các kết cục nhiễm khuẩn của mẹ

và con Tuy nhiên, có nhiều trẻ trong nhóm misoprostol phải dùng kháng sinh trong giai đoạn sơ sinh (16,4% so với 6,2%) Các tác giả không thể đưa ra được ưu điểm nào của misoprostol so với oxytocin

Trong một thử nghiệm với liều misoprostol thấp hơn, Crane và cộng sự [24] phân ngẫu nhiên 105 thai phụ hoặc uống 75 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc truyền oxytocin Phác đồ liều misoprostol thấp hơn này kéo dài thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh, nhưng làm giảm hội chứng tăng kích thích tử cung so với oxytocin So với các thai phụ được truyền oxytocin, các thai phụ trong nhóm misoprostol thể hiện hài lòng hơn với phác đồ chăm sóc đã nhận

Rất khó tóm tắt kết quả của các nghiên cứu về KPCD dùng misoprostol trong OVN do sự khác nhau về liều dùng, khoảng cách liều, và đường dùng Hầu hết các

nghiên cứu đều cho thấy misoprostol có hiệu quả tương đương oxytocin khi dùng KPCD trong OVN, nhưng không có nghiên cứu nào đủ lực thống kê để xác định liệu misoprostol có làm giảm nguy cơ mổ sanh Lưu ý rằng, các nghiên cứu này không phát hiện thấy sự khác biệt về tính an toàn và kết cục chu sinh bất lợi, mặc dù không có nghiên cứu nào được thiết kế đủ lực thống kê để phát hiện sự khác biệt về các kết cục hiếm như NKSS, nếu có

Tổng quan về dùng misoprostol đường uống và đường âm đạo trong OVN

Vào năm 2000, Alfirevic thực hiện tổng quan Cochrane về sử dụng misoprostol đường uống để KPCD và phiên bản mới nhất [10] cập nhật thông tin đến năm 2006 Một tổng quan Cochrane khác về sử dụng misoprostol đường âm đạo để KPCD cũng được Hofmeyr [45] cập nhật đến năm 2010 Các tổng quan Cochrane này có ưu điểm là phân tích từng đường dùng riêng của misoprostol cho từng nhóm thai phụ, sử dụng đề cương thực hiện tổng quan theo tiêu chuẩn [44], và gộp thêm kết quả của một số thử nghiệm ngẫu nhiên [8], [105]

Kết cục chính được chọn là các tiêu chí phù hợp nhất để đánh giá hiệu quả lâm sàng của kỹ thuật KPCD và các biến chứng, cụ thể gồm: sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ, hội chứng tăng kích thích tử cung, mổ sanh, biến cố bất lợi trầm trọng cho mẹ (vỡ tử cung, nhập chăm sóc tích cực, nhiễm trùng huyết, tử vong), biến cố bất lợi trầm trọng cho con (ngạt nặng, tử vong)

Khi dùng KPCD cho các trường hợp OVN, misoprostol đường uống [10] không khác biệt so với oxytocin xét trên các tiêu chí sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,56 đến 1,64), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR = 1,00, KTC 95%: từ 0,33 đến 3,05), mổ sanh (RR = 0,92, KTC 95%: từ

0,66 đến 1,28) (xem Hình 1.1)

So với oxytocin trong các trường hợp OVN, misoprostol đường âm đạo [45] không khác biệt xét về sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,89, KTC 95%: từ 0,55 đến 1,45), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR = 1,19, KTC 95%:

từ 0,41 đến 3,41), mổ sanh (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,60 đến 1,51) (xem Hình 1.2).

KPCD dùng misoprostol đường uống hoặc đường âm đạo đều không khác biệt

so với KPCD dùng oxytocin xét về các kết cục phụ như: ối phân su, Apgar 5 phút

<7, sanh giúp, con nhập khoa chăm sóc tích cực sơ sinh, gây tê ngoài màng cứng, rối loạn cơn gò không kèm thay đổi tim thai

Hình 1.1 Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN [10]

(Nguồn: Alfirevic Z and Weeks A (2006) "Oral misoprostol for induction of labour" Cochrane Database Syst Rev (2): CD 001338.)

Hình 1.2 Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN [45]

(Nguồn: Hofmeyr G J, et al (2010) "Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour" Cochrane Database Syst Rev (10): CD 000941.)

Hình 1.3 Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian

(Nguồn: Tang O S, et al (2002) "Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol" Hum Reprod 17(2), pp.332-336.)

Misoprostol ngậm dưới lưỡi

Từ đầu thập niên 1990 đã có các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của misoprostol trong phá thai nội khoa, nhưng phải đến cuối thập niên 1990, mới có các kết quả nghiên cứu về dược động của misoprostol sử dụng đường âm đạo và đường uống trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu [26], [106] Cũng trong giai đoạn này, misoprostol bắt đầu được nghiên cứu để KPCD

Sau đó vào năm 2002, Tang và cộng sự lần đầu tiên so sánh 3 đường sử dụng của misoprostol: ngậm dưới lưỡi, uống, và đặt âm đạo [91] Đường ngậm dưới lưỡi

có sinh khả dụng lớn nhất trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu

(xem Hình 1.3) Aronsson [16] vào năm 2007 cũng lặp lại kết luận sinh khả dụng

của misoprostol đường ngậm dưới lưỡi lớn hơn so với các đường còn lại

Các phát hiện trên đã mở đường cho các thử nghiệm dùng misoprostol đường ngậm dưới lưỡi để KPCD Cho đến nay đã có 7 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên

so sánh misoprostol ngậm dưới lưỡi với misoprostol uống hoặc đặt âm đạo để

KPCD cho các chỉ định (Bảng 1.4)

Bảng 1.4 Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD

Shetty 2002a [83]

Shetty 2002b [85]

37 tuần Bishop <5

37 tuần Bishop <7

37 tuần Bishop <7

37 tuần Bishop <8

>36 tuần Bishop <5

25 mcg âm đạo

25 mcg âm đạo

50 mcg âm đạo

50 mcg âm đạo Sanh trong

2 nhóm tương tự 2 nhóm tương tự 2 nhóm tương tự

2 nhóm tương tự Ghi chú: *cỡ mẫu của nhóm dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi

Các kết quả ban đầu cho thấy misoprostol ngậm dưới lưỡi có hiệu quả tương

tự các đường khác Tuy nhiên, do cỡ mẫu của các thử nghiệm không đủ lớn nên chưa thể đánh giá về mức độ an toàn

Trong 7 thử nghiệm nêu trên, đối tượng nghiên cứu là các sản phụ có thai kỳ

>36 tuần Chỉ có 3 nghiên cứu thu nhận các ca OVN chiếm từ 10% [17], [19] đến 20% [59] tổng số các đối tượng nghiên cứu Do đó, cần có thêm nghiên cứu để đánh giá hiệu quả KPCD dùng misoprostol đường ngậm dưới lưỡi cho riêng các trường hợp OVN ở thai trưởng thành

1.1.6 Khởi phát chuyển dạ thất bại trong ối vỡ non

Cho đến nay chưa có một định nghĩa rõ ràng, hoặc được tiêu chuẩn hóa, như thế nào là KPCD thất bại Trong các thập niên qua, thực hành xử trí theo dõi chuyển

dạ dựa vào công trình nghiên cứu của Friedman [34] từ năm 1955 Dựa vào dữ liệu chuyển dạ tự nhiên của 500 sản phụ con so, sanh ngã âm đạo, tác giả vẽ biểu đồ chuyển dạ, trong đó giai đoạn 1 gồm pha tiềm thời (pha tiềm tàng – latent phase) và pha tích cực Thời gian trung bình của pha tiềm thời là 8,6 giờ, cộng 2 độ lệch chuẩn là 20,6 giờ Như vậy, có khoảng 95% các sản phụ con so sanh ngã âm đạo có thời gian chuyển dạ tiềm thời dưới 20,6 giờ Trong thực hành hiện nay, chuyển dạ tiềm thời thường được qui ước kéo dài trung bình 8 giờ, và dễ gây nhầm lẫn là các trường hợp kéo dài quá 8 giờ được chẩn đoán là bất thường

Diễn tiến của chuyển dạ tự nhiên khác biệt đáng kể so với chuyển dạ do khởi phát chủ động Pha tiềm thời của các trường hợp KPCD có thể cần nhiều thời gian hơn để CTC chín muồi [93] Do đó, áp dụng biểu đồ chuyển dạ tự nhiên của Friedman để xử trí các trường hợp KPCD có thể làm tăng tỉ lệ mổ sanh [72] Vào năm 2005, Simon đánh giá thời gian chuyển dạ tiềm thời của 397 trường hợp KPCD

ở con so nằm tìm ra một định nghĩa phù hợp về KPCD thất bại [87] Các trường hợp CTC không thuận lợi được làm chín muồi bằng biện pháp cơ học trong 6 giờ Thời gian của pha tiềm thời chỉ được tính từ thời điểm truyền oxytocin và bấm ối Vào thời điểm 12 giờ sau khi bắt đầu chuyển dạ tiềm thời, vẫn còn 17% (68 ca) sản phụ chưa chuyển sang chuyển dạ tích cực, sau đó 58% của số sản phụ này sanh được

ngã âm đạo Đợi đến 18 giờ sau khi bắt đầu chuyển dạ tiềm thời, các số liệu này là 5% (19 ca) và 31% sanh ngã âm đạo

Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, xử trí KPCD là nhằm trao cho sản phụ cơ hội sanh ngã âm đạo Nếu định nghĩa KPCD thất bại là chưa vào chuyển dạ tích cực sau 12 giờ khởi phát, thì có một tỉ lệ sản phụ bị mổ sanh mặc dù vẫn còn khả năng sanh ngã âm đạo, theo như kết quả nghiên cứu của Simon [87] Tuy nhiên, nếu kéo dài thời gian pha tiềm thời thì thời gian chuyển dạ cũng tăng, dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ và thai Do đó, giới hạn thời gian của pha tiềm thời nên được chọn sao cho số sản phụ vào chuyển dạ tích cực ở mức tối

đa, trong khi vẫn duy trì ở mức thấp nhất các kết cục xấu cho mẹ và con

Seaward phân tích 335 ca nhiễm khuẩn ối trong 5028 trường hợp OVN ở thai trưởng thành [81], cho thấy các nhóm có thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc có chuyển dạ tích cực <12 giờ, 12 – 24 giờ, 24 – 48 giờ có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối lần lượt là 4%, 5%, và 10% Vì vậy, cân nhắc với nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng, nên định nghĩa KPCD thất bại trong OVN ở thai trưởng thành là sau khi bắt đầu pha tiềm thời khoảng 18 giờ mà vẫn chưa có chuyển dạ tích cực Định nghĩa này nhằm giảm

số ca có thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh quá 24 giờ

1.1.7 Phác đồ khởi phát chuyển dạ trong ối vỡ non tại Việt Nam

Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản do Bộ Y tế Việt Nam ban hành năm 2009 không có khuyến cáo gì chuyên biệt cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành [5] Các biện pháp KPCD đều có thể dùng, bao gồm các biện pháp cơ học, misoprostol liều 25-50 mcg đặt âm đạo, và oxytocin truyền tĩnh mạch

Phác đồ điều trị của Bệnh viện Hùng Vương năm 2005 đề nghị KPCD dùng 25-50 mcg misoprostol đường âm đạo, hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành [2] Phác đồ điều trị sản phụ khoa của Bệnh viện Từ Dũ dùng prostaglandin E1 hoặc prostaglandin E2 để làm chín muồi cổ tử cung, khi chỉ số Bishop >6 sẽ dùng tiếp oxytocin truyền tĩnh mạch [4] Phác đồ của hai bệnh viện trên đều khuyến cáo KPCD ngay sau nhập viện

1.2 KS DỰ PHÕNG TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON 1.2.1 Các định nghĩa

Nhiễm khuẩn ối là tình trạng viêm cấp của màng nhau và màng ối, thường là

do nhiễm khuẩn ngược dòng từ âm đạo sau khi vỡ ối Thuật ngữ funisitis, là chẩn đoán mô học, diễn tả nhiễm khuẩn ối với mức độ viêm lan đến dây rốn Định nghĩa nhiễm khuẩn ối thay đổi theo tiêu chuẩn chẩn đoán, có thể là nhiễm khuẩn ối lâm sàng (có dấu hiệu lâm sàng điển hình), nhiễm khuẩn ối vi sinh (phân lập được vi khuẩn từ dịch ối hoặc màng nhau/màng ối), hay nhiễm khuẩn ối mô học (có bằng chứng vi thể cho thấy có nhiễm hoặc viêm quan khảo sát mẫu bánh nhau hoặc màng nhau) [92]

NKSS có thể được phân loại một cách tương đối gồm nhiễm khuẩn khởi phát sớm (trước 7 ngày tuổi) và nhiễm khuẩn khởi phát muộn [29] Trong chuyên đề này, thuật ngữ NKSS được hiểu là loại khởi phát sớm, là bệnh có nguyên nhân chủ yếu từ nhiễm vi khuẩn tại đường sinh dục của người mẹ trong chuyển dạ

Chẩn đoán NKSS được chắc chắn khi có bằng chứng vi sinh Tuy nhiên các xét nghiệm vi sinh không đủ nhạy, nên cần có chẩn đoán dựa trên các yếu tố khác

để có thể bắt đầu trị liệu kháng sinh sớm cho trẻ sơ sinh là các đối tượng rất dễ tổn thương

Hannah [41] chia NKSS thành 2 loại: xác định và nghi ngờ NKSS xác định được định nghĩa là có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn cộng thêm một hoặc nhiều xét nghiệm chẩn đoán xác định Bao gồm cấy máu, nước tiểu hoặc dịch não tủy dương tính; nhuộm gram dịch não tủy dương tính; phát hiện được kháng nguyên từ máu, dịch não tủy hoặc nước tiểu; hoặc phim x quang ngực hoặc chẩn đoán mô học gợi ý viêm phổi Chẩn đoán NKSS nghi ngờ khi các kết quả cấy âm tính, nhưng có biểu hiện lâm sàng của nhiễm khuẩn và một (hay nhiều hơn) các dấu hiệu sau: huyết

đồ có bạch cầu tăng cao hay giảm thấp, tỉ số bạch cầu non cao; dịch não tủy có bạch cầu tăng, protein tăng, hoặc glucose giảm

1.2.2 Dịch tễ nhiễm khuẩn ối và nhiễm khuẩn sơ sinh

Vào thập niên 1990, nhiễm khuẩn ối chiếm tỉ lệ từ 1% đến 4% các ca sinh tại

Hoa Kỳ [37], tuy nhiên tỉ lệ này dao động đáng kể phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán Trong thử nghiệm TermPROM công bố năm 1996, với 5041 thai phụ có ối vỡ non [41], tỉ lệ nhiễm khuẩn ối lâm sàng thay đổi từ 4,0% đến 8,6% tùy thuộc vào cách xử trí

Có nhiều nghiên cứu báo cáo các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối Tuy nhiên, chỉ các nghiên cứu trong hơn một thập niên qua có sử dụng phân tích hồi qui logistic để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu Do đó, một số các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối trong quá khứ đã không còn được công nhận Có thể thấy các yếu tố nguy cơ đều liên quan đến nhiễm khuẩn ngược dòng từ âm đạo sau khi ối vỡ, ngoại

trừ yếu tố gây tê ngoài màng cứng Bảng 1.5 tóm tắt các yếu tố có nguy cơ tương

đối lớn hơn 2

Bảng 1.5 Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối

Thời gian vỡ ối kéo dài

Chuyển dạ kéo dài

Chuyển dạ tích cực > 12 giờ 4,0 Seaward 1997 [81] Khám âm đạo bằng tay khi có OVN

Nhiễm GBS

Nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng 7,2 Anderson 2007 [14]

Tương tự như nhiễm khuẩn ối, các yếu tố nguy cơ của NKSS cũng đã được báo cáo từ các nghiên cứu quan sát khác nhau Đến năm 1998, Seaward [82] dùng hồi qui logistic phân tích dữ liệu của thử nghiệm TermPROM, thực hiện tại 72 bệnh viện ở Canada, Anh, Australia, Israel, Thụy Điển và Đan Mạch, để tìm yếu tố nguy

cơ của NKSS trong những trường hợp thai trưởng thành có OVN Kết quả phân tích của Seaward rất đáng tin cậy với cỡ mẫu 5028 sản phụ, số ca NKSS (xác định hoặc nghi ngờ) là 133, chiếm tỉ lệ 2,6% Các yếu tố dự báo độc lập NKSS bao gồm: nhiễm khuẩn ối (OR = 5,89), mẹ nhiễm liên cầu khuẩn nhóm B (Group B Streptococcus – GBS) (OR = 3,08), khám âm đạo bằng tay 7 đến 8 lần (so với <3 lần, OR = 2,37), thời gian từ ối vỡ đến chuyển dạ tích cực là 24 đến 48 giờ (so với

<12 giờ, OR = 1,97), và mẹ dùng kháng sinh trước sinh (OR = 1,63)

Gunn báo cáo một tổng kết 10 năm quan sát OVN từ năm 1956 đến 1966 tại Los Angels, Hoa Kỳ [40] Trong khoảng thời gian này, có 1884 ca ối vỡ trước chuyển dạ trong tổng số 17.562 ca sanh Nguy cơ nhiễm khuẩn ối lâm sàng tỉ lệ nghịch với cân nặng thai nhi lúc sanh và tỉ lệ thuận với thời gian chuyển dạ tiềm thời Trong nhóm có cân nặng thai nhi >2500 gam, tỉ lệ nhiễm khuẩn ối là 2,1% nếu chuyển dạ tiềm thời <12 giờ, 6,2% nếu chuyển dạ tiềm thời từ 12-24 giờ, và 23,8% nếu chuyển dạ tiềm thời >24 giờ Tử vong chu sinh cũng liên quan trực tiếp đến thời gian chuyển dạ tiềm thời Cũng trong nhóm cân nặng thai nhi >2500 gam, tử vong chu sinh lần lượt là 0,2%, 1,3%, và 2,3% tương ứng với chuyển dạ tiềm thời <12 giờ, từ 12-24 giờ, và >24 giờ Hầu hết các trường hợp tử vong chu sinh là do nhiễm khuẩn Trong các trường hợp nhiễm khuẩn ối, tử vong chu sinh bằng 0% nếu chuyển dạ tiềm thời <24 giờ, nhưng tăng lên 8,3% nếu chuyển dạ tiềm thời >24 giờ

1.2.3 Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn ối

Nhiễm khuẩn ối chủ yếu là nhiễm khuẩn ngược dòng do nhiều loại vi khuẩn cùng lúc [37], [90]; có đến 65% các mẫu cấy dịch ối dương tính hiện diện đồng thời

hoặc nhiều hơn 2 tác nhân gây bệnh Các mycoplasma niệu dục, Ureaplasma urealyticum và M hominis chiếm tỉ lệ cao nhất, lần lượt là 47% và 30% trong số

nhiễm khuẩn ối được xác định qua cấy [90], [96] Vai trò của các vi khuẩn này

trong việc gây ra nhiễm khuẩn ối và các biến chứng sơ sinh đã dần được chấp nhận [21] Các vi khuẩn này thúc đẩy phản ứng viêm gây ảnh hưởng đến mẹ và thai, đặc biệt ở thai non tháng [21], [96], [103] Các mycoplasma niệu dục thường được phân lập từ dịch ối trong những trường hợp sinh non hoặc ối vỡ non ở thai non tháng có hoặc không kèm nhiễm khuẩn ối lâm sàng [21] Mặc dù mycoplasma niệu dục xuất hiện ở đường sinh dục dưới (âm đạo hay cổ tử cung) trong 70% phụ nữ, nhưng nếu không có chuyển dạ hay vỡ ối, các vi khuẩn này hiếm khi (<5%) xuất hiện ở đường sinh dục trên (tử cung hay ống dẫn trứng) hay màng ối của thai phụ [21], [103] Các vi khuẩn khác cũng thường phân lập được trong các trường hợp nhiễm

khuẩn ối gồm vi khuẩn kỵ khí như Gardnerella vaginalis (25%) và trực khuẩn

bacteroides (30%), và vi khuẩn hiếu khí, gồm cả GBS (15%) và trực khuẩn gram

âm đường ruột, gồm cả Escherichia coli (8%) [90] Các vi khuẩn này thường là một

phần của hệ vi khuẩn âm đạo (đặc biệt ở phụ nữ có viêm âm đạo do vi khuẩn) hoặc

hệ vi khuẩn ruột (E coli và trực khuẩn ruột gram âm, enterococci và vi khuẩn kỵ

khí)

Cần có thêm các nghiên cứu để làm rõ vai trò của từng loại vi khuẩn và mối tương tác của chúng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn ối Tuy nhiên, để xử trí lâm sàng, không nhất thiết cần phải biết chính xác vi khuẩn nào đang gây nhiễm khuẩn ối

1.2.4 Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối

Nhiễm khuẩn ối lâm sàng được chẩn đoán chủ yếu dựa trên dấu hiệu lâm sàng Tuy nhiên các dấu hiệu lâm sàng có độ nhạy thay đổi và độ chuyên thấp Mẹ sốt trong chuyển dạ có thể do nhiều nguyên nhân Dấu hiệu ấn đáy tử cung đau và dịch

ối hôi thường chủ quan và kém chính xác Để tránh chẩn đoán quá mức (dương tính giả), nên kết hợp cùng lúc các dấu hiệu lâm sàng

Trong các xét nghiệm cận lâm sàng, cấy dịch ối là tiêu chuẩn vàng, nhưng phải lấy dịch ối qua ngã bụng và kết quả thường có sau 2 ngày Tình trạng tăng bạch cầu trong máu mẹ có độ nhạy cao, tuy nhiên giá trị chẩn đoán của dấu hiệu này không cao khi sử dụng đơn độc do bạch cầu cũng tăng trong chuyển dạ Tita [92] đã

Bảng 1.6 Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối chẩn đoán nhiễm khuẩn ối

Các dấu hiệu Kết quả gợi ý nhiễm khuẩn ối Ghi chú

>38,5oC một lần

Độ nhạy 95-100%

Mạch mẹ nhanh >100 lần/phút Độ nhạy 50-80%

Tim thai nhanh >160 lần/phút Độ nhạy 40-70%

Đáy tử cung đau Đau khi sờ nắn Độ nhạy 4-25%

Dịch âm đạo Dịch có mùi hôi Độ nhạy 5-22%

Khảo sát dịch ối

Nhuộm gram Thấy vi khuẩn / bạch cầu

(>6/quang trường 40)

Độ nhạy 24%, Độ chuyên 99%

Nồng độ glucose <15 mg/dL Ảnh hưởng bởi đường huyết mẹ

Độ nhạy 57%, Độ chuyên 74%

Đếm bạch cầu >30 /mm3 Độ nhạy 57%, Độ chuyên 78% (Nguồn: Tita A T and Andrews W W (2010) "Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis" Clin Perinatol 37(2), pp.339-354.)

tổng quan độ chính xác của các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng để chẩn đoán

nhiễm khuẩn ối trong Bảng 1.6

Trong thử nghiệm TermPROM trên các sản phụ có OVN [82], nhiễm khuẩn ối lâm sàng được định nghĩa khi có một hay nhiều các dấu hiệu sau: (i) nhiệt độ mẹ

>37,5°C trong hai hay nhiều thời điểm cách nhau >1 giờ, hoặc có một lần >38°C trước sinh, (ii) bạch cầu máu mẹ >20.000 /mm3, (iii) dịch ối hôi Trong các nghiên cứu khác [20], [65], tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn ối có thay đổi Điều này có thể góp phần vào sự biến đổi tỉ lệ nhiễm khuẩn ối được báo cáo qua các nghiên cứu

1.2.5 Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn sơ sinh

NKSS sớm có nguyên nhân chủ yếu từ nhiễm vi khuẩn tại đường sinh dục của

người mẹ trong chuyển dạ Dù các vi khuẩn mycoplasma niệu dục hay gặp nhất trong nhiễm khuẩn ối, kế đến là các vi khuẩn kỵ khí và vi khuẩn hiếu khí (gồm GBS

và Escherichia coli), các vi khuẩn hay gặp trong NKSS sớm không theo thứ tự này

Trong một khảo sát qui mô từ năm 1998 đến 2002 tại Hoa Kỳ [47], có 408 ca NKSS sớm có kết quả cấy máu hay dịch não tủy dương tính GBS là nguyên nhân thường gặp nhất (41%), và đứng hàng thứ hai là Escherichia coli (17%) Trong một nghiên cứu khác vào cùng thời điểm ở Anh [43], trong 24 ca NKSS sớm,

Staphylococci coagulase-âm và GBS là tác nhân thường gặp nhất

Tuy nhiên, các khảo sát tại các nước đang phát triển cho thấy một hình ảnh khác [9], [94] Vi khuẩn gây bệnh chủ yếu là nhóm trực khuẩn gram âm đường ruột

(gồm Klebsiella, Escherichia coli), Pseudomonas, và Staphylococcus aureus

1.2.6 Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh

Các biểu hiệu lâm sàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm thường không

rõ ràng và không đặc hiệu Chẩn đoán xác định khi kết quả cấy (máu, nước tiểu hoặc dịch não tủy) dương tính Tuy nhiên xét nghiệm cấy vi sinh không đủ nhạy, và kết quả chỉ có sau 2-3 ngày Một khi bệnh cảnh lâm sàng thật rõ ràng thì trẻ thường

đã bệnh nặng, và điều trị kháng sinh vào lúc này có thể đã muộn [29] Do đó, chẩn đoán NKSS sớm có thể là nghi ngờ hoặc xác định Kháng sinh được bắt đầu ngay khi chẩn đoán nghi ngờ Tiêu chuẩn cụ thể của chẩn đoán nghi ngờ và chẩn đoán xác định trong bối cảnh nghiên cứu [41] được trình bày trong phần trước (xem phần 1.2.1 Các định nghĩa)

1.2.7 Khái quát về kháng sinh dự phòng

Mục đích của dùng kháng sinh dự phòng là đạt được nồng độ kháng sinh ở mức điều trị vào thời điểm trước hoặc ngay khi nhiễm khuẩn xảy ra Khác với kháng sinh điều trị, kháng sinh dự phòng chỉ được dùng trong một thời gian ngắn (thường trong vòng 24 giờ)

Kháng sinh được chọn để dự phòng phải thuộc loại diệt khuẩn, có phổ diệt khuẩn bao trùm hầu hết các loại vi khuẩn gây bệnh cần dự phòng, giá thành chấp nhận được, và có ít tác dụng phụ [11]

Sử dụng kháng sinh dự phòng làm thay đổi đáng kể hệ vi khuẩn trên da bệnh nhân, gia tăng những vi khuẩn kháng thuốc trong hậu phẫu Trong một số nghiên cứu, tỉ lệ định cư (colonization) của staphylococci kháng thuốc trong hậu phẫu là 66-91%, mặc dù không có bệnh nhân nào bị vi khuẩn định cư trước phẫu thuật [15]

Đó là kết quả của việc chọn lọc các vi khuẩn nội sinh kháng thuốc, cũng như nhiễm phải vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện

Ước tính có đến 5% bệnh nhân dùng kháng sinh có các tác dụng phụ ở các mức độ khác nhau [11] Sốc phản vệ có thể gây tử vong nhưng nguy cơ này thường thấp Sốc phản vệ sau dùng penicillin ước lượng vào khoảng 1 trong 2.500-25.000 trường hợp, các phản ứng ít trầm trọng xảy ra vào khoảng 10% [79]

Kháng sinh dự phòng không phải là không có bất lợi Vì vậy, trong mỗi tình huống cần dùng dự phòng, phải cân nhắc lợi ích vượt trội so với nguy cơ

1.2.8 Chọn kháng sinh dự phòng trong ối vỡ non ở thai trưởng thành

Một khi màng ối đã vỡ, luôn có nguy cơ gây nhiễm khuẩn ối hoặc NKSS sớm Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai

Vấn đề dùng kháng sinh dự phòng cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành được đặt ra từ thập niên 1960 [33] Chọn lựa kháng sinh trong trường hợp này

có nhiều khó khăn hơn Để ngừa nhiễm khuẩn ối, kháng sinh phải diệt được hầu hết các vi khuẩn kỵ khí, trực khuẩn gram âm đường ruột thuộc hệ vi khuẩn âm đạo Để ngừa NKSS sớm, kháng sinh phải qua được hàng rào nhau thai, và không gây tác dụng bất lợi cho thai nhi Tetracycline làm men răng có màu vàng nâu Nhóm aminoglycoside có thể gây điếc do tổn thương dây thần kinh sọ số VIII Nhóm quinolone có thể gây tổn thương sụn khớp không hồi phục [53]

Lựa chọn kháng sinh dự phòng phải căn cứ vào dữ liệu vi sinh tại chỗ về nhiễm khuẩn ối và NKSS sớm Đây là thử thách cho các nước đang phát triển, do thường thiếu các nghiên cứu đạt chất lượng để cung cấp chứng cứ đáng tin cậy Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản do Bộ Y tế Việt Nam ban hành năm 2009, khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng nhưng không

nêu cụ thể phác đồ cũng như loại kháng sinh [5] Phác đồ điều trị của Bệnh viện Hùng Vương từ năm 2005, chọn kháng sinh dự phòng là ampicillin hoặc co-amoxiclav [2] Phác đồ điều trị sản phụ khoa của Bệnh viện Từ Dũ hướng dẫn dùng kháng sinh sau ối vỡ 12 giờ, tuy nhiên cũng không mô tả cụ thể phác đồ và loại kháng sinh [4]

1.2.9 Dự phòng nhiễm GBS chu sinh

Tại Hoa Kỳ, nhiễm GBS là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong sơ sinh trong thập niên 1970 Đã có rất nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm làm giảm lây truyền GBS từ mẹ sang con trong chuyển dạ Vào năm 1996, tổ chức CDC lần đầu tiên ban hành hướng dẫn khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ nhằm ngăn ngừa nhiễm GBS chu sinh [22] Sau những nỗ lực phòng ngừa theo hướng dẫn, vào năm 1998, số liệu điều tra tại Hoa Kỳ cho thấy NKSS sớm đã giảm 65%, chỉ còn 0,6 ca/1.000 trẻ sinh sống [80]

Vào năm 2002, Schrag và cộng sự cập nhật Hướng dẫn phòng ngừa bệnh GBS chu sinh dựa trên các dữ liệu và chứng cứ khoa học mới [79] Kháng sinh dự phòng được sử dụng theo hai cách Chiến lược tiếp cận dựa vào nguy cơ (risk-based) dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ cho các sản phụ có bất kỳ yếu tố nào sau đây: (i) tuổi thai <37 tuần, (ii) sốt >38oC trong chuyển dạ, (iii) ối vỡ >18 giờ Chiến lược tiếp cận dựa vào sàng lọc (screening-based) khuyến cáo sàng lọc bằng cấy âm đạo

và trực tràng tất cả các thai phụ từ tuần 35 đến 37 của thai kỳ nhằm tìm GBS định

cư tại âm đạo hoặc trực tràng Thai phụ có GBS định cư sẽ được dùng kháng sinh

dự phòng vào thời điểm chuyển dạ

Hướng dẫn năm 2002 nêu trên khuyến cáo chọn chiến lược tiếp cận dựa vào sàng lọc do khả năng nhận diện đối tượng nguy cơ chính xác hơn Tuy nhiên, chiến lược này đòi hỏi phải có đủ nguồn lực như thu thập mẫu cấy chính xác, qui trình phòng xét nghiệm, báo cáo kết quả cấy kịp thời trước sanh Triển khai chiến lược tiếp cận dựa vào nguy cơ thì đơn giản hơn

Hướng dẫn phòng ngừa bệnh GBS chu sinh của CDC được áp dụng rộng khắp tại Hoa Kỳ [79] Tuy nhiên, hiệu quả của can thiệp này tại các quốc gia khác có thể

thay đổi do sự khác biệt về yếu tố dịch tễ Cụ thể, GBS có thể không phải là nguyên nhân thường gặp nhất của NKSS sớm Tại các nước đang phát triển, vi khuẩn gây

bệnh chủ yếu là nhóm trực khuẩn gram âm đường ruột (xem mục 1.2.5); sự nhạy

cảm của GBS với kháng sinh cũng thay đổi

Tại Việt Nam, các thông tin về GBS còn khá hạn chế Vào năm 2007, có một khảo sát trên 376 thai phụ có tuổi thai từ 35 – 37 tuần tại bệnh viện Từ Dũ [7] Tất

cả đều được cấy khuẩn âm đạo và trực tràng Có 68 thai phụ nhiễm GBS (18%) và đều được dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ Không có trẻ nào của các thai phụ này bị NKSS, tuy nhiên có 4 trẻ cấy ngoại vi dương tính với GBS (6%) Trong nghiên cứu này, GBS đề kháng cao với penicillin (79%), ampicillin (74%), và cefazolin (66%), mặc dù đây là các kháng sinh được khuyến cáo sử dụng đầu tiên tại Hoa Kỳ [79] Các kháng sinh nhạy cảm nhất với GBS trong khảo sát này lần lượt

là co-amoxiclav (96%), và vancomycin (78%)

Tại Việt Nam, các chiến lược nhằm phát hiện và phòng ngừa lây truyền GBS

từ mẹ sang con hầu như chưa được triển khai Do không thể thực hiện cấy vi sinh cho mọi sản phụ, biện pháp thực hành khả thi nhất trong điều kiện hiện nay là sử dụng chiến lược tiếp cận dựa vào nguy cơ Trong đó, tất cả các trường hợp ối vỡ quá 18 giờ phải được dùng kháng sinh dự phòng

1.2.10 Các thử nghiệm dùng kháng sinh dự phòng trong ối vỡ non

Đối với OVN ở thai non tháng, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện

và hiện có chứng cứ đủ mạnh cho thấy lợi ích của kháng sinh dự phòng xét trên các tiêu chí như kéo dài thai kỳ, nhiễm khuẩn, hình ảnh siêu âm não bất thường trước xuất viện [49] Tuy nhiên, ở thai trưởng thành có OVN, đến thời điểm chúng tôi bắt đầu nghiên cứu vào năm 2008, chỉ có 2 thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt nhằm đánh giá lợi ích của việc sử dụng kháng sinh dự phòng

Thử nghiệm của Cararach 1998

Năm 1998 Cararach và cộng sự [20] công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm thực hiện trên các sản phụ có đơn thai lớn hơn 35 tuần và bị ối vỡ non dưới 12 giờ Tiêu chuẩn loại trừ gồm: thai chết lưu hay dị tật, nhau tiền đạo, nhau

bong non, suy thai, nhiễm khuẩn ối, đã có chỉ định mổ sanh, dị ứng với penicillin và erythromycin

Ngay sau nhập viện, tất cả các sản phụ được lấy dịch âm đạo và cổ tử cung để cấy Sau đó, các sản phụ được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng kháng sinh được cho ampicillin tiêm mạch 1 gam mỗi 6 giờ và gentamycin tiêm bắp 80 mg mỗi 8 giờ Các sản phụ thuộc nhóm chứng không sử dụng kháng sinh trừ khi có dấu hiệu nhiễm khuẩn ối

Khám âm đạo bằng tay chỉ thực hiện một lần cho đến khi có chuyển dạ Tất cả các sản phụ được KPCD với oxytocin nếu chưa có chuyển dạ tự nhiên sau ối vỡ 12 giờ

Kết cục chính của mẹ là nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung Kết cục chính của con là NKSS sớm (nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm phổi), các biến chứng hô hấp và xuất huyết nội sọ Nhiễm khuẩn ối được định nghĩa là (i) nhiệt độ mẹ >38oC và không tìm thấy nguyên nhân nghi ngờ khác gây sốt, hoặc (ii) dịch ối hôi, hoặc (iii) hai trong các dấu hiệu sau: mạch mẹ nhanh, ấn tử cung đau, bạch cầu tăng >15.000/mm3, C-reactive protein >20mgL

Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong nhóm kháng sinh dự phòng và nhóm chứng lần lượt là 3,2% và 4,7% và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Viêm nội mạc tử cung rất ít, chỉ có 4 ca trong nhóm chứng và không có ca nào trong nhóm dùng kháng sinh dự phòng

Tỉ lệ các biến chứng hô hấp giữa nhóm kháng sinh dự phòng và nhóm chứng gần như tương đương (1,6% so với 4,0%, p = 0,2) Chỉ có 1 ca (0,2%) NKSS sớm thuộc nhóm kháng sinh dự phòng, thấp hơn đáng kể (p = 0,03) so với nhóm chứng (7 ca, 1,9%)

Tác giả kết luận dùng kháng sinh dự phòng trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành sẽ làm giảm NKSS Tuy nhiên, do tỉ lệ nhiễm khuẩn khá thấp, việc triển khai phác đồ nên cân nhắc trên những dân số phù hợp

Thử nghiệm của Ovalle 1998

Dù công bố vào năm 1998, nhưng Ovalle và cộng sự [65] thu nhận đối tượng

từ năm 1990 đến 1993 Tiêu chuẩn thu nhận gồm tuổi thai 37-42 tuần, đơn thai, ối

vỡ ít hơn 12 giờ, chưa chuyển dạ Tiêu chuẩn loại trừ: mổ sanh trước đó, ngôi bất thường, suy thai, dị tật thai, nhiễm khuẩn ối, dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày Tất cả các thai phụ đều được cấy dịch CTC âm đạo và dịch ối (lấy qua chọc ối dưới siêu âm) ngay sau khi nhập viện Các thai phụ được phân ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp được dùng kháng sinh ngay sau khi cấy dịch Phác đồ cụ thể là tiêm tĩnh mạch clindamycin 600 mg mỗi 6 giờ và tiêm tĩnh mạch cefuroxime 750 mg mỗi 8 giờ trong vòng 48 giờ, sau đó chuyển sang uống clindamycin 300 mg mỗi 6 giờ và cefuroxime 250 mg mỗi 12 giờ trong 24 giờ kế tiếp Các thai phụ thuộc nhóm chứng chỉ dùng placebo sau khi lấy mẫu cấy

Tất cả các sản phụ được KPCD với oxytocin nếu chưa có chuyển dạ tự nhiên sau ối vỡ 24 giờ Chỉ khám âm đạo bằng tay khi có chuyển dạ tự nhiên giai đoạn tích cực hoặc KPCD Các trường hợp được chẩn đoán nhiễm khuẩn ối được dùng phác đồ kết hợp cefuroxime-clindamycin Không dùng kháng sinh dự phòng khi mổ sanh Nếu có nhiễm khuẩn ối hoặc kết quả cấy của mẹ dương tính, bé được dùng kháng sinh thường qui

Kết cục chính gồm nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung, chỉ số Apgar 5 phút <7, và bệnh tật sơ sinh

Nhóm can thiệp dùng kháng sinh dự phòng và nhóm chứng gồm lần lượt 55 và

50 sản phụ Thời gian trung bình từ lúc ối vỡ đến lúc sanh ở nhóm kháng sinh dự phòng là 28,1 giờ và ở nhóm chứng là 23,5 giờ Tổng cộng có 4 ca nhiễm khuẩn ối,

4 ca viêm nội mạc tử cung và 1 ca bị cả hai biến chứng Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối / viêm nội mạc tử cung ở nhóm kháng sinh dự phòng là 1,8% (1/55) thấp hơn so với tỉ lệ của nhóm chứng là 16,0% (8/50) Trong cả 2 nhóm, không có ca nào NKSS hoặc có chỉ số Apgar 5 phút <7

Kết quả nghiên cứu còn cho thấy 9 ca nhiễm khuẩn của sản phụ và 43 ca có hiện diện vi khuẩn trong dịch ối đều thuộc nhóm bị nhiễm khuẩn CTC âm đạo/viêm

âm đạo do vi khuẩn Quan sát này rất phù hợp với cơ chế nhiễm khuẩn ngược dòng khi xảy ra ối vỡ non