Hỗn hợp phản ứng được khuẩy trong một bơm Parr trong hai giờ, theo dõi phổ NMR trong 30 phút.. Các sản phẩm thu được từ bước này được sử dụng cho bước tiếp theo mà không cần tinh chế thê
Trang 11
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC
- -
TIỂU LUẬN KĨ THUẬT HÓA DƯỢC Chủ đề: TỔNG QUAN CÁC BÀI BÁO QUỐC TẾ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIMESNA
Họ và tên: Đoàn Lương Hưng MSV: 1301195
HÀ NỘI, NĂM 2017
\
Trang 2MỤC LỤC
MỤC LỤC……….2
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ……… ……3
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ DIMESNA……… 4
CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIMESNA…… 5
2.1 Oxy hóa vinyl sulfonat ……… 5
2.2 Phản ứng cộng hợp của Mesna và 2,2 dithiobis(benzothiozol)………5
CHƯƠNG 3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DISULFID ĐỐI XỨNG… 7
3.1 Oxy hóa thiol bằng hydroperoxyd H 2 O 2……… 7
3.2 Oxy hoá thiol bằng sulfuryl clorid SO 2 Cl 2………8
3.3.Oxy hóa thiol bằng oxy không khí xúc tác Et 3 N-DMF……… 9
TÀI LIỆU THAM KHẢO……… 11
Trang 3DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
1 Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Diesna………4
2 Hình 2.1 Tổng hợp Dimesna từ Vinyl sulfonat……… 5
3 Hình 2.2 Tổng hợp Dimesna từ Mesna và 2,2 dithiobis(benzothiozol)………… 6
4 Hình 3.1 Oxy hóa thiol bằng H2O2………7
5 Hình 3.2.Hiệu suất phản ứng các thiol với H2O2 xúc tác NaI trong H2O…………8
6 Hình 3.3 Oxy hóa thiol bằng sulfonyl clorid SO2Cl2………… 8
7 Hình 3.4 Hiệu suất phản ứng oxy hóa thiol bằng SO2Cl2……… 9
8 Hình 3.5 Oxy hóa thiol bằng oxy không khí xúc tác Et3N-DMF………9
9 Hình 3.6 Oxy hóa thiophenol bằng oxy xúc tác Et3N-DMF……….10
Trang 4CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ DIMESNA
1 Cấu trúc hóa học
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Diesna
Công thức phân tử: C4H8Na2O6S4
Phân tử lượng: 326.34 đvC
Thành phần: 14.72% C; 2.47% H; 14.09% Na; 29.42% O; 39.30% S
Danh pháp IUPAC: Natri 2,2'-disulfanediyldiethanesulfonat
Tên thường gọi: Dimesna [1]
2 Tính chất lí hóa của Dimesna
Hình thức cảm quan: Bột tinh thể trắng
Độ tan: Tan trong nước và DMSO với độ tan 100mM [2]
Trang 5CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIMESNA
2.1 Oxy hóa vinyl sulfonat
Sơ đồ phản ứng:
Hình 2.1 Tổng hợp Dimesna từ Vinyl sulfonat
Mô tả qui trình:
Cho 100 ml dung dịch Natri vinyl sulfonat 25% ( 0,25mol Natri-VS) vào một bơm áp suất, sục khí Argon trong một giờ để loại oxy khỏi dung dịch nước Thêm vào dung dịch 33,5g (0,597 mol) NaSH.H2Ovà 10 ml dung dịch NaOH pH cuả dung dịch xấp xỉ 9 Hỗn hợp phản ứng được khuẩy trong một bơm Parr trong hai giờ, theo dõi phổ NMR trong 30 phút
Các sản phẩm thu được từ bước này được sử dụng cho bước tiếp theo mà không cần tinh chế thêm Sản phẩm được đun nóng đến 60°C, khí O2 được thêm vào bộ áp suất trong 30’ Bộ áp suất sau đó được nén tới 50 pounds/inch2 và khuấy trộn 6h/60°C
Sau khi phản ứng hoàn thành, cô cạn dung dịch nước ở 80°C bằng việc sử dụng một máy hút chân không để kết tinh sản phẩm từ dung dịch nước Các sản phẩm kết tinh sau đó được đông khô sau khi điều chỉnh pH đến 7,2 bằng cách thêm HCl 1N và lọc qua một màng lọc 0,2µm Sử dụng phổ NMR và phân tích nguyên tố xác nhận sản phẩm Dimesna tinh khiết (99%) [3]
2.2 Phản ứng cộng hợp của Mesna và 2,2 dithiobis(benzothiozol)
Sơ đồ phản ứng:
Trang 6Hình 2.2 Tổng hợp Dimesna từ Mesna và 2,2 dithiobis(benzothiozol)
Mô tả qui trình:
Hòa tan 3,28g Mesna (0,02 mol) trong 100ml nước Thêm vào 250ml dung
dịch 2,2 dithiobis(benzothiozole (3,32 g, 0,01 mol) trong CHCl3 Các
Hỗn hợp phản ứng được khuấy mạnh trong 2h ở nhiệt độ phòng Sau khi tách lớp hữu cơ, cô cạn thu cắn có màu trắng
Cắn được hòa tan trong 150 ml hổn hợp CH3OH/H2O theo tỉ lệ 8: 2 Aceton
đã được bổ sung cho đến khi dung dịch vẩn đục (cloudy point), và các sản phẩm tủa trắng được tạo ra trong suốt 5 ngày ở nhiệt độ phòng
Sau khi lọc dịch thu được hỗn hợp sản phẩm Mesna và Dimesna có màu trắng
đạt hiệu suất 70% (2,30 g, 8.2mmol) Phổ 1H-NMR cho Mesna chiểm 25% sản phẩm [4]
Trang 7CHƯƠNG 3: MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
DISULFID ĐỐI XỨNG
3.1 Oxy hóa thiol bằng hydroperoxyd H2O2
Sơ đồ phản ứng:
Hình 3.1: Oxy hóa thiol bằng H2O2
Mô tả qui trình:
Dung dịch thiol (1mmol) trong EtOAc(3ml) được thêm vào 1,5g NaI (0,01mol) và H2O2 30% (0,01mmol, 1mmol) Hổn hợp được khuấy tại nhiệt độ phòng trong 30 phút Thêm vào 15ml Na2S2O3 bão hòa, chiết bằng ethylacetat (3 lần x15ml) Pha hữu cơ được rửa bằng nước muối(?) trong 15 phút
và sấy khô bằng MgSO4 Dung môi được bốc hơi, và phần còn lại được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel (hexan-
EtOAc) để thu được sản phẩm tinh khiết
Phân tích kết quả:
Trang 8Hình 3.2 Hiệu suất phản ứng các thiol với H2O2 xúc tác NaI trong H2O Phản ứng của các thiol với H2O2 đều kéo dài 24h và đạt hiệu suất cao (H >90%)
Phản ứng này áp dụng với cả các gốc no và thơm (R= alkyl,aryl) [5]
3.2 Oxy hoá thiol bằng sulfuryl clorid SO2Cl2
Sơ đồ phản ứng:
Hình 3.3 Oxy hóa thiol bằng sulfonyl clorid SO2Cl2.
Mô tả qui trình:
Phương pháp 1: Dung dịch các thiol (2 đương lượng) trong 20ml CH2Cl2 được thêm từng giọt dung dịch SO2Cl2(1.1 đương lượng) trong 20-30ml CH2Cl2 Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 30 phút và bốc hơi đến khô để thu được sản phẩm disulfid mong muốn
Phương pháp 2: Dung dịch các thiol (2 đương lượng) đã thêm SO2Cl2
(1.1 đương lượng) trong một khoảng thời gian 5-10 phút Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 30 phút và lượng thuốc thử dư bị bay hơi để thu được sản phẩm disulfid
Phương pháp 3: Dung dịch các thiol (2 đươg lượng) hòa tan trong 20-30ml
CH2Cl2 được thêm dung dịch SO2Cl2 trong 20ml của CH2Cl2 trong một bình cầu Các bình được đặt trên một thiết bị quay bay hơi và cô cạn để thu được sản phẩm disulfid mong muốn
Phân tích kết quả:
Trang 9Hình 3.4 Hiệu suất phản ứng oxy hóa thiol bằng SO2Cl2
(1:Phương pháp 1; 2:Phương pháp 2; 3: Phương pháp 3)
Các thiol mạch thẳng và thiol thơm cho hiệu suất phản ứng cao (H >90%)trong khi các thiol dị vòng có hiệu suất thấp hơn ( như 2-pyrimidinthiol cho hiệu suất 69%) [6]
3.3 Oxy hóa thiol bằng oxy không khí xúc tác Et3N-DMF
Sơ đồ phản ứng:
Hình 3.5 Oxy hóa thiol bằng oxy không khí xúc tác Et3N-DMF
Mô tả qui trình:
Các thiol được oxy hóa trong điều kiện nhiệt, sử dụng DMF dimethylformamid
HCON(CH3)2 là một dung môi phân cực có hằng số điện môi cao tang tốc độ oxy hóa thiol.Việc bổ sung kiềm giúp ngắn thêm thời gian phản ứng , trong phản ứng này sử dụng triethylamin Et3N
Tuy nhiên, oxy hóa trong điều kiện sử dụng nhiệt độ có hai nhược điểm là cần nhiệt độ cao ( 50-1000C) và thời gian kéo dài (24-48h) Để khắc phục, oxy hóa thiol trong điều kiện bổ sung thêm sóng siêu âm
Phân tích kêt quả:
Bảng kết quả dưới đây rút ra từ phản ứng oxy hóa của thiophenol
Trang 10Hình 3.6 Oxy hóa thiophenol bằng oxy xúc tác Et3N-DMF
Ta có thể thấy phản ứng sử dụng thêm sóng siêu âm đã đạt hiệu suất cao, thời
gian phản ứng được rút ngắn (trong 1 tiếng) [7]
Trang 11TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 http://www.chemacx.com
2 http://www.abcam.com/dimesna-ab142970.html
3 Process for making mesna, dimesna and derivatives thereof US 5808140 A
4 One-step refolding and purification of disulfide-containing proteins with a C-terminal MESNA thioester Maartje MC Bastings, Ingrid van Baal, EW Meijer and Maarten Merkx*
5 A Mild and Environmentally Benign Oxidation of Thiols to Disulfides Mild
Oxidation of Thiols to Disulfides Masayuki Kirihara,*a Yasutaka Asai,a Shiho Ogawa,a Takuya Noguchi,a,b Akihiko Hatano,a Yoshiro Hiraib
6 A very simple method for the preparation of symmetrical disulfides Reko Leino* and Jan-Erik Lo¨nnqvist
7 Efficient synthesis of disulfides by air oxidation of thiols under sonication Jose Luis Garc ´ ´ıa Ruano,* Alejandro Parra and Jose Alem ´ an†