NHIỄM PSEUDOMONAS AERUGINOSA CẤP VÀ MẠN TÍNH Ở BN COPD TS BS ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

P.a và BỆNH HÔ HẤP MẠN TÍNH• P.a có thể được tìm thấy trong hầu hết các bệnh lý hô hấp mạntính như xơ nang, giãn PQ, COPD…; đặc biệt P.a thường tồn tại trong phổi bệnh nhân xơ nang kéo d

NHIỄM PSEUDOMONAS AERUGINOSA

CẤP VÀ MẠN TÍNH Ở BN COPD

TS BS ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

NỘI DUNG

• Đặc điểm vi khuẩn P aeruginosa

• Xử trí nhiễm P aeruginosa trong đợt cấp COPD

ĐẶC ĐIỂM VK P aeruginosa

• P.a là VK khá phổ biến trong môi trường nhưng hiếm khi gây

bệnh ở người khỏe mạnh P.a thường chỉ xuất hiện ở người có

( Phỏng; Tiêm chích đường TM; Thận nhân tạo, thẩm phân PM; Đặt sonde ( tiểu, dạ dày…); Rối loạn hệ MD (sơ sinh, AIDS, giảm bạch cầu, giảm bổ thể, giảm γglobulin, bệnh xơ nang…)

• P.a có độc tính cao nhờ dễ bám dính bề mặt nhờ lông và tiêm

biofilm

• P.a là loại VK đa kháng KS tự nhiên do tính thấm màng TB cựcthấp, sản xuất được cephalosporinase, tống xuất tích cực và áilực DNA gyrase kém

SỰ HÌNH THÀNH BIOFILM

• Sự hình thành biofilm là 1 chu trình

cấu trúc dạng ma trận tập hợp bởi các

vật liệu ngoại bào đa phân tử (EPS)

bám dính trên một bề mặt

VAI TRÒ BIOFILM

sinh và thực bào của neutrophil

• Điều hòa, trao đổi thông tin giữa các

sensing, hoạt động như 1 túi dự trữ VK

• Trao đổi chất liệu di truyền: VK có thể

chuyển giao các gen đột biến có lợi để

thích nghi

P.a và BỆNH HÔ HẤP MẠN TÍNH

• P.a có thể được tìm thấy trong hầu hết các bệnh lý hô hấp mạntính như xơ nang, giãn PQ, COPD…; đặc biệt P.a thường tồn

tại trong phổi bệnh nhân xơ nang kéo dài hàng chục năm

• Nhìn chung, tỉ lệ nhiễm P.a ở bệnh nhân COPD thấp hơn so

với bệnh nhân xơ nang, giãn phế quản - non CF

• Tỉ lệ phân lập được P.a từ đàm hoặc DPQ trong đợt cấp là 4%

-13%, trong gđ ổn định là 3 – 20% bằng pp cấy; Tuy nhiên nếu

dùng KT SHPT tỉ lệ này lên đến 34,7%.1

• Nghiên cứu cắt dọc theo dõi trên bệnh nhân COPD2: Cấy đàm

mỗi tháng trong 10 năm, 30% BN phân lập được P.a ít nhất 1

lần Đa số P.a bị tiêu diệt sau đó từ < 1 tháng → nhiều tháng,

có 13/57 chủng tồn tại kéo dài

1.Gallego et al, BMC Pul Med 2104, 14: 103 2.Murphy TF et al Am J Respir Crit Care Med (2008)

NHIỄM KHUẨN CẤP – MẠN TÍNH

VÀ TIẾN TRIỂN CỦA COPD

CƠ CHẾ NHIỄM P aeruginosa CẤP TÍNH

- P.a bám vào TB biểu mô bằng lông và tiêm mao.

- Tiết độc chất làm hủy hoại bề mặt và xâm nhập TB

- Một số VK có thể xuyên qua hàng rào biểu mô vào máu.

- Một số khác tiết ExoS và ExoT để tiêu diệt tế bào

- Hình thành biofilm để tiếp tục tồn tại, phát triển và lan tràn

CƠ CHẾ NHIỄM P A QUẦN CƯ

-VK nằm trong lớp dịch nhầy đường hô hấp, không tiếp xúc với lớp tế bào biểu mô, không xâm nhập phế nang.

- Lớp nhầy mủ hoạt động như 1 bề mặt cho sự hình thành biofilm cùng với các sản phẩm ly giải từ tế bào, chứa nhiều alginate vốn có khả năng hãm lại đáp ứng MD tại chỗ, giúp VK tồn tại hơn là tấn công.

-VK thay đổi chất liệu di truyền để tồn tại lâu dài, giảm bớt độc lực nhưng gây ra những tổn thương mạn tính.

NHIỄM P.a TRONG ĐỢT CẤP COPD

ĐỢT CẤP COPD: TÁC NHÂN GÂY BỆNH

nền và độ nặng củađợt cấp tăng lên

MICROBE ROLE IN EXACERBATIONS

NHIỄM P.a TRONG ĐỢT CẤP COPD

• Phân lập được P.a trong đợt cấp thường khó xác định chủng P.a mới mắc gây đợt cấp hay chủng P.a quần cư (colonization)

mắc phải trong đợt cấp và chủng P.a đã tồn tại trong gđ ổn định.

• Mối liên quan giữa chủng P.a mới mắc và đợt cấp:

• Có 42,6% chủng P.a mới mắc đi kèm với đợt cấp

• Sự xuất hiện chủng P.a mới tăng nguy cơ xuất hiện đợt cấp 3,36 lần.

Murphy TF et al Am J Respir Crit Care Med (2008)

CHỈ ĐỊNH KS TRONG ĐỢT CẤP COPD

ĐÀM MỦ LÀ CHỈ ĐỊNH DÙNG KS TRONG ĐỢT CẤP COPD

ĐỢT CẤP COPD VÀ ĐÔNG ĐẶC PHỔI

- Có khoảng 19.2% đợt cấp COPD có hình ảnh đông

đặc phổi trên phim X quang ngực.

- Ở bệnh nhân COPD đợt cấp, đông đặc phổi có liên

quan tử vong OR=1.36 (IC 95% 1.20 a 1.55) và tử

vong ở nhóm có đông đặc phổi cao hơn nhóm không

đợt cấp COPDcó bằng chứng viêm phổi Saleh A, et al PLoS One 2015 Jul 27;10(7)

PCT và QUYẾT ĐỊNH SỬ DỤNG KS

TRONG ĐỢT CẤP COPD

Stolz D, et al Chest 2007; 131: 9-19.

Dùng KS với hướng dẫn procalcitonin

• < 0.1 µg/L  Không dùng KS

• 0.1 – 0.25 µg/L  Cân nhắc dùng KS

• > 0.25 µg/L Nên dùng KS

GOLD 2019

CHỈ ĐỊNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG

ĐỢT CẤP COPD

1. Đàm mủ hoặc thay đổi tính chất đàm:

- BN có đủ 3 triệu chứng tăng khó thở, tăng lượng đàm, thay đổi màu sắc đàm hoặc có 2 trong 3 triệu chứng, trong đó phải có triệu chứng đàm mủ.

2. BN đợt cấp COPD nặng có thông khí nhân tạo (xâm lấn hoặc

không xâm lấn) hoặc phải nhập ICU

3. BN có tổn thương viêm phổi (đông đặc phổi) trên Xquang

4. BN có PCT tăng cao > 0,25 µg/L

CHỌN LỰA KS KINH NGHIỆM TRONG

CHỌN LỰA KS TRONG ĐỢT CẤP COPD

UpToDate2019

YTNC NHIỄM P.a Ở BỆNH NHÂN COPD

• Đã từng phân lập P.a trong đợt cấp trước đây

• Nhập viện trong 3 tháng trước đây

• Dùng KS thường xuyên (>4 lần/ năm)

• COPD mức độ nặng (<50%P)

• Có kèm giãn phế quản

UpToDate2019

CLASS AGENT DOSE

Penicillins + kháng β lactamase Piperacillin-tazobactam

Ticarcillin-clavulanate

4,5g mỗi 6g, 3,1g mỗi 4g

Cefoperazon Cefepim

2g mỗi 8g 2g mỗi 12g 2g mỗi 8 –12g

Cephalosporin + kháng β

lactamase

Ceftazidime-avibactam Ceftolozane-tazobactam

2.5 g mỗi 8g 1.5 g mỗi 8g

Levofloxacin

400 mg mỗi 8g 750mg ngày 1 lần

Meropenem Doripenem

0,5 – 1 g mỗi 8g

1 g mỗi 8g 0,5g mỗi 8g

Aminoglycoside Amikacin, Tobramycin,

Gentamycin

PHỐI HỢP VỚI β LACTAM KHÔNG DÙNG ĐƠN ĐỘC

CÁC KS KHÁNG PSEUDOMONAS

PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

KS KINH NGHIỆM NGHI NHIỄM P.a

• Chỉ phối hợp thuốc khi bệnh nặng, nguy cơ cao, nguy cơ khángthuốc cao (Grade 2B)

• Ít có bằng chứng cho thấy phối hợp KS hiệu quả hơn so với đơntrị liệu

Aminoglycoside Beta-lactam kháng pseudomonas

UpToDate2019

NHIỄM P.a ĐA KHÁNG THUỐC

• Đa kháng (multidrug-resistant): Kháng với ít nhất 1 thuốc KS

thuộc ít nhất 3 họ kháng sinh khác nhau

• Tỉ lệ nhiễm P.a có kháng ít nhất 1 hoặc 2 nhóm thuốc là 25,6%;

đa kháng thuốc là 26,9%

• Chiến lược đối phó nhiễm P.a đa kháng

• Dùng kháng sinh thay thế còn nhạy cảm, có thể phối hợp KS

• Tăng liều lượng KS phù hợp theo PK/PD

• Sử dụng các phác đồ phối hợp KS ít dùng

• Dùng thêm KS đường khí dung

Gallego et al, BMC Pul Med 2104, 14: 103

POLYMYXIN B/ COLISTIN

• Polymyxin B và Colistin (Polymyxin E) là KS diệt khuẩn thuộc họ Polymyxins thường được để dành cho những trường hợp nhiễm P.a

nặng, kháng với hầu hết các thuốc khác.

• Có 2 đường dùng thường sử dụng trong nhiễm trùng hô hấp:

• Đường TM: Nên dùng Polymyxin B vì nồng độ thuốc trong máu của Polymyxin nhanh và ổn định hơn, ít gây độc thận và không thải qua nước tiểu

• Đường khí dung: Nên dùng Colistin vì Polymyxin B gây ảnh hưởng trên khí đạo.

• Điểm gãy PK/PD của Polymyxins đv P.a

Working group from CLSI and EUCAST

MIC 4 mcg/mL MIC ≥8 mcg/mL

Susceptible Intermediate Resistant

POLYMYXIN B/ COLISTIN ĐƯỜNG TM

Polymyxin B: (1mg # 10000đv)

• Liều nạp 25.000 IU/kg

• Liều hàng ngày 15,000 -25,000 IU/kg chia làm 2 lần trong ngày (mỗi 12 h)

• Nếu suy thận, liều < 15,000 đv/kg/ngày đv bn suy thận

Colistin (1 mg colistin # 30000 IU colistimethate sodium (CMS)

• Liều nạp 150.000 – 200.000 IU/kg (# 9 – 12MIU truyền 15’ – 2g)

• Liều hàng ngày 100000 – 150000 IU/kg/ng (#2 – 3 MIU mỗi 8g hoặc 4,5M mỗi 12g

• Chỉnh liều Colistin cho bệnh nhân suy thận

Creatinin/ máu Liều Colistin

COLISTIN KHÍ DUNG

• Thường dùng điều trị hỗ trợ cho KS đường TM trong nhiễm P.a

kháng thuốc ở phổi, thường dùng trong VAP Colistin khí dung phối hợp đường TM giúp gia tăng mô đích diệt khuẩn và giảm độc thận

• Một số tác giả dùng Colistin khí dung đơn độc cũng đem lại hiệu quả diệt khuẩn.

• Liều dùng

• < 40kg: 0.5 MIU (40 mg) CMS mỗi 12 h

• >40 kg: 1.0 MIU (80 mg) CMS mỗi 12 h

• Nhiễm trùng hô hấp nặng tái đi tái lại: 2.0 MIU (160 mg) CMS mỗi 8 h

Gurjar Journal of Intensive Care (2015) 3:3

CÁC PHÁC ĐỒ CÓ THỂ HIỆU QUẢ trong NHIỄM PSEUDOMONAS ĐA KHÁNG*

• Ticarcillin + Tobramycin + Rifampin

đủ và cơ chế chưa được biết rõ.

XỬ TRÍ NHIỄM P.a MẠN TÍNH

Ở BN COPD

VK QUẦN TẬP HAY NHIỄM KHUẨN MẠN TÍNH?

COLONIZATION or CHRONIC INFECTIVE ?

thể nhưng không làm tổn thương cơ thể chủ

chủ

đường thở gây ảnh hưởng trên phổi biểu

hiện bởi tăng viêm đường thở với BC trong

đàm tăng, IL-8, LKT-B4, TNFα…

→ Nhiều tác giả đề nghị “nhiễm khuẩn mạn

tính” thay cho “quần tập”

NHIỄM P.a Ở BN COPD ỔN ĐỊNH

• Định nghĩa “nhiễm khuẩn mạn tính”: Phân lập được vi khuẩn ít

nhất 2 hoặc 3 lần cách nhau ít nhất 1 tháng trong gđ ổn định

• # 65 % cas sẽ diệt sạch khuẩn sau 1 thời gian

• # 35 % tồn tại lâu dài trong phổi.

• Mối liên quan giữa VK– vật chủ chưa rõ:

• Chủng P.a: So với P.a phân lập trong máu, chủng P.a trong gđ mạn tính thường có dạng mucoid kém di động hơn, ít độc tính hơn, nhưng dễ đột biến (hypermutation) → tăng khả năng kháng thuốc.

• Vật chủ: Tỉ lệ xuất hiện P.a có khuynh hướng tăng ở bn có mức độ tắc

nghẽn nặng, thường xuyên dùng kháng sinh, sử dụng GCS kéo dài, đồng mắc giãn phế quản.

ĐỒNG MẮC COPD – GIÃN PHẾ QUẢN VÀ NHIỄM

P.a MẠN TÍNH

• Tỉ lệ bệnh nhân COPD có kèm bệnh giãn phế quản

khảo sát bằng HR-CT khoảng 47 – 57,2 %, (trong

đó có khoảng ¼ cas giãn phế quản > 4 thùy phổi )

và tỉ lệ này cao hơn ở các phân độ nặng

• Nhóm bệnh nhân COPD có kèm giãn phế quản có

tỉ lệ nhiễm P.a mạn tính cao hơn nhóm COPD

không kèm giãn PQ (13% vs 4,7%)

Martínez-Garcia MA et al AJRCCM 2013; 187 (8): 823–831

NHIỄM P.a MẠN TÍNH VÀ ĐỢT CẤP

THƯỜNG XUYÊN

• Nhiễm P.a có liên quan chặt chẽ với sự

xuất hiện đợt cấp

nguy cơ xuất hiện ít nhất ≥ 3 lần tái xuất

hiện đợt cấp trong 12 tháng theo dõi

(OR 4.1, 95% CI 1.3–12.8, p = 0.01)

Respiration 2018;96:417–424

ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN COPD

NHIỄM P.a MẠN TÍNH

• Điều trị tắc nghẽn với thuốc giãn phế quản

• Cải thiện hoạt động lông chuyển – thanh thải chất nhầy

• Phòng tránh và điều trị đợt cấp

• Macrolide

Rademacher J Ringshausen F Pneumologie 2013

Đợt cấp thường xuyên

Time (days)

Albert RK, et al N Eng J Med 2011;365:689-698.

P < 0.001

Log-rank

HR = 0.73 (95% CI 0.63, 0.84), P < 0.0001

AECOPD 1.48 vs 1,83/ year

CƠ CHẾ của MACROLIDE?

PHÁC ĐỒ DIỆT P.a Ở BN GIÃN PHẾ QUẢN

ERS Journal 2017 50: 1700629

KHÁNG SINH ĐƯỜNG HÍT KÉO DÀI

KẾT LUẬN

trách nhiệm cho đợt cấp COPD nhiễm khuẩn hoặc có thể tồn tạilâu dài trong đường hô hấp trong giai đoạn ổn định

phân lập được P.a, dùng kháng sinh hay corticoid kéo dài, có

• Điều trị P.a trong đợt cấp và mạn tính luôn chú ý đến khả năng

kháng thuốc cao của P.a để chọn lựa phác đồ điều trị thích hợp