Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu cấu trúc và các tính chất đặc trưng của các hệ phức chứa phối tử linh hoạt YCp*, X(YCp*)2, XPPh3, NHX. Mô phỏng docking khả năng ức chế của NHC-AgCl và (NHC-AgCl)2 đối với cả ACE2 và 6LU7. Mời các bạn cùng tham khảo!
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Luận án tập trung vào các nội dung chính sau:
- Xây dựng các phức chất các hệ phức các kim loại chuyển tiếp chứa phối tử linh hoạt YCp*, ylidone (X(YCp*)2, XPPh3, XPH3), tetrylene (NHX) (X = C, Si, Ge,
Sn, Pb; Y = B, Al, Ga, In, Tl) bằng Molden
Sử dụng Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 7.0 để tối ưu hóa năng lượng của các phức đã xây dựng Lựa chọn cấu trúc ổn định nhất, kèm theo thông tin về độ dài liên kết, góc liên kết chính, góc nhị diện chính và góc cong (bending angles) của hệ phức cũng như phối tử.
Chúng tôi đã tính toán các chỉ số liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên trong hệ phức và các mảnh riêng biệt bằng chương trình NBO 3.1, sử dụng Gaussian 09 và Gaussview 05 Việc này giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của các phân tử trong hệ nghiên cứu.
Tính toán năng lượng phân ly liên kết bằng lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) cho hệ phức, bao gồm cả tương tác phân tán D3 (kcal.mol -1) và không xét tới tương tác phân tán BDE – De (kcal/mol).
- Khảo sát bản chất liên kết trong phức chất chứa phối tử Cp* bằng phương pháp EDA – NOCV tính trên phần mềm ADF 2016.01
- Khảo sát độ bền của phức và đề xuất ứng dụng của hệ phức NHC-AgCl bằng phần mềm MOE 2015.01.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.2.1 Hệ phức [Fe(CO) 4 -{YCp*}c]
Phức [Fe(CO)4-{YCp*}] với Y là B đến Tl
2.2.2 Hệ phức M(CO) 5 với {X(YCp*) 2 }
2.2.3 Hệ phức AlH 2 + với {X(PPh 3 ) 2 }
Phức [AlH2 +-X(PPh3)2] với X là C đến Pb
2.2.4 Hệ phức NHX với AgCl
Phức [M(CO)5-X(YCp*)2] với M là Mo, W; X là C đến Pb; Y là B đến Tl
Phức [NHX-AgCl] và [NHX-AgCl]2 với X là C đến Pb
2.2.2 Hệ phức Ni(CO) 2 với NHX Me và X(PH 3 ) 2
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Các phần mềm sử dụng trong nghiên cứu
Xây dựng các phức chất từ hệ phức kim loại chuyển tiếp với phối tử linh hoạt YCp*, ylidone (X(YCp*)2, XPPh3, XPH3) và tetrylene (NHX) là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng Các nguyên tố X bao gồm C, Si, Ge, Sn, Pb, trong khi Y có thể là B, Al, Ga, In, Tl Nghiên cứu này không chỉ mở ra hướng đi mới trong hóa học vô cơ mà còn góp phần vào sự phát triển của các ứng dụng công nghệ cao.
Tối ưu hóa phức, DFT – De (kcal/mol); DFT – D3 (kcal/mol), tính liên kết Wiberg – NPA
Gaussview 05 Tính toán điện tích của các mảnh trong phức
ADF 2016.01 Tính toán trạng thái tồn tại và bản chất của liên kết dựa trên phương pháp EDA – NOCV
Chemcraft Xuất cấu trúc của phân tử sau khi đã tối ưu hình học; Xác định hình dạng các orbital lai hoá và mức năng lượng của phức
Origin 8.0 Vẽ giản đồ năng lượng của phức và phối tử
MOE 2015.01 Tính toán docking; phân tích tương tác giữa phân tử hợp chất với mục tiêu tác động và biểu diễn tương tác trên mặt phẳng 2D, 3D
2.3.2 Tối ưu hóa hình học
Trong luận án này, các phân tử nhóm đối xứng C1 được tối ưu hình học bằng chương trình Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 6.1, sử dụng gradient ở mức lý thuyết BP86/SVP Hiệu ứng thế năng tương tác lõi được áp dụng cho phức [Ni(CO)2-X(PH3)2] và [Ni(CO)2-NHX]2, trong đó X là từ carbon đến chì.
50 việc tính toán đối với các nguyên tố có khối lượng nguyên tử lớn thuộc nhóm 13: In,
Nhóm 14 bao gồm các nguyên tố Sn, Pb cùng với các kim loại chuyển tiếp như Mo, W, Ag, Pt và Pd Để tối ưu hóa cấu trúc, phương pháp gần đúng RI được áp dụng với các tập cơ sở tương ứng Tiêu chuẩn hội tụ cho năng lượng trường tự hợp được thiết lập ở mức 10 ‒8 a.u, và mạng lưới biến đổi tích hợp được sử dụng trong quá trình này.
Các cấu trúc m4 đã được tối ưu hóa theo tiêu chuẩn Gaussian, với tất cả các cấu trúc được xác định tại điểm có năng lượng thấp nhất trên bề mặt thế năng (PES) Bản chất của điểm dừng trên PES được xác định thông qua việc tính toán tần số tại năng lượng cực tiểu, sử dụng lý thuyết BP86/SVP.
2.3.3 Năng lượng phân ly liên kết khi xét (DFT‒D3) và không xét tới tương tác phân tán (D e )
Để tính toán BDE, bước đầu tiên là tối ưu hóa các phức và phối tử tự do Sau đó, sử dụng chương trình NBO 3.1 để tính năng lượng phân ly liên kết ở mức lý thuyết BP86/TZVPP//BP86/SVP Để rút ra kết luận quan trọng về hiệu quả tương tác giữa các phối tử và hợp chất trong phức, cần so sánh kết quả BDE khi xét và không xét đến tương tác phân tán của các nhóm thế, được tính tại mức BP86/TZVPP và BP86/TZVPP-D3, dựa trên tọa độ tối ưu hình học tại mức BP86/SVP.
2.3.4 Orbital liên kết tự nhiên
Mức lý thuyết tính năng lượng điểm đơn sử dụng hàm BP86 kết hợp với tập cơ sở lớn TZVPP và hiệu ứng thế năng tương tác lõi cho các nguyên tử nặng, được tính toán bằng phần mềm Gaussian 09 Các tọa độ được lấy từ tối ưu hóa hình học tại mức BP86/SVP, cho phép đạt được độ chính xác cao trong các phép tính năng lượng.
Tính liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên trong các phối tử và phức chất được thực hiện tại mức BP86/TZVPP//BP86/SVP Sử dụng phương pháp orbital liên kết tự nhiên trong Gaussian 09, chúng tôi vẽ orbital phân tử và phân tích năng lượng orbital.
2.3.5 Phương pháp phân tách các hợp phần năng lượng gồm năng lượng phân hủy kết hợp với sự dịch chuyển điện tích trong orbital liên kết hóa trị
Phương pháp EDA-NOCV được áp dụng để phân tích liên kết và tính toán cấu trúc của phức và phối tử tự do, sử dụng phần mềm ADF 2016.01.
Trong nghiên cứu này, 51 phụ trợ của s, p, d, e, g và STO được sử dụng để xác định mật độ phân tử, Coulomb và thế năng tương quan trao đổi trong mỗi chu kỳ SCF Hiệu ứng tương đối vô hướng được kết hợp thông qua các mức gần đúng từ thứ không (ZORA) Các tính toán được thực hiện ở mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/SVP nhằm tối ưu hóa hình học và phân tích bản chất liên kết của hệ phức bằng phương pháp EDA-NOCV cho các hệ phân tử có nhóm đối xứng C1.
2.3.6 Sơ đồ tổng quan nghiên cứu cấu trúc và tính chất của phức
Cấu trúc, tính chất và bản chất của liên kết hóa học trong các phức nghiên cứu sẽ được phân tích thông qua các phương pháp hóa lượng tử hiện đại (Hình 2.2).
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lựa chọn phương pháp BP86 kết hợp với các hàm cơ sở như def2-SVP, def2-TZVPP và TZ2P+ để khảo sát cấu trúc, dựa trên các khảo sát và thăm dò sơ bộ trước đó.
EDA-NOCV NOCV pair Đối tượng nghiên cứu
Cấu trúc phân tử đã tối ưu
Phương pháp này cho phép tính toán lý thuyết chính xác cho các hợp chất có nhóm đối xứng C1 trong các hệ phức được chọn, đặc biệt là nhóm 13 và 14.
2.3.7 Phương pháp mô phỏng lắp ghép phân tử
Mô hình docking được sử dụng để dự đoán năng lượng và tương tác giữa hợp chất với protein ACE2 của thụ thể chủ trong cơ thể người hoặc động vật, cũng như protein chính 6LU7 của SARS-CoV-2 Nghiên cứu này nhằm xác định khả năng ức chế SARS-CoV-2 của các cấu trúc phân tử Kết quả từ quá trình docking đã phát hiện các dẫn chất tiềm năng từ các hệ chất đã được lựa chọn Quy trình mô hình docking được thực hiện theo 5 bước.
2.3.7.1 Lựa chọn và chuẩn bị cấu trúc mục tiêu tác động
Xác định vị trí gắn kết của protein dựa trên vị trí ligand trong bán kính 4,5 Å và sự hiện diện của các amino acid quan trọng Quá trình này bao gồm việc loại bỏ các phân tử nước và kiểm tra cấu hình của các amino acid trước khi tái lập vùng tác động của enzyme.
2.3.7.2 Chuẩn bị cấu trúc phân tử hợp chất
Phần mềm ChemBioOffice 2018 cho phép chuyển đổi tự động cấu trúc hóa học 2D (cấu trúc phẳng) của các phân tử hợp chất sang cấu trúc hóa học 3D (cấu trúc không gian ba chiều), giúp xây dựng cấu trúc 3D một cách dễ dàng và hiệu quả.
ở mức lý thuyết BP86/def2-SVP
Tối ưu hóa phức, DFT – De (kcal/mol); DFT – D3 (kcal/mol), tính liên kết Wiberg – NPA
Gaussview 05 Tính toán điện tích của các mảnh trong phức
ADF 2016.01 Tính toán trạng thái tồn tại và bản chất của liên kết dựa trên phương pháp EDA – NOCV
Chemcraft Xuất cấu trúc của phân tử sau khi đã tối ưu hình học; Xác định hình dạng các orbital lai hoá và mức năng lượng của phức
Origin 8.0 Vẽ giản đồ năng lượng của phức và phối tử
MOE 2015.01 Tính toán docking; phân tích tương tác giữa phân tử hợp chất với mục tiêu tác động và biểu diễn tương tác trên mặt phẳng 2D, 3D
2.3.2 Tối ưu hóa hình học
Trong Luận án này, các phân tử nhóm đối xứng C1 đã được tối ưu hình học bằng chương trình Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 6.1, sử dụng gradient theo lý thuyết BP86/SVP Hiệu ứng thế năng tương tác lõi được áp dụng cho phức hợp [Ni(CO)2-X(PH3)2] và [Ni(CO)2-NHX]2, trong đó X là từ C đến Pb.
50 việc tính toán đối với các nguyên tố có khối lượng nguyên tử lớn thuộc nhóm 13: In,
Nhóm 14 bao gồm Sn, Pb cùng với các kim loại chuyển tiếp như Mo, W, Ag, Pt và Pd Để tối ưu cấu trúc, phương pháp gần đúng RI được áp dụng với các tập cơ sở tương ứng Tiêu chuẩn hội tụ cho năng lượng trường tự hợp được thiết lập là 10 ‒8 a.u, sử dụng mạng lưới biến đổi tích hợp.
Các cấu trúc “m4” được tối ưu hóa theo tiêu chuẩn Gaussian, với tất cả các cấu trúc được xác định tại điểm năng lượng thấp nhất trên bề mặt thế năng (PES) Bản chất của điểm dừng trên PES được xác định thông qua việc tính toán tần số tại năng lượng cực tiểu, sử dụng mức lý thuyết BP86/SVP.
2.3.3 Năng lượng phân ly liên kết khi xét (DFT‒D3) và không xét tới tương tác phân tán (D e )
Để tính toán BDE, bước đầu tiên là tối ưu hóa các phức và phối tử tự do Sau đó, năng lượng phân ly liên kết được tính toán bằng chương trình NBO 3.1 ở mức lý thuyết BP86/TZVPP//BP86/SVP Để rút ra kết luận quan trọng về hiệu quả tương tác giữa các phối tử và hợp chất trong phức, cần so sánh kết quả BDE với và không có sự xem xét đến tương tác phân tán của các nhóm thế trong phức, được tính ở mức BP86/TZVPP và BP86/TZVPP-D3, dựa trên tọa độ tối ưu hình học tại mức BP86/SVP.
2.3.4 Orbital liên kết tự nhiên
Mức lý thuyết tính năng lượng điểm đơn sử dụng hàm tối ưu hóa hình học BP86 kết hợp với tập cơ sở lớn hơn TZVPP Hiệu ứng thế năng tương tác lõi cho các nguyên tử có khối lượng nguyên tử lớn được tính toán bằng phần mềm Gaussian 09, dựa trên tọa độ từ tối ưu hóa hình học ở mức BP86/SVP Phép gần đúng này đảm bảo tính chính xác trong các phép tính năng lượng.
Tính liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên trong các phối tử và phức chất được thực hiện ở mức BP86/TZVPP//BP86/SVP Phân tích năng lượng orbital và vẽ orbital phân tử được thực hiện bằng phương pháp orbital liên kết tự nhiên trong Gaussian 09.
2.3.5 Phương pháp phân tách các hợp phần năng lượng gồm năng lượng phân hủy kết hợp với sự dịch chuyển điện tích trong orbital liên kết hóa trị
Phương pháp EDA-NOCV đã được áp dụng để phân tích liên kết và tính toán cấu trúc của phức và phối tử tự do, sử dụng phần mềm ADF 2016.01.
Trong nghiên cứu này, 51 phụ trợ của s, p, d, e, g và STO được sử dụng để tính toán mật độ phân tử, đại diện cho tương tác Coulomb và thế năng tương quan trao đổi, với độ chính xác cao trong mỗi chu kỳ SCF Hiệu ứng tương đối vô hướng được tích hợp thông qua các mức gần đúng từ thứ không (ZORA) Các tính toán được thực hiện ở mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/SVP nhằm tối ưu hóa hình học và phân tích bản chất liên kết của hệ phức bằng phương pháp EDA-NOCV cho các hệ phân tử có nhóm đối xứng C1.
2.3.6 Sơ đồ tổng quan nghiên cứu cấu trúc và tính chất của phức
Cấu trúc, tính chất và bản chất của liên kết hóa học trong các phức nghiên cứu sẽ được phân tích thông qua các phương pháp hóa lượng tử hiện đại (Hình 2.2).
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lựa chọn phương pháp BP86 kết hợp với các hàm cơ sở như def2-SVP, def2-TZVPP và TZ2P+ để khảo sát cấu trúc Những khảo sát và thăm dò sơ bộ trước đó đã cung cấp cơ sở cho quyết định này.
EDA-NOCV NOCV pair Đối tượng nghiên cứu
Cấu trúc phân tử đã tối ưu
Phương pháp này có độ chính xác cao, phù hợp cho việc tính toán lý thuyết các hợp chất có nhóm đối xứng C1 trong các hệ phức được chọn, đặc biệt là nhóm 13 và 14.
2.3.7 Phương pháp mô phỏng lắp ghép phân tử
Mô hình docking được sử dụng để dự đoán năng lượng và tương tác giữa hợp chất với protein ACE2 trong cơ thể người và động vật, cũng như protein 6LU7 của SARS-CoV-2, nhằm đánh giá khả năng ức chế virus này Kết quả từ quá trình docking đã xác định các dẫn chất tiềm năng từ các hệ chất đã được lựa chọn Quy trình mô hình docking bao gồm 5 bước cụ thể.
2.3.7.1 Lựa chọn và chuẩn bị cấu trúc mục tiêu tác động
Vị trí gắn kết của protein được xác định dựa trên vị trí của ligand trong bán kính 4,5 Å và sự hiện diện của các amino acid quan trọng Trước khi tái lập vùng tác động của enzyme, các phân tử nước sẽ được loại bỏ và cấu hình của các amino acid sẽ được kiểm tra kỹ lưỡng.
2.3.7.2 Chuẩn bị cấu trúc phân tử hợp chất
Phần mềm ChemBioOffice 2018 cho phép chuyển đổi tự động cấu trúc hóa học 2D (cấu trúc phẳng) của các phân tử hợp chất sang cấu trúc hóa học 3D (cấu trúc không gian ba chiều), giúp xây dựng mô hình 3D chính xác và hiệu quả.
Cấu trúc phân tử 3D của các hợp chất được tối thiểu hóa năng lượng bằng phần mềm SYBYL-X 1.1 nhằm sửa chữa các giá trị không phù hợp về độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn và các tương tác không liên kết bất thường Điều này giúp khắc phục tình trạng các nguyên tử ở các phần khác nhau của phân tử chiếm cùng một khoảng không gian, từ đó nâng cao độ chính xác trong mô hình hóa phân tử.
2.3.7.3 Mô phỏng lắp ghép lại (Re-docking)