Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin Ngô Hạnh Thương Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS.. Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất mới của hemiasterlin có cấu trúc lược giản ch
Trang 1Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin
Ngô Hạnh Thương
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 01 14
Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Văn Tuyến
Năm bảo vệ: 2013
Abstract: Tổng hợp block 1 của hemiasterlin từ 2-furandehit và axetyl glyxin qua phản ứng tổng
hợp và thủy phân azlacton Trình bày quá trình tổng hợp Block 2 của hemiasterlin L-tert-leucin Nghiên cứu tổng hợp block 3 của hemiasterlin từ L¬-valin Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất mới của hemiasterlin có cấu trúc lược giản chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm phản ứng với các nucleophinle sinh học Xác định cấu trúc của các sản phẩm được bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao
Keywords: Hóa hữu cơ; Mạch nhánh hemiasterlin; Hóa học
Content:
MỞ ĐẦU
Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển là xu hướng đang phát triển mạnh mẽ Hiện nay, có khoảng gần 20000 hợp chất được phân lập từ sinh vật biển Tuy nhiên, việc thu thập mẫu sinh vật biển rất khó khăn và số lượng không nhiều Các hợp
chất tách chủ yếu để phục vụ xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính in vitro, là khuôn mẫu cho
các nghiên cứu tổng hợp bằng con đường sinh học hoặc hóa học Nghiên cứu tổng hợp toàn phần
và bán tổng hợp các hợp chất có nguồn gốc sinh vật biển được nhiều nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu, cung cấp đủ mẫu cho các nghiên cứu sâu về hoạt tính in vivo và thử nghiệm lâm
sàng, đồng thời có thể thay đổi tạo thành các dẫn xuất mới có cấu trúc và hoạt tính lý thú
Hemiasterlin là một tripeptid có hoạt tính chống ung thư ở ngưỡng nM với nhiều dòng tế
bào ung thư thực nghiệm, được phân lập từ loài hải tiêu Hemiasterella minor vào năm 1994 Đã
có rất nhiều nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của hemiasterlin bằng cách thay từng block 1,
Trang 2block 2 và block 3 trên phân tử nguyên gốc bằng những nhóm thế mới tạo thành các dẫn xuất mới của hemiasterlin có cấu trúc độc đáo và hoạt tính rất lý thú
Tuy nhiên block 1 có chứa nhóm α,α-dimetylbenzylic và có chứa cacbon bất đối nên tổng hợp block 1 gặp rất nhiều khó khăn Từ ý tưởng các hợp chất có chứa hệ α,β-liên hợp làm
trung tâm thu nhận các nucleophile sinh học theo phản ứng Michael mở ra hướng mới trong tổng hợp các dẫn xuất của hemiasterlin có hoạt tính chống ung thư theo hướng alkyl hóa các DRN va
ARN Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin” theo
hướng đơn giản hóa cấu trúc rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Văn Tuyến, Hóa học hữu cơ nâng cao – Các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại (2012), Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật
2 Talpir, R., Benayahu, Y., Kashman, Y., Pannell, L & Schleyer, M Tetrahedron Lett 1994,
35, 4453–4456
3 Coleman, J E., de Silva, E D., Kong, F., Andersen, R J & Allen, T M Tetrahedron 1995,
51, 10653–10662
4 Coleman, J E., Patrick, B O., Andersen, R J & Rettig, S J Acta Cryst.Sec C 1996, C52,
1525–1527
5 Anderson, H J., Coleman, J E., Andersen, R J & Roberge, M CancerChemother Pharmacol 1997, 39, 223–226
6 Nieman, J A et al., J Nat Prod 2003, 66, 183–199
7 Arie Zask et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4353–4358
8 Ayako Yamashita et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5317–5322
9 Chuan Niu et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4329–4332
10 Zabriskie, TM; Klocke, J.A; Ireland, C.M; Marcus, A.H; Molinski, T.F; Faulkenr, D.J; Xu, C; Clardy, J.J Am Chem Soc 1986, 108, 108, 3123
11 Frtrot, E; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin, P Tetrahedron 1991, 47, 259
Trang 312 Coupling of (S)-N-Fmoc-tert-leucine (26) with the amino acid salt 21, via a procedure described by Frtrot et al.,20 gave a similar yield of the corresponding dipeptide derivative Attempts to improve the efficiency of the formation of 23 (or a synthetically equivalent intermediate) are in progress
13 Nahm, S.; Weinreb, S M Tetrahedron Lett 1981, 22, 3815
14 Fehrentz, J.-A.; Castro, B Synthesis 1983, 676
15 Zask, A.; Birnberg, G.; Cheung, K.; Kaplan, J.; Niu, C.; Norton, B.; Suayan, R.; Yamashita, A.; Cole, D.; Tang, Z.; Krishnamurthy, G.; Williamson, R.; Khafizova, G.; Musto, S.; Hernandez, R.; Annable, T.; Yang, X.; Discafani, C.; Beyer, C.; Greenberger, L M.; Loganzo, F.; Ayral-Kaloustian, S.J Med Chem., in press Other references citedtherein Also see Ref.5
16 (a) Plochl, J.Ber.1883,16, 2815; (b) Erlenmeyer, E.Justus Liebigs Ann Chem.1893, 275,1
17 (a) Meiwes, J.; Schudok, M.; Kretzschmar, G.Tetrahedron: symmetry1997,8, 527; (b) Audia,
J E.; Evrard, D A.; Murdoc, G R.; Droste, J J.; Nissen, J S.; Schenck, K W.; Fluzinski, R.; Lucaites, V L.; Nelson, D L.; Cohen, M L.J Med Chem.1996, 39, 2773, andother references citedtherein
18 Optically pure L- and D-amino acids were obtained by kinetic resolution Wu, Y.; Megati, S.; Panolil, R.; Padmanathan, T.; Kendall, J.; Glestos, C.; Wilk, B., unpublishedresults
19 (a) Compound8was prepared as described: Corey, E J.; Jautelat, M.; Oppolzer, W.Tetrahedron Lett.1967, 2325;
(b) Matsuyama, H.; Nakamura, T.; Iyoda, M J Org Chem.2000, 65, 4796
20 Ishihara, K.; Hanaki, N.; Yamamoto, H.Synlett1995, 721
21 Vedejes, E., Kongkittingam, C J.Org.Chem 2001, 66, 7355-7364
22 Reddy, R.; Jaquith, J.B., Neelagiri, V.R., Saleh-Hanna, S., Durst, T Org Lett 2002, 4(5), 695-697
23 Schmidt, U.; Schumacher, A.; Mittendorf, J.; Riedl, B.J Pept Res.1998, 52, 143
24 Frerot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin,
P.Tetrahedron1991, 47, 259
Trang 425 Fletcher, S R.; Baker, R.; Chambers, M S.; Herbert, R H.; Hobbs, S C.; Thomas, S R.; Verrier, H M.; Watt, A P.; Ball, R G.J Org Chem.1994, 59, 1771–1778
26 Pine, S H.; Zahler, R.; Evans, D A.; Grubbs, R H J Am Chem Soc.1980, 102, 3270–3272
27 Meanwell, N A.; Roth, H R.; Smith, E C R.; Wedding, D L.; Wright, J J K.J Org Chem.1991, 56, 6897–6904
28 Hensel, M J.; Fuchs, P L.Synth Commun.1986, 16, 1285–1295
29 Grison, C.; Geneve, S.; Coutrot, P Tetrahedron Lett 2001, 42, 3831–3834