Giá trị chẩn đoán của phương pháp tế bào học chất lỏng trong tràn dịch màng phổi ác tính

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHLÊ PHÙ NHẬT THỊNH GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO HỌC CHẤT LỎNG TRONG TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI ÁC TÍNH LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ... ĐẠI HỌC Y DƯỢC T

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ PHÙ NHẬT THỊNH

GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO HỌC CHẤT LỎNG TRONG TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI ÁC TÍNH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ PHÙ NHẬT THỊNH

GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO HỌC CHẤT LỎNG TRONG TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI ÁC TÍNH

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: NT 62 72 20 50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS VŨ HOÀI NAM

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi

Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kì nghiên cứu nào khác

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 30 tháng 10 năm 2020

Tác giả

Lê Phù Nhật Thịnh

MỤC LỤC

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ii

DANH MỤC SƠ ĐỒ iii

DANH MỤC HÌNH iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ v

DANH MỤC BẢNG vi

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Giải phẫu học màng phổi 4

1.2 Định nghĩa và cơ chế gây tràn dịch màng phổi 4

1.3 Nguyên nhân của tràn dịch màng phổi 6

1.4 Lâm sàng và hình ảnh học của tràn dịch màng phổi 6

1.5 Các thủ thuật lấy dịch màng phổi 8

1.6 Xét nghiệm dịch màng phổi 12

1.7 Tràn dịch màng phổi ác tính 15

1.8 Các nghiên cứu về phương pháp tế bào học chất lỏng 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3 Y đức trong nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 40

3.2 Đặc điểm lâm sàng 41

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 43

3.4 Xét nghiệm giải phẫu bệnh 45

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.2 Đặc điểm lâm sàng 51

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng 55

4.4 Xét nghiệm giải phẫu bệnh 60

KẾT LUẬN 66

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 67

KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 3: QUYẾT ĐỊNH CÔNG NHẬN TÊN ĐỀ TÀI VÀ NGƯỜI HƯỚNG DẪN

TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC CỦA ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ

HỒ CHÍ MINH

VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

VĂN

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Trực khuẩn kháng cồn toan

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa

Chỉ số khối cơ thể

Tỉ số chuẩn hóa quốc tế

Hemoglobin hồng cầu trung bình

Thể tích hồng cầu trung bình

Phản ứng khuếch đại chuỗi bằng enzyme polymerase

Tiểu cầu

Thời gian prothrombin

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Bạch cầu

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Liquid-based cytology Tế bào học chất lỏngThinPrep® Non-gyn Test Tên của một kĩ thuật xét nghiệm tế bào học chất

lỏng của Hologic

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Qui trình xử lí bệnh phẩm bằng phương pháp ThinPrep® 32

Sơ đồ 2.2: Các bước thực hiện nghiên cứu 34

Sơ đồ 4.1: Độ nhạy của từng phương pháp tế bào học và khi phối hợp 64

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Sự hình thành và dẫn lưu dịch màng phổi ở người bình thường 5

Hình 1.2: Tràn dịch màng phổi hai bên trên X quang ngực thẳng trước sau 7

Hình 1.3: Tràn dịch màng phổi trên siêu âm phổi 8

Hình 1.4: Tư thế của bệnh nhân khi tiến hành chọc dịch màng phổi 9

Hình 1.5: Đường đi của động mạch liên sườn trên phim chụp cắt lớp điện toán 10

Hình 1.6: Cấu tạo kim sinh thiết Abram 12

Hình 2.1: Máy ThinPrep® 2000 của Hologic 31

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố dân số nghiên cứu theo nhóm tuổi 40

Biểu đồ 3.2: Phân bố dân số nghiên cứu theo giới tính 41

Biểu đồ 3.3: Phân bố vị trí tràn dịch màng phổi của dân số nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.4: Phân bố tỉ lệ tế bào lympho trong tổng số tế bào có nhân 44

Biểu đồ 4.1: Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu giữa các nghiên cứu 51

Biểu đồ 4.2: Hemoglobin trung bình của dân số nghiên cứu giữa hai nghiên cứu 56

Biểu đồ 4.3: Trị số sinh hóa dịch màng phổi giữa hai nghiên cứu 57

Biểu đồ 4.4: Trị số ADA dịch màng phổi trung bình giữa các nghiên cứu 58

Biểu đồ 4.5: Tỉ lệ dịch ưu thế tế bào lympho trong tràn dịch màng phổi ác tính trong nghiên cứu của chúng tôi so với một số nghiên cứu khác 59

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các cơ chế gây tràn dịch màng phổi trong bệnh lí ác tính 15

Bảng 1.2: Các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi ác tính thường gặp 16

Bảng 2.1: Định nghĩa biến số trong nghiên cứu 38

Bảng 3.1: Mối liên quan giữa giới tính và tình trạng hút thuốc lá trong dân số nghiên cứu 41

Bảng 3.2: Biểu hiện triệu chứng của dân số nghiên cứu 42

Bảng 3.3: Dấu hiệu lâm sàng của dân số nghiên cứu 43

Bảng 3.4: Thống kê mô tả trị số huyết học của dân số nghiên cứu 43

Bảng 3.5: Thống kê mô tả các trị số sinh hóa dịch màng phổi và sinh hóa máu của dân số nghiên cứu 44

Bảng 3.6: Độ nhạy của các phương pháp tế bào học trong nghiên cứu 45

Bảng 3.7: Thống kê kết quả của phương pháp tế bào học chất lỏng và khối tế bào trong nghiên cứu 46

Bảng 3.8: Thống kê kết quả của phương pháp tế bào học chất lỏng và phết lam truyền thống trong nghiên cứu 46

Bảng 3.9: Thống kê kết quả của phương pháp khối tế bào và phết lam truyền thống trong nghiên cứu 47

Bảng 3.10: Độ nhạy của của các phương pháp tế bào học khi phối hợp trong nghiên cứu 47

Bảng 3.11: Thống kê kết quả giữa phối hợp hai phương pháp tế bào học chất lỏng và khối tế bào so với khi chỉ dùng một phương pháp trong nghiên cứu 48

Bảng 3.12: Thống kê kết quả giữa phối hợp hai phương pháp tế bào học chất lỏng và phết lam truyền thống so với khi chỉ dùng một phương pháp trong nghiên cứu 48

Bảng 3.13: Thống kê kết quả giữa phối hợp hai phương pháp phết lam truyền thống và khối tế bào so với khi chỉ dùng một phương pháp trong nghiên cứu 49

Bảng 4.1: Tỉ lệ phần trăm biểu hiện triệu chứng giữa các nghiên cứu 53

Bảng 4.2: Vị trí tràn dịch màng phổi của dân số nghiên cứu giữa các nghiên cứu 54

Bảng 4.3: Tỉ lệ phần trăm dấu hiệu lâm sàng giữa các nghiên cứu 55

Bảng 4.4: Độ nhạy của các phương pháp tế bào học trong nghiên cứu 60

Bảng 4.5: Độ nhạy của phương pháp tế bào học chất lỏng trong nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu khác 60

Bảng 4.6: Độ nhạy của phương pháp khối tế bào trong nghiên cứu của chúng tôi so

với các nghiên cứu khác 61

Bảng 4.7: Độ nhạy của phương pháp phết lam truyền thống trong nghiên cứu của

chúng tôi so với các nghiên cứu khác 62

Bảng 4.8: So sánh phương pháp khối tế bào và ThinPrep® trong nghiên cứu của

chúng tôi và của Assawasaksakul năm 2017 62

Bảng 4.9: So sánh phương pháp khối tế bào và phết lam truyền thống trong nghiên

cứu của chúng tôi và của Lê Khắc Bảo năm 2001 63

MỞ ĐẦU

Tràn dịch màng phổi là một hội chứng thường gặp trong thực hành lâm sàng, ảnhhưởng hơn 0,3% dân số mỗi năm [73] Một số bệnh nhân đi khám vì biểu hiện triệuchứng như khó thở, đau ngực, ho, … Một số bệnh nhân được phát hiện tình cờ tràndịch màng phổi trên phim chụp X quang ngực khi đi khám vì bệnh lí khác không liênquan hoặc đi khám sức khỏe định kì mà không có bất kì triệu chứng gì Trong hầuhết các nguyên nhân thường gặp gây tràn dịch màng phổi, biến chứng tràn dịch màngphổi thường liên quan đến tiên lượng kém hơn so với không có tràn dịch màng phổi[37] Do vậy, một bệnh nhân có tràn dịch màng phổi cần được tiến hành chẩn đoánđầy đủ và điều trị tích cực

Các nguyên nhân thường gặp gây tràn dịch màng phổi bao gồm: suy tim, tràn dịchmàng phổi ác tính, tràn dịch màng phổi cận viêm phổi và thuyên tắc phổi [62],[72].Tìm nguyên nhân của tràn dịch màng phổi dựa vào hỏi bệnh sử và tiền căn, khám lâmsàng cũng như chỉ định các xét nghiệm phù hợp, mà trong đó, hầu hết các trường hợpnên được tiến hành chọc dịch màng phổi nếu có thể Chọc dịch màng phổi và xétnghiệm dịch màng phổi được chỉ định khi mà lượng dịch màng phổi vừa đủ dựa trênđánh giá hình ảnh học để thực hiện thủ thuật một cách an toàn Xét nghiệm dịch màngphổi bao gồm quan sát đại thể, sinh hóa, đếm số lượng tế bào, vi sinh và giải phẫubệnh Tìm tế bào ác tính trong dịch màng phổi được chỉ định nếu bệnh cảnh lâm sàng

và các xét nghiệm khác nghi ngờ tràn dịch màng phổi ác tính Hiện tại, xét nghiệmtìm tế bào ác tính trong dịch màng phổi, hay còn gọi là tế bào học dịch màng phổi, đãđược chỉ định thường qui trong thực hành lâm sàng như là một công cụ quan trọnggiúp chẩn đoán nguyên nhân của tràn dịch màng phổi

Xét nghiệm tế bào học dịch màng phổi bao gồm ba phương pháp chủ yếu là phếtlam truyền thống, khối tế bào và tế bào học chất lỏng (liquid-based cytology) Tế bàohọc chất lỏng ra đời trễ hơn so với phết lam truyền thống và khối tế bào nhưng nhiềunghiên cứu cho thấy phương pháp này không thua kém các phương pháp tế bào học

khác trong việc phát hiện tế bào ác tính trong bệnh phẩm dịch màng phổi nói riêng

và bệnh phẩm khác nói chung Cụ thể, một nghiên cứu tại Hàn Quốc năm 2008 chothấy phương pháp tế bào học chất lỏng trên bệnh phẩm đàm giúp cải thiện độ chínhxác trong chẩn đoán ung thư phổi bằng cách giảm thiểu kết quả không đạt chuẩn hoặc

âm tính giả [24] Về so sánh giữa các phương pháp tế bào học, cũng trong năm 2008,Saleh và các công sự đã tiến hành nghiên cứu so sánh phương pháp tế bào học chấtlỏng với phương pháp khối tế bào cho bệnh phẩm chọc hút bằng kim nhỏ tổn thươngtuyến giáp Kết quả chỉ ra phương pháp tế bào học chất lỏng cho giá trị chẩn đoáncao hơn với khả năng chẩn đoán là 68% so với 24% của phương pháp khối tế bào[89] Trên bệnh phẩm dịch màng phổi, một nghiên cứu trong năm 2006 tiến hành sosánh phương pháp tế bào học chất lỏng và phết lam bệnh phẩm quay li tâm cho bệnhphẩm dịch màng phổi và nhiều dịch tiết khác Nhìn chung, tế bào học chất lỏng đượccác bác sĩ đánh giá cao hơn vì tăng hiệu quả chẩn đoán, giảm thời gian đọc kết quả

và bảo quản bệnh phẩm tốt hơn [34] Gần đây nhất, tại Thái Lan, Assawasaksakulcùng các cộng sự đã tiến hành so sánh khả năng phát hiện tế bào ác tính trong dịchmàng phổi giữa hai phương pháp tế bào học chất lỏng, với bệnh phẩm được xử líbằng dòng máy ThinPrep® 2000 Processor của Hologic, và phương pháp khối tế bào.Kết quả nghiên cứu này cho thấy tế bào học chất lỏng không thua kém phương phápkhối tế bào trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính [12] Với các kết quả trên, tếbào học chất lỏng là một phương pháp xét nghiệm tế bào học đáng được mong đợi.Hiện tại chưa có nghiên cứu nào so sánh phương pháp tế bào học chất lỏng với cácphương pháp tế bào học khác trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính tại ViệtNam Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về giá trị chẩn đoán của phương pháp

tế bào học chất lỏng trong tràn dịch màng phổi ác tính và so sánh phương pháp nàyvới các phương pháp tế bào học khác đang được thực hiện thường qui trong thực hànhlâm sàng tại nhiều bệnh viện

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát:

Khảo sát giá trị chẩn đoán của phương pháp tế bào học chất lỏng trong tràn dịchmàng phổi ác tính

Mục tiêu cụ thể:

(1) Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân tràn dịch màng phổi

ác tính trong nghiên cứu

(2) Xác định độ nhạy của phương pháp tế bào học chất lỏng trong chẩn đoán tràndịch màng phổi ác tính

(3) So sánh độ nhạy giữa phương pháp tế bào học chất lỏng với các phương pháp

tế bào học khác trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính

(4) So sánh độ nhạy giữa phối hợp nhiều phương pháp tế bào học khác nhau so vớikhi chỉ dùng một phương pháp đơn thuần trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi áctính

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu học màng phổi

Màng phổi lúc phôi thai có nguồn gốc từ lớp trung bì [19]

Về cấu tạo giải phẫu, màng phổi bao gồm màng phổi thành, màng phổi tạng vàkhoang màng phổi nằm giữa lá thành và lá tạng Lá thành lót mặt trong thành ngực,mặt trên cơ hoành và phía ngoài trung thất Lá tạng bao phủ lên nhu mô phổi và đivào tận rãnh liên thùy Diện tích lá tạng và lá thành bằng nhau, khoảng 1000 cm2 chomỗi bên [19] Khoang màng phổi là một khoang ảo, thường chỉ có khoảng dưới 1 mLdịch để bôi trơn, giúp giảm ma sát giữa hai lá màng phổi khi hoạt động hô hấp [73].Động mạch cung cấp máu cho màng phổi thành là động mạch liên sườn [73], còn

lá tạng là động mạch phế quản Cả hai động mạch đều xuất phát từ tuần hoàn hệthống Tĩnh mạch liên sườn đổ vào hệ tĩnh mạch chủ, còn tĩnh mạch phế quản đổ vềtĩnh mạch phổi [5]

Lá thành chứa đầu tận cùng cảm giác của dây thần kinh liên sườn và thần kinhhoành Vùng sườn và vùng cơ hoành ngoại biên của lá thành được chi phối bởi dâythần kinh liên sườn và cảm giác đau liên quan đến vùng ngực kế cận Vùng cơ hoànhtrung tâm được chi phối bởi dây thần kinh hoành và đau liên quan đến vùng vai cùngbên Lá tạng cũng có sợi thần kinh cảm giác, liên quan cảm giác đau và khó thở [19].Dịch màng phổi được hình thành từ mao mạch của cả màng phổi thành cũng nhưmàng phổi tạng và được dẫn lưu bởi bạch mạch màng phổi thành (xem hình 1.1).Bạch mạch có khả năng hấp thu gấp 20 đến 30 lần so với bình thường [19]

1.2 Định nghĩa và cơ chế gây tràn dịch màng phổi

Tràn dịch màng phổi là sự tích tụ dịch bất thường trong khoang màng phổi Dịchmàng phổi bất thường có thể là dịch thấm, dịch tiết, mủ, dưỡng trấp, máu, thậm chí

là nước tiểu hoặc dịch não tủy [1] Tràn dịch màng phổi có thể tự do hoặc khu trú, ví

dụ vùng rãnh liên thùy, vùng đỉnh hoặc đáy phổi, tạo ra hình ảnh khá đặc trưng trênphim X quang ngực [1].

Hình 1.1: Sự hình thành và dẫn lưu dịch màng phổi ở người bình thường [19].

Nhìn chung, tràn dịch màng phổi xảy ra khi có sự tăng thành lập dịch màng phổivượt quá khả năng hấp thu của bạch mạch hoặc bạch mạch giảm hấp thu dịch màngphổi Nếu dịch thành lập bình thường 12 mL mỗi ngày thì cần hơn một tháng để tràndịch màng phổi phát hiện được trên phim X quang ngực Sự tăng thành lập dịch màngphổi có thể từ mao mạch màng phổi thành, từ mô kẽ phổi đi xuyên qua màng phổitạng, từ các khoang kế cận như phúc mạc thông qua lỗ nhỏ trên cơ hoành, khoangdưới nhện hoặc đường tiết niệu thông qua các đường dò, từ bạch mạch hoặc mạchmáu bị vỡ [19]

Cơ chế gây tràn dịch màng phổi gồm (1) tăng áp lực thủy tĩnh trong lòng mạchmáu, (2) giảm áp lực keo trong lòng mạch, (3) tăng tính thấm mạch máu phổi, (4)thoát dịch từ bạch mạch, mạch máu hoặc khoang kế cận, (5) giảm dẫn lưu bạch mạchmàng phổi thành và (6) tăng áp lực âm trong khoang màng phổi Trong tổn thươngmàng phổi gây tăng tính thấm mạch máu phổi, dịch màng phổi giàu protein [53].Trong tăng áp lực thủy tĩnh trong lòng mạch và/hoặc giảm áp lực keo, dịch thườngnghèo protein [53] Nếu dịch thoát ra do vỡ bạch mạch, dịch màng phổi sẽ đục nhưsữa

1.3 Nguyên nhân của tràn dịch màng phổi

Tràn dịch màng phổi được chia làm 2 nhóm nguyên nhân là dịch thấm và dịch tiết.Phân biệt dịch thấm và dịch tiết chủ yếu dựa trên tiêu chuẩn Light khi biện luận kếtquả sinh hóa dịch màng phổi và huyết thanh

Các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi dịch thấm gồm suy tim sung huyết, xơgan báng bụng, hội chứng thận hư, thẩm phân phúc mạc, nước tiểu màng phổi, dòkhoang dưới nhện màng phổi, viêm màng ngoài tim Cơ chế chủ yếu là tăng áp lựcthủy tĩnh và giảm áp lực keo trong lòng mạch [53]

Tràn dịch màng phổi cận viêm có hoặc không có biến chứng là nguyên nhân hàngđầu gây tràn dịch màng phổi dịch tiết Các nguyên nhân khác gồm lao màng phổi,tràn dịch màng phổi ác tính, thuyên tắc phổi, viêm mạch máu hệ thống hoặc bệnh lí

tự miễn, vỡ thực quản, viêm tụy cấp, áp-xe vùng bụng, sau phẫu thuật vùng bụng, dothuốc, hội chứng ure máu cao, … [62]

Bốn nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi hàng đầu tại Hoa Kì là suy tim sunghuyết, tràn dịch màng phổi cận viêm, tràn dịch màng phổi ác tính và thuyên tắc phổi[62] Tại Việt Nam, lao màng phổi là một trong những nguyên nhân hàng đầu gâytràn dịch màng phổi Trong hầu hết các nguyên nhân gây tràn dịch màng phổi, biếnchứng tràn dịch màng phổi liên quan đến tiên lượng kém hơn so với không có tràndịch màng phổi [37]

1.4 Lâm sàng và hình ảnh học của tràn dịch màng phổi

Biểu hiện triệu chứng của tràn dịch màng phổi gồm sốt, ho khan, đau ngực kiểumàng phổi và khó thở Sốt thường do nguyên nhân nhiễm trùng (tràn dịch màng phổicận viêm, viêm thực quản, áp-xe ổ bụng), bệnh lí tự miễn (viêm đa khớp dạng thấp,lupus ban đỏ hệ thống), có thể gặp trong tràn dịch màng phổi ác tính [40],[106] Đaungực kiểu màng phổi phản ánh tình trạng viêm màng phổi Ho do dịch màng phổikích thích màng phổi Khó thở thường do bất thường cơ học hô hấp: dịch màng phổigây đè ép cơ hoành và thành ngực Khi chọc dịch giải áp, triệu chứng khó thở cải

thiện nhưng thể tích phổi cải thiện ít Thể tích phổi giảm chỉ bằng 1/3 thể tích dịchmàng phổi [19].

Dấu hiệu lâm sàng kinh điển của tràn dịch màng phổi là hội chứng ba giảm: gõđục, rung thanh giảm, âm phế bào giảm Chú ý hội chứng ba giảm có thể do nguyênnhân khác như dầy dính màng phổi, u màng phổi, u phổi lớn ngoại biên, đông đặcphổi kèm tắc nghẽn lòng phế quản, xẹp phổi diện rộng do u hoặc dị vật, áp-xe phổilớn vùng ngoại biên chưa tạo hang [2] Siêu âm phổi có thể giúp phân biệt các nguyênnhân này

Hình 1.2: Tràn dịch màng phổi hai bên trên X quang ngực thẳng trước sau.

X quang ngực là phương tiện hình ảnh học đầu tay để chẩn đoán tràn dịch màngphổi Lượng dịch màng phổi > 75 mL thì sẽ gây xóa mờ góc sườn hoành sau trênphim X quang ngực đứng chụp nghiêng Khi lượng dịch > 175 mL thì tràn dịch màngphổi có thể phát hiện trên phim X quang ngực thẳng đứng (xem hình 1.2) [25] Chụpcắt lớp điện toán lồng ngực và X quang ngực nằm nghiêng có thể phát hiện lượngdịch chỉ khoảng 5 mL [75] Siêu âm phổi có độ nhạy và độ chính xác cao để phát hiện

và ước lượng thể tích dịch màng phổi (xem hình 1.3) Ngoài ra, siêu âm phổi giúpphát hiện tràn dịch màng phổi khu trú, đánh giá độ quánh của dịch và xác định vị trí

chọc dò thích hợp [19] Thực hiện chọc dò cùng lúc với thời điểm siêu âm được chứngminh giúp giảm tần suất tràn khí màng phổi.

Hình 1.3: Tràn dịch màng phổi trên siêu âm phổi Hình A: tràn dịch màng phổi

trên siêu âm phổi biểu hiện bằng hình ảnh cản âm trống Hình B: dấu hiệu đóngkhung, là vùng cản âm trống hình 4 cạnh được giới hạn bởi đường màng màng phổi(nằm trên), bóng lưng xương sườn (nằm 2 bên) và đường phổi (nằm dưới) Hình C:dấu hiệu hình sin, đường giới hạn dưới (mũi tên màu trắng) chuyển động theo hìnhsin tương ứng với đường phổi chuyển động hướng về và đi xa thành ngực theo chu

Biến chứng của chọc dịch màng phổi gồm tràn khí màng phổi (xảy ra 2-6% trườnghợp, trong đó chỉ 50% trường hợp là cần dẫn lưu), tràn máu màng phổi (xảy ra 1%

trường hợp), phản xạ thần kinh phế vị, nhiễm trùng màng phổi, chọc vào gan và lách,phản ứng thuốc tê và phù phổi do phổi tái nở sau xẹp [64],[79].

1.5.1.2 Kĩ thuật chọc dịch màng phổi

a) Tư thế bệnh nhân

Bệnh nhân và thủ thuật viên cần thoải mái nhất có thể Chú ý lưng bệnh nhân thẳngcho dịch tập trung về phía sau (xem hình 1.4) Nếu bệnh nhân nghiêng về phía trước,dịch sẽ tập trung về phía trước Nếu bệnh nhân nằm: nâng đầu giường và chọc ởđường nách giữa

Hình 1.4: Tư thế của bệnh nhân khi tiến hành chọc dịch màng phổi [64].

dò và giảm nguy cơ biến chứng [30],[45],[68]

Để tránh bó mạch thần kinh liên sườn, cần chọc dịch tại vị trí bờ trên xương sườn.Chú ý, từ đường giữa cơ thể đến đường giữa xương bả vai, bó mạch thần kinh thường

đi giữa khoảng liên sườn (xem hình 1.5) Do đó nên tránh chọc dịch tại khu vực này[19]

Hình 1.5: Đường đi của động mạch liên sườn trên phim chụp cắt lớp điện toán

lồng ngực có tiêm thuốc cản quang (mũi tên màu trắng) [19]

c) Các bước tiến hành chọc dịch màng phổi

Giải thích lợi ích và nguy cơ của thủ thuật chọc dịch màng phổi cho bệnh nhân vàthân nhân Cho kí giấy đồng thuận thủ thuật chọc dịch màng phổi

Atropin phòng ngừa phản xạ thần kinh phế vị không được khuyến cáo thường qui[55] Nếu phản ứng xảy ra, có thể dùng atropin 1 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.Thuốc an thần không được khuyến cáo, trừ khi bệnh nhân lo lắng quá mức [64].Dùng đầu bút để đánh dấu vị trí chọc dịch Sát trùng vùng da quanh vi trí chọc dịchvới đường kính tối thiểu 10 cm Trải khăn vô trùng tại vị trí chọc dịch và trên giườngbệnh [64]

Gây tê tại chỗ vùng da, màng xương sườn và màng phổi thành với lidocain bằngkim 22 G Di chuyển kim mỗi 1-2 mm và tiêm khoảng 0,1-0,2 mL lidocain cho đếnkhi rút được dịch màng phổi thì rút kim gây tê

Dùng ống tiêm 50-60 mL đã tráng sẵn heparin và hút dịch màng phổi bằng kim 22

G cho đến khi đầy ống tiêm Heparin giúp làm giảm vón cục dịch màng phổi, vì sựvón cục dịch màng phổi gây ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm đếm số lượng tế bào

và đo độ kiềm toan dịch màng phổi [27] Dịch màng phổi thường không quá sánh đếnnổi không thể rút được bằng kim 22 G hoặc 20 G Nếu chọc dịch điều trị, nên dùngkim nhựa hoặc kim sinh thiết đầu tù vì khi dịch màng phổi giảm, phổi nở ra và có thểchạm vào đầu kim, gây tràn khí màng phổi thứ phát do thủ thuật

Sau khi lấy đủ dịch: rút kim chọc dịch và kết thúc thủ thuật Nếu không rút đượcdịch màng phổi, có thể do (1) kim quá ngắn, (2) vị trí chọc dịch quá cao hoặc (2) vịtrí chọc dịch quá thấp Nếu kim quá ngắn, thay bằng kim dài Nếu vị trí chọc quá caohoặc quá thấp, xuống hoặc lên một khoảng liên sườn tương ứng Nếu sau hai lần màvẫn không chọc ra dịch, nên dùng siêu âm để hướng dẫn chọc dịch [64]

Nếu bệnh nhân chọc dịch điều trị, nên kết thúc thủ thuật khi bệnh nhân bắt đầu ho,đau ngực, nặng ngực hoặc khó thở

1.5.2 Sinh thiết màng phổi mù

Sinh thiết màng phổi mù bằng kim Abram (xem hình 1.6) hoặc kim Cope được chỉđịnh khi nghi ngờ lao màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi ác tính Tỉ lệ dương tínhcủa mô học mô màng phổi từ sinh thiết màng phổi mù trong lao màng phổi là 50-80%trường hợp [80] Mô sinh thiết được xét nghiệm mô học và vi sinh (cấy vi trùng lao).Hình ảnh u hạt trên mô sinh thiết là đủ để chẩn đoán, không cần hình ảnh hoại tử tạohang hoặc AFB dương tính Nếu mẫu bệnh phẩm thứ nhất âm tính, có thể lập lại sinhthiết (phát hiện thêm 10-40% trường hợp lao màng phổi) Giá trị chẩn đoán của sinhthiết màng phổi mù trong tràn dịch màng phổi ác tính thấp hơn lao màng phổi Tỉ lệdương tính của mô học mô màng phổi từ sinh thiết màng phổi mù là 40-60% trườnghợp trong tràn dịch màng phổi ác tính [84],[36],[18] Nên sinh thiết ít nhất 4 mẫu,trong đó 1 mẫu bỏ vào dung dịch nước muối đẳng trương để cấy lao và nấm, 3 mẫucòn lại bỏ vào dung dịch formalin để làm giải phẫu bệnh Biến chứng của thủ thuật

sinh thiết màng phổi mù cũng tương tự như chọc dịch màng phổi Chụp X quang ngựcthẳng được khuyến cáo cho mọi bệnh nhân sau sinh thiết màng phổi mù [64].

Hình 1.6: Cấu tạo kim sinh thiết Abram [64].

A: trocar bao bọc bên ngoài B: cannula cắt bên trong C: que thămNgoài ra, sinh thiết màng phổi có thể tiến hành dưới hướng dẫn hình ảnh học (Ví

dụ như siêu âm phổi), sinh thiết màng phổi qua phẫu thuật nội soi lồng ngực có mànhình hỗ trợ, nội soi lồng ngực, nội soi màng phổi và phẫu thuật mở ngực để tăng khảnăng chẩn đoán bệnh

1.6 Xét nghiệm dịch màng phổi

Dịch màng phổi sẽ được đánh giá trước tiên về mặt đại thể: màu sắc và mùi Dịchmàng phổi thường có màu vàng trong Nếu dịch có màu trắng đục, tiến hành quay litâm dịch màng phổi Nếu dịch bớt đục thì phần đục chính là mảnh vụn hoặc tế bàotrong mủ màng phổi Nếu dịch vẫn trắng đục thì dịch đó là dưỡng trấp hoặc giả dưỡngtrấp (dịch chứa nhiều tinh thể cholesterol) Khi chọc ra dịch có màu đỏ, nên đohematocrit dịch màng phổi Nếu hematocrit dịch màng phổi bé hơn 1% thì không có

ý nghĩa lâm sàng [19] Nếu tỉ lệ hematocrit dịch màng phổi lớn hơn phân nửahematocrit máu toàn phần của bệnh nhân thì chẩn đoán tràn máu màng phổi [66] Nếudịch màng phổi có mùi hôi, nên nghĩ đến nhiễm vi trùng kị khí Nếu dịch có mùi khai,

đó là nước tiểu màng phổi [19]

Các xét nghiệm cơ bản trong chẩn đoán dịch màng phổi gồm: protein, LDH,glucose, đếm số lượng tế bào, ADA, PCR lao và tế bào học tìm tế bào ác tính Protein,LDH và glucose huyết thanh cũng được lấy tại thời điểm chọc dịch màng phổi

Đầu tiên, dịch màng phổi được phân loại là dịch thấm hay dịch tiết Tiêu chuẩnLight có độ nhạy cao trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi dịch tiết Khoảng 30%trường hợp tràn dịch màng phổi dịch thấm bị chẩn đoán nhầm là dịch tiết [83] Đặcbiệt là trong suy tim, bệnh nhân có thể dùng lợi tiểu trước đó hoặc kim chọc dịchchạm mạch (hồng cầu giải phóng nhiều LDH) nên dịch màng phổi thỏa tiêu chuẩnLight Trong tình huống đó, độ chênh giữa protein huyết thanh và dịch màng phổi,

độ chênh giữa albumin huyết thanh và dịch màng phổi hoặc đo nồng độ peptide lợitiểu natri tâm nhĩ trong dịch màng phổi sẽ giúp phân biệt tràn dịch màng phổi dịchthấm hay dịch tiết Tiêu chuẩn Light trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi dịch tiết làkhi dịch màng phổi thỏa mãn ít nhất một trong ba tiểu chuẩn sau: (1) Tỉ lệ proteindịch màng phổi trên protein huyết thanh > 0,5, (2) Tỉ lệ LDH dịch màng phổi trênLDH huyết thanh > 0,6 và (3) LDH dịch màng phổi > 2/3 giới hạn bình thường trêncủa LDH huyết thanh (thường lấy mốc LDH dịch màng phổi > 200 U/L) [62].Giá trị của protein trong dịch màng phổi cũng giúp ích cho chẩn đoán nguyên nhân.Protein dịch màng phổi thường tăng do tăng tính thấm thành mạch Nếu protein < 3g/dL, dịch màng phổi thường là dịch thấm Ngược lại, protein > 3 g/dL, dịch màngphổi thường là dịch tiết Nếu protein > 4-5 g/dL, tràn dịch màng phổi có thể do laomàng phổi Nếu protein dịch cực thấp (< 0,5 g/dL), tràn dịch màng phổi có thể donước tiểu màng phổi, dò đường truyền tĩnh mạch trung tâm vào khoang màng phổi,

dò dịch não tủy màng phổi hoặc thẩm phân phúc mạc [19]

LDH là một enzyme nội bào Nó phản ánh cho hoạt tính viêm trong dịch màngphổi Trong bệnh cảnh tràn dịch màng phổi cận viêm, LDH > 1000 U/L gợi ý tràndịch màng phổi cận viêm có biến chứng [19],[53]

Nồng độ glucose dịch màng phổi thường tương đương với nồng độ glucose huyếtthanh trong tràn dịch màng phổi dịch thấm [1], ngoại trừ nước tiểu màng phổi (nồng

độ glucose dịch màng phổi < nồng độ glucose huyết thanh) và thẩm phân phúc mạc,

dò đường truyền tĩnh mạch vào khoang màng phổi (nồng độ glucose dịch màng phổi

> nồng độ glucose huyết thanh) [53] Nồng độ glucose dịch màng phổi nhỏ hơn 60

mg/dL hoặc nhỏ hơn phân nửa nồng độ glucose huyết thanh xảy ra khi tràn dịch màngphổi cận viêm, tràn dịch màng phổi ác tính, viêm đa khớp dạng thấp, lao màng phổi,

và có thể là lupus ban đỏ hệ thống Cơ chế là do màng phổi bị thâm nhiễm, dày lênnên giảm khuếch tán glucose vào khoang màng phổi, ngoài ra có thể là do tăng hoạtđộng chuyển hóa dẫn đến tăng tiêu thụ glucose [19]

Thông thường, nếu số lượng tế bào bạch cầu trong dịch màng phổi bé hơn 1.000/µLthì dịch màng phổi là dịch thấm và lớn hơn 1.000/µL là dịch tiết Tuy nhiên, khoảng20% trường hợp tràn dịch màng phổi dịch thấm có số lượng bạch cầu > 1.000/µL[66] Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 10.000/µL gợi ý tràn dịch màng phổicận viêm, lupus ban đỏ hệ thống, viêm tụy cấp [66] Tràn mủ màng phổi thường có

số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 50.000/µL Tế bào lympho chiếm 85-95%tổng số tế bào có nhân trong dịch màng phổi gợi ý lao màng phổi, viêm đa khớp dạngthấp hoặc tràn dịch dưỡng trấp [19] Tràn dịch màng phổi ác tính thường có số lượng

tế bào lympho chiếm 50-70% tổng số tế bào có nhân [1],[53] Số lượng bạch cầu áitoan trong dịch màng phổi tăng (> 10% tổng số tế bào có nhân) thường gặp trong trànkhí màng phổi và tràn máu màng phổi Trong tràn khí màng phổi, số lượng bạch cầu

ái toan tăng và đạt số lượng tối đa trong tuần đầu tiên [93] Trong tràn máu màngphổi, tăng số lượng bạch cầu ái toan thường xảy ra từ tuần thứ hai [19] Ngoài ra, sốlượng bạch cầu ái toan còn tăng trong phản ứng thuốc, bệnh màng phổi do a-mi-ăng,hội chứng Churg-Strauss, nhiễm kí sinh trùng, thậm chí là thuyên tắc phổi, tràn dịchmàng phổi cận viêm [53]

Các xét nghiệm chẩn đoán lao màng phổi gồm ADA, interferon γ và PCR lao màngphổi Giá trị điểm cắt của ADA để chẩn đoán lao màng phổi là 40 U/L [38] ADAcòn tăng trong tràn mủ màng phổi, viêm đa khớp dạng thấp [81] Interferon γ có độnhạy không thua kém ADA nhưng ADA rẻ tiền và dễ thực hiện hơn nên thường đượcdùng hơn trong thực hành lâm sàng [48],[56],[108] PCR lao có độ đặc hiệu cao cholao màng phổi nhưng độ nhạy kém [78] Một phương pháp khác chẩn đoán lao màngphổi là mô học mô màng phổi từ sinh thiết màng phổi

Các xét nghiệm khác không được tiến hành thường qui mà chỉ thực hiện khi cần.Amylase dịch màng phổi được đo khi nghi ngờ viêm tụy cấp hoặc vỡ thực thực quản.

Đo peptide lợi tiểu natri tâm nhĩ dịch màng phổi được chỉ định khi lâm sàng nghi ngờsuy tim sung huyết nhưng dịch màng phổi thỏa tiêu chuẩn Light Triglycerid vàcholesterol dịch màng phổi được chỉ định khi nghi ngờ tràn dịch dưỡng trấp hoặc tràndịch giả dưỡng trấp

1.7 Tràn dịch màng phổi ác tính

Tràn dịch màng phổi ác tính là một trong bốn nguyên nhân gây tràn dịch màngphổi thường gặp nhất tại Hoa Kì [62] Khoảng 15% bệnh nhân mới phát hiện ung thưphổi có tràn dịch màng phổi ác tính [76]

1.7.1 Cơ chế tràn dịch màng phổi trong bệnh lí ác tính:

Do tác động tại chỗ của khối u Do tác động toàn thân của khối uTắc nghẽn bạch mạch

Tắc lòng phế quản kèm viêm phổiTắc lòng phế quản kèm xẹp phổiTràn dịch dưỡng chấp do vỡ ống ngực

Thuyên tắc phổiGiảm albumin huyết thanh

Do biến chứng của xạ trị Do biến chứng của thuốc hóa trị

Sớm: viêm màng phổi (xảy ra 6 tuầnđến 6 tháng sau xạ trị

Muộn: xơ hóa trung thất, viêm màngngoài tim co thắt, tắc tĩnh mạch chủ

Methotrexate, procarbazine,cyclophosphamide, mitomycin,bleomycin

Bảng 1.1: Các cơ chế gây tràn dịch màng phổi trong bệnh lí ác tính [95].

Tràn dịch màng phổi trong bệnh lí ác tính do rất nhiều cơ chế (xem bảng 1.1) Tắcnghẽn bạch mạch từng được xem là cơ chế chính Tế bào ung thư di căn đến màngphổi thành và làm tắc các lỗ bạch mạch, từ đó làm giảm dẫn lưu bạch mạch [100] Vìhầu hết bạch mạch màng phổi thành dẫn lưu về hạch trung thất nên ung thư di cănhạch trung thất cũng sẽ làm giảm dẫn lưu bạch mạch [63] Ngoài ra, tắc nghẽn ống

ngực có thể gây tràn dịch dưỡng trấp Ung thư hệ bạch mạch chiếm 75% các nguyênnhân ác tính gây tràn dịch dưỡng trấp màng phổi [63].

Tuy nhiên, một điều nên nhận ra là: tốc độ dịch màng phổi được tạo ra mỗi ngày

là 12 mL Do đó nếu thực sự tắc nghẽn bạch mạch là cơ chế chính thì dịch mỗi ngàychỉ được tạo thêm khoảng 12 mL Thực tế cho thấy, tốc độ tái lập dịch trong tràn dịchmàng phổi ác tính là rất nhanh sau khi chọc tháo dịch [63] Hơn nữa, nếu tắc nghẽnbạch mạch là cơ chế chính thì dịch màng phổi thường phải là dịch thấm Trong khi

đó, dịch màng phổi do bệnh lí ác tính đa phần là dịch tiết Chính vì những điều trênnên có một số ý kiến cho rằng: khối u tăng tiết VEGF, làm tăng tính thấm thành mạchmới là cơ chế chủ yếu gây tràn dịch màng phổi ác tính [22],[26],[50],[67]

1.7.2 Nguyên nhân tràn dịch màng phổi ác tính

Các bệnh lí ung thư thường gặp gây tràn dịch màng phổi là ung thư phổi, ung thư

vú, ung thư hệ bạch mạch, ung thư buồng trứng và ung thư dạ dày Khoảng 7% cáctrường hợp không tìm được u nguyên phát (xem bảng 1.2) [6]

diễn tiến bệnh, trên 50% bệnh nhân ung thư phổi sẽ có tràn dịch màng phổi Kiểu môbệnh học thường gặp là ung thư biểu mô tuyến [63].

Khoảng 48% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú tiến triển có tràn dịch màngphổi, trong đó gần phân nửa bệnh nhân cần được tiến hành điều trị [39] Tế bào ungthư thường di căn theo đường bạch mạch [41] Thời gian từ lúc xuất hiện u nguyênphát đến khi có tràn dịch màng phổi là khoảng 2-5 năm [9],[98] Nếu bệnh nhân có

di căn màng phổi, cần tiến hành điều trị toàn thân phối hợp với xơ hóa màng phổi,thay vì chỉ điều trị toàn thân đơn thuần [47]

Ung thư hệ bạch mạch chiếm 10% trường hợp tràn dịch màng phổi ác tính [95].Trong ung thư hệ bạch mạch dạng không Hodgkin, sự hiện diện dịch màng phổikhông ảnh hưởng đến tiên lượng hồi phục hoàn toàn hoặc tỉ lệ sống còn của bệnhnhân [33] Tỉ lệ tràn dịch dưỡng trấp khoảng 20% các trường hợp [102], trong khi đó

tỉ lệ chỉ 3% đối với ung thư hệ bạch mạch dạng Hodgkin [17]

U nguyên phát màng phổi, hay u trung biểu mô, rất hiếm gặp, thường liên quanđến phơi nhiễm a-mi-ăng Thời gian tiềm tàng từ lúc phơi nhiễm đến khi khởi bệnh

là khoảng 20 đến 40 năm [95] Khối u thường có xu hướng xâm lấn rãnh liên thùy,hiếm khi xâm lấn trực tiếp nhu mô phổi Di căn theo hạch rốn phổi chỉ xảy ra dướiphân nửa trường hợp Di căn đường máu ít gặp [8],[20]

1.7.3 Biểu hiện triệu chứng và hình ảnh học

Tràn dịch màng phổi là biểu hiện đầu tiên của ung thư trong khoảng 50% trườnghợp [95]

Khó thở khi gắng sức là triệu chứng thường gặp nhất [23],[40],[106] Cơ chế do(1) giảm tính đàn hồi của thành ngực, (2) dịch màng phổi nhiều đẩy lệch trung thất

về phía đối bên, (3) cơ hoành bị đẩy xuống dưới và (4) giảm thể tích phổi Mức độkhó thở phụ thuộc vào lượng dịch màng phổi và bệnh phổi nền (do hút thuốc lá).Chọc tháo dịch màng phổi giúp cải thiện triệu chứng [88], tuy nhiên lượng dịch màngphổi chọc tháo không liên quan đến sự thay đổi thể tích phổi: dung tích phổi toàn bộchỉ tăng khoảng 1/3 thể tích dịch chọc tháo và dung tích sống gắng sức cải thiện chỉ

bằng phân nửa dung tích phổi toàn bộ tăng thêm Ngoài ra, bệnh nhân có thể biểuhiện ho, đau ngực, sụt cân Khoảng 25% trường hợp không có triệu chứng [95].

X quang ngực thẳng là phương tiện hình ảnh học đầu tiên chẩn đoán tràn dịchmàng phổi ác tính Một số đặc điểm trên X quang ngực có thể gợi ý tràn dịch màngphổi do bệnh lí ác tính Khoảng 70% bệnh nhân tràn dịch màng phổi lượng rất nhiều(tức mờ đồng nhất một bên phổi) có bệnh lí ác tính [71] Tràn dịch màng phổi lượngnhiều (khoảng > 1500 mL) mà không đẩy lệch trung thất cũng gợi ý nguyên nhân áctính: cơ chế là do (1) ung thư biểu mô phế quản nhánh lớn gây xẹp phổi cùng bên (2)trung thất kém di động do dây dính hạch di căn (3) u trung biểu mô (đậm độ khối utương đương với dịch nhưng tràn dịch màng phổi rất ít) và (4) khối u lớn cùng bêngây chẩn đoán nhầm là tràn dịch màng phổi Ngoài ra, khoảng 50% bệnh nhân tràndịch màng phổi hai bên với bóng tim bình thường có bệnh lí ác tính Các dấu hiệukhác như thâm nhiễm mô kẽ, hạch trung thất, … kèm với tràn dịch màng phổi cũnggợi ý nguyên nhân ác tính [95]

Trong u trung biểu mô, biểu hiện trên hình ảnh học thay đổi phụ thuộc vào mức

độ tiến triển của bệnh Trong giai đoạn sớm, tràn dịch màng phổi thường lượng trungbình đến nhiều và đẩy lệch trung thất về phía đối bên Trong giai đoạn trễ, màng phổilúc này dày lên, tạo nốt và lan lên đến đỉnh phổi Tràn dịch màng phổi thường lượng

ít do dịch bị tái hấp thu Trung thất trở về đường giữa hoặc lệch về cùng bên tràn dịch,

có thể kèm dãn rộng trung thất do di căn hạch Bóng tim to do tràn dịch màng ngoàitim Khối u có thể xâm lấn mô mềm và phá hủy cơ hoành [8],[20]

1.7.4 Xét nghiệm sinh hóa và đếm số lượng tế bào dịch màng phổi

Khoảng trên 95% dịch màng phổi do bệnh lí ác tính là dịch tiết [11],[13] Dịchthấm thường là do suy tim sung huyết, xẹp phổi hoặc tắc nghẽn bạch mạch giai đoạnsớm Nồng độ protein dịch màng phổi trung bình khoảng 4 g/dL [95] Nếu độ kiềmtoan và nồng độ glucose dịch màng phổi thấp, tình trạng tràn dịch màng phổi đã xảy

ra lâu ngày, khối u lan rộng (tải tế bào u cao trong dịch màng phổi) hoặc màng phổi

bị xơ hóa [42],[86] Amylase dịch màng phổi tăng trong khoảng 10% trường hợp,thường gặp trong ung thư biểu mô tuyến của phổi [65].

Số lượng tế bào có nhân trong dịch màng phổi thường khoảng 1.500-4.000/µL[95] Tế bào lympho thường chiếm ưu thế, khoảng 50-70% tổng số tế bào có nhân[95] Tăng số lượng bạch cầu ái toan (> 10% tổng số tế bào có nhân) xảy ra khoảng10% trường hợp [87] Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính thường dưới 25%, nếutăng lên có thể do tình trạng viêm Số lượng tế bào trung biểu mô thay đổi theo giaiđoạn bệnh Trong giai đoạn đầu, số lượng tế bào trung biểu mô thường nhiều do màngphổi chưa xơ hóa hoặc khối u chưa di căn đáng kể Khi bệnh tiến triển, số lượng tếbào trung biểu mô bắt đầu giảm

Trong u trung biểu mô, giá trị LDH thường cao (> 600 U/L), và cao hơn giá trịLDH của ung thư biểu mô di căn màng phổi Nồng độ glucose thấp và độ kiềm toanthấp cũng thường gặp hơn ung thư biểu mô di căn màng phổi Bên cạnh đó, acidhyaluronic trong dịch màng phổi cũng tăng, phản ánh tình trạng tăng độ quánh dịchmàng phổi nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn đoán u trung biểu mô còn thấp[95]

1.7.5 Chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính

1.7.5.1 Các xét nghiệm chẩn đoán

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính là khi có sự hiện diện

tế bào ác tính bong tróc trong dịch màng phổi hoặc trong mô màng phổi [63] Thực

tế, xét nghiệm tế bào học dịch màng phổi có độ nhạy cao hơn xét nghiệm mô học mômàng phổi từ sinh thiết màng phổi mù vì (1) khoảng 50% di căn màng phổi khôngliên quan đến màng phổi thành [21], (2) chỉ sinh thiết màng phổi tại một vị trí và (3)sinh thiết mù [95] Độ nhạy của tế bào học dịch màng phổi trong chẩn đoán tràn dịchmàng phổi ác tính là khoảng 40-87% [29],[44],[66], bị ảnh hưởng bởi: (1) số lần chọcdịch (nghĩa là độ nhạy tăng lên với số lần chọc dịch), (2) kiểu mô học (ung thư biểu

mô tuyến có độ nhạy cao hơn so với ung thư biểu mô tế bào nhỏ và tế bào gai), (3)qui trình kĩ thuật của phòng xét nghiệm, (4) người đọc bệnh phẩm và (5) tải tế bào u

trong khoang màng phổi (có thể tiên đoán bằng độ kiềm toan hoặc nồng độ glucosetrong dịch màng phổi) [42] Trong khi đó, độ nhạy của mô học mô màng phổi từ sinhthiết màng phổi mù chỉ khoảng 50-60% [3],[84],[90] Khả năng chẩn đoán của sinhthiết màng phổi tăng lên khi nội soi lồng ngực [69] hoặc có thể là dưới hướng dẫnsiêu âm tiến hành đồng thời.

Lượng dịch màng phổi tối thiểu cho xét nghiệm tế bào học là khoảng 60 mL [97].Nếu kết quả ban đầu không phát hiện tế bào ác tính, có thể tiến hành lập lại thủ thuậtsau vài ngày Sinh thiết màng phổi nên chỉ định cho lần chọc dịch lần hai, để có thểvừa lấy dịch vừa sinh thiết mô màng phổi Nếu tế bào học lần hai và mô học mô màngphổi vẫn không phát hiện tế bào ác tính, nên xem xét các phương pháp xâm lấn hơn.Một nghiên cứu trên 208 bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính cho thấy, tỉ lệ kếtquả dương tính của sinh thiết màng phổi mù là 44%, tế bào học dịch màng phổi là62% và nội soi lồng ngực lên đến 95% Khi kết hợp cả ba phương pháp thì tỉ lệ chẩnđoán là 97% [69] Bên cạnh đó, cần loại trừ các nguyên nhân khác gây tràn dịch màngphổi dịch tiết, ví dụ lao màng phổi

Các phương pháp tế bào học trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính gồm:phết lam truyền thống, khối tế bào và tế bào học chất lỏng

1.7.5.2 Phương pháp tế bào học chất lỏng

a) Đại cương

Tế bào học chất lỏng là một phương pháp xử lí bệnh phẩm để cho ra một lớp mỏng

tế bào trên lam kính Phương pháp này đã được sự chấp thuận của Cục quản lí thựcphẩm và thuốc của Hoa Kì từ năm 1996 trong phân tích bệnh phẩm tế bào học đườngsinh dục cũng như không thuộc đường sinh dục [10],[61] Ưu điểm của nó là tạo ralớp mỏng tế bào đồng nhất mà không có chồng lấp tế bào hoặc các yếu tố che mờ(ảnh giả hoặc máu) và có thể thay thế phết tế bào truyền thống trong bệnh phẩmđường sinh dục Đối với bệnh phẩm ngoài đường sinh dục, nhiều nghiên cứu cũngcho thấy phương pháp tế bào học chất lỏng tốt hơn phương pháp phết tế bào truyền

Wright và Halford báo cáo rằng các nhân viên phòng xét nghiệm của họ tìm thấy ởphương pháp tế bào học chất lỏng một qui trình đơn giản hơn và ít tốn công sức hơn.

Sự đơn giản và thống nhất của kĩ thuật tế bào học chất lỏng làm giảm đáng kể sự khácbiệt về kĩ thuật giữa các kĩ thuật viên phòng xét nghiệm và cần ít công sức hơn trongviệc huấn luyện việc xử lí bệnh phẩm [59]

ThinPrep® Non-gyn Test là một kĩ thuật xét nghiệm tế bào học chất lỏng, dùngcho các bệnh phẩm như dịch màng phổi, dịch ổ bụng, nước tiểu, dịch tiết hô hấp, …Bệnh phẩm xử lí bằng kĩ thuật này sẽ được phết lên lam kính một cách tự động bằngmáy ThinPrep® 2000 Một số kĩ thuật xử lí bệnh phẩm bằng phương pháp tế bào họcchất lỏng khác như BD Sure PathTM, CellprepPlus®, … Bệnh phẩm xử lí bằngThinPrep® theo phương pháp hút chân không, còn Sure PathTM xử lí bằng phươngpháp li tâm theo độ chênh mật độ [7] Tại một số nơi, tế bào học chất lỏng đã trởthành phương pháp tế bào học thường qui trong thực hành lâm sàng [61],[85],[107]

b) Ưu điểm của ThinPrep® Non-Gyn Test

So với phết lam truyền thống, kĩ thuật ThinPrep® xử lí bệnh phẩm cho bề dầyđồng nhất, loại bỏ ảnh giả như máu và dịch tiết và bảo tồn tế bào tốt hơn [7]

Ưu điểm đầu tiên cho hình ảnh rõ nét, trung thực giúp cho việc chẩn đoán tốt hơnvì: (1) bệnh phẩm được bảo quản hoàn hảo, đảm bảo tính trung thực của xét nghiệm,(2) giảm hiện tượng chồng lấp, mảnh vỡ tế bào, chất nhầy cho nền tiêu bản sạch, rõnét [77],[16] và (3) tế bào được dàn đồng đều trên tiêu bản

Ưu điểm thứ hai là bệnh phẩm có tính đại diện, ngẫu nhiên giúp giảm thời gianđọc kết quả [7] vì: (1) chỉ một tiêu bản tế bào nhưng đại diện cho toàn bộ bệnh phẩm,(2) một lớp mỏng tế bào phân bố trong vòng xác định 20 mm2

Cũng theo một số nghiên cứu, mật độ tế bào không bị mất đi khi xử lí bệnh phẩmvới phương pháp tế bào học chất lỏng bất kể lượng chất nhầy nhiều hay ít [96],[57]

c) Nhược điểm của ThinPrep® Non-gyn Test

Trong một số trường hợp, kĩ thuật ThinPrep® vẫn khó phân biệt tế bào ác tính với

tế bào trung biểu mô phản ứng và đại thực bào Tế bào xử lí bằng kĩ thuật ThinPrep®thường không còn nguyên vẹn và ít liên kết với nhau, nhưng phân bố thành từng cụmrời rạc hoặc chỉ là những tế bào đơn lẻ không còn tính tổ chức của khối mô [101].Dịch còn lại sau xử lí bằng ThinPrep® vẫn có thể tiến hành làm xét nghiệm khác nhưkhối tế bào, nhuộm hóa mô miễn và sinh học phân tử Không như ThinPrep®, hìnhdạng nhân và bào tương tế bào có thể được bảo tồn và cấu trúc mô có thể còn giữ lạikhi xử lí bằng phương pháp khối tế bào, từ đó giúp phân biệt tế bào ác tính với tế bàotrung biểu mô phản ứng và đại thực bào [7] Chính vì vậy mà một số người xemphương pháp khối tế bào cũng là một phương pháp mô học Tuy nhiên, sự dính chùmcủa tế bào trung biểu mô phản ứng cũng thường gặp trong ung thư biểu mô tuyến dicăn Do đó, cần làm thêm các xét nghiệm khác như nhuộm hóa mô miễn dịch ngaytrên bệnh phẩm xử lí bằng khối tế bào để chẩn đoán phân biệt Bệnh phẩm xử lí bằng

kĩ thuật ThinPrep® không thể nhuộm hóa mô miễn dịch nếu cần đánh giá thêm [101]

1.8 Các nghiên cứu về phương pháp tế bào học chất lỏng

Nhiều nghiên cứu đã tiến hành so sánh phương pháp tế bào học chất lỏng với cácphương pháp tế bào học khác trên nhiều bệnh phẩm khác nhau như: dịch màng phổi,dịch ổ bụng, chọc hút bằng kim, nước tiểu, bệnh phẩm đường hô hấp, …

Trong một nghiên cứu hồi cứu, bệnh phẩm tế bào tuyến vú thu được từ chọc hútbằng kim nhỏ và được xử lí bằng hai phương pháp tế bào học khác nhau trong haigiai đoạn lịch sử khác nhau: 21.193 mẫu bệnh phẩm được xử lí bằng phết lam truyềnthống (từ năm 1969 đến 1993) và 7.903 mẫu bệnh phẩm được xử lí bằng ThinPrep®(từ năm 1993 đến 1997) Kết quả cho thấy ThinPrep® giúp giảm tỉ lệ mẫu không đạt(27,66% so với 33,91%, p < 0.01) với độ chính xác tương đương với phương phápphết lam truyền thống [15]

Năm 2008, Saleh và các cộng sự tiến hành so sánh ThinPrep® với phương pháp

Kết quả cho thấy ThinPrep® có tỉ lệ chẩn đoán cao hơn (68% so với 24%) vì cho mật

độ tế bào cao hơn và phát hiện thêm các tổn thương tuyến giáp không điển hình, đặcbiệt là các tế bào có nguồn gốc nang tuyến Phết lam bằng ThinPrep® cũng giúp íchtrong nhận diện các đặc điểm tế bào [89]

Trên bệnh phẩm từ đường hô hấp, một nghiên cứu tại Hàn Quốc đã tiến hành sosánh kết quả tế bào học của 955 mẫu đàm được xử lí bằng cả hai phương phápThinPrep® và phết lam truyền thống Kết quả nghiên cứu cho thấy phương phápThinPrep® cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán bệnh lí ác tính đường hô hấp sovới phết lam truyền thống bằng cách giảm tỉ lệ bệnh phẩm không đạt chuẩn và âmtính giả [24]

Cũng là bệnh phẩm từ đường hô hấp nhưng thu được trong khi nội soi phế quản,nghiên cứu của Kobayashi và các cộng sự đã so sánh phương pháp tế bào học chấtlỏng với phết lam truyền thống trên 62 bệnh phẩm chải rửa phế quản phổi và 33 bệnhphẩm chọc hút bằng kim xuyên phế quản Bệnh phẩm sau khi được phết lam truyềnthống thì phần còn sót lại trong kim chọc hút hoặc chải rửa sẽ được nhúng và xử líbằng phương pháp tế bào học chất lỏng Nghiên cứu tiến hành so sánh mật độ tế bào,hình dạng tế bào và ảnh nền giữa hai phương pháp Kết quả cho thấy phương pháp tếbào học chất lỏng có thể xem là một phương pháp thường qui trong xử lí bệnh phẩmchải rửa phế quản và chọc hút bằng kim xuyên phế quản, như một sự thay thế chophết lam truyền thống [59]

Trên bệnh phẩm dịch cơ thể, một nghiên cứu năm 2006 đã tiến hành so sánh bệnhphẩm dịch màng phổi và nhiều dịch tiết khác (38 mẫu nước tiểu, 13 mẫu bệnh phẩmđường hô hấp và 37 dịch cơ thể) được xử lí giữa hai phương pháp là ThinPrep® vàphết lam bệnh phẩm quay li tâm Nhìn chung, ThinPrep® được các bác sĩ đánh giácao vì tăng hiệu quả chẩn đoán, giảm thời gian đọc và bảo quản bệnh phẩm tốt hơn[34]

Nghiên cứu của Assawasaksakul năm 2017, khi so sánh tỉ lệ phát hiện tế bào áctính trong dịch màng phổi giữa phương pháp tế bào học chất lỏng và khối tế bào, cho

thấy sự khác biệt giữa hai phương pháp không có ý nghĩa thống kê (p = 0,89) Dòngmáy xử lí bệnh phẩm là ThinPrep® 2000 processor của công ty Hologic Kết luậncủa nghiên cứu là hai phương pháp có giá trị chẩn đoán tương tự nhau và sử dụngđồng thời cả hai phương pháp giúp tăng giá trị chẩn đoán [12].

Trong nghiên cứu của Woo năm 2018, phương pháp tế bào học chất lỏng có độnhạy trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính là 81,3% và độ đặc hiệu là 99,4%,trong khi đó phương pháp khối tế bào có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 94,3% và98,7% Phối hợp cả hai phương pháp cho tỉ lệ phát hiện bệnh lên đến 98,3% Dòngmáy xử lí bệnh phẩm là CellprepPlus® của Biodyne, Hàn Quốc [101]

Khác với các nghiên cứu khác, nghiên cứu của Ylagan cùng các cộng sự lại chưathấy được vai trò của ThinPrep® trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính Cụthể, nghiên cứu tiến hành quan sát các đặc trưng tế bào của u trung biểu mô và ungthư biểu mô tuyến trong bệnh phẩm dịch màng phổi bằng cả hai phương pháp là bệnhphẩm quay li tâm nhuộm Diff-Quik và bệnh phẩm ThinPrep® nhuộm Papanicolaou

Họ kết luận ThinPrep® không cung cấp thêm thông tin chẩn đoán cho phương phápquay li tâm nhuộm Diff-Quik [104]

Là một kĩ thuật khá mới, sự khác nhau trong kết luận giữa các nghiên cứu vềphương pháp tế bào học chất lỏng càng thôi thúc chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.Hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu nào so sánh giá trị chẩn đoán của phương pháp tếbào học chất lỏng với các phương pháp giải phẫu bệnh khác trên bệnh phẩm dịchmàng phổi tại Việt Nam

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn vào

Bệnh nhân trên 18 tuổi, được chẩn đoán tràn dịch màng phổi ác tính nhập khoaNội phổi bệnh viện Chợ Rẫy và đồng ý tham nghiên cứu

2.1.4 Tiêu chuẩn loại ra

Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu

2.2.4.1 Khai thác bệnh nhân về lâm sàng

Bệnh nhân được hỏi bệnh sử, tiền căn và khám lâm sàng, sau đó ghi nhận các kếtquả thu được vào phiếu thu thập số liệu (xem phần phụ lục 1), cụ thể bao gồm:

- Điều tra một số yếu tố dịch tễ học như tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, … cũngnhư tiền căn hút thuốc lá, ung thư phổi và ung thư khác

- Khai thác bệnh sử gồm: thời gian bệnh, các triệu chứng sốt, ho, khạc đàm, đaungực, khó thở, ho ra máu, chán ăn, sụt cân và vã mồ hôi trộm

- Khám để tìm dấu hiệu lâm sàng gồm: hội chứng ba giảm, da niêm nhợt, BMI

< 18,5 (kg/m2), hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hạch ngoại vi và ngón tay dùitrống

2.2.4.2 Chỉ định các xét nghiệm ban đầu

Bệnh nhân được tiến hành các xét nghiệm ban đầu gồm:

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, PT, INR, APTT

- Chụp X quang ngực thẳng hoặc cắt lớp điện toán lồng ngực kèm/không kèmthuốc cản quang nếu có chỉ định

Ghi nhận các kết quả huyết học và hình ảnh học vào phiếu thu thập số liệu

2.2.4.3 Tiến hành sinh thiết màng phổi mù

(1) Giải thích cho bệnh nhân và thân nhân về chỉ định, lợi ích và nguy cơ của thủthuật sinh thiết màng phổi mù để chẩn đoán nguyên nhân tràn dịch màng phổi Nếubệnh nhân đồng ý, tiến hành sinh thiết màng phổi mù theo chỉ định ban đầu

(2) Thủ thuật được tiến hành tại phòng thủ thuật của khoa Nội phổi Bệnh viện ChợRẫy và được thực hiện bởi các bác sĩ trong khoa đã có kinh nghiệm thực hiện thủthuật trên 3 năm và tần suất thực hiện thủ thuật khoảng 1 ca/ngày

(3) Bệnh nhân được tiến hành sinh thiết màng phổi mù ở tư thế ngồi Lưng bệnhnhân hơi cong về phía trước để bộc lộ rõ khoảng liên sườn Thủ thuật viên đứng phíasau bệnh nhân để thực hiện thủ thuật.

(4) Qui trình sinh thiết màng phổi mù trong nghiên cứu của chúng tôi hầu hết đều

có sự hướng dẫn bằng siêu âm cầm tay ngay trước khi tiến hành thủ thuật để xác định

vị trí sinh thiết tối ưu Khoảng liên sườn được lựa chọn nằm ngay dưới khoảng liênsườn bắt đầu có hội chứng ba giảm và có dấu hiệu tràn dịch màng phổi trên siêu âmcầm tay Vị trí sinh thiết là nửa ngoài bờ trên của xương sườn dưới của khoảng liênsườn

(5) Tất cả bệnh nhân đều được dự phòng phản xạ thần kinh phế vị bằng atropin

250 mg tiêm dưới da Nếu bệnh nhân lo lắng quá mức, tiêm bắp 5 mg diazepam nếukhông có chống chỉ định

(6) Dùng đầu bút để đánh dấu vị trí sinh thiết Sát trùng vùng da quanh vị trí sinhthiết với đường kính tối thiểu 10cm Trải khăn vô trùng tại vị trí sinh thiết và trêngiường bệnh

(7) Gây tê tại chỗ vùng da, màng xương sườn và màng phổi thành với lidocain 2%

4 mL bằng kim 20 G Di chuyển kim mỗi 1-2 mm và tiêm khoảng 0,1-0,2 mLlidcocain cho đến khi rút được dịch màng phổi thì tiếp tục gây tê vùng da xung quanh,sau đó rút kim gây tê

(8) Sinh thiết màng phổi mù được tiến hành bằng kim Abram Lấy tối thiểu 4 mẫu

mô màng phổi, vị trí lấy mẫu là 3 giờ, 6 giờ và 9 giờ và có thể là 7,5 giờ hoặc 4,5 giờnếu cần Mẫu mô màng phổi được bảo quản trong dung dịch formol 10% Dịch màngphổi được lấy trong lúc sinh thiết màng phổi mù và làm các xét nghiệm sinh hóa (tốithiểu 5 mL dịch), đếm số lượng tế bào bằng phương pháp thủ công (tối thiểu 5 mLdịch), AFB (tối thiểu 5 mL dịch), PCR lao (tối thiểu 5 mL dịch), khối tế bào (tối thiểu

60 mL dịch) và ThinPrep® (tối thiểu 20 mL dịch) Sau khi lấy đủ dịch, rút kim sinhthiết và băng ép tại chỗ để kết thúc thủ thuật Lấy 2 mL máu cùng thời điểm chọcdịch làm xét nghiệm Protein và LDH huyết thanh

(9) Dịch làm xét nghiệm sinh hóa, đếm số lượng tế bào, AFB và PCR lao được gửiđến khoa xét nghiệm trong vòng 4 giờ Dịch làm xét nghiệm khối tế bào vàThinPrep® cũng như mẫu mô màng phổi được gửi đến khoa Giải phẫu bệnh trongvòng 4 giờ cùng ngày Nếu dịch được giữ qua đêm, bảo quản ở nhiệt 4oC và gửi khoaGiải phẫu bệnh vào ngay sáng hôm sau Máu làm xét nghiệm sinh hóa được gửi đếnkhoa sinh hóa trong vòng 4 giờ.

2.2.4.4 Chỉ định các xét nghiệm dịch màng phổi và sinh hóa máu

Mẫu mô màng phổi, dịch màng phổi và mẫu máu lấy cùng thời điểm sinh thiếtmàng phổi được chỉ định làm xét nghiệm bao gồm:

- Protein dịch màng phổi, LDH dịch màng phổi

- Protein huyết thanh, LDH huyết thanh

- ADA dịch màng phổi, PCR lao dịch màng phổi, AFB dịch màng phổi

- Đếm số lượng tế bào dịch màng phổi bằng phương pháp thủ công

- ThinPrep® Non-gyn Test và khối tế bào

- Mô học mô màng phổiKết quả các xét nghiệm sinh hóa, đếm tế bào, vi sinh và giải phẫu bệnh được trả

về khoa và lưu trữ trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân

2.2.4.5 Thu thập số liệu nghiên cứu

Bệnh nhân nghi ngờ tràn dịch màng phổi ác tính nhập khoa Nội phổi bệnh việnChợ Rẫy sẽ được chúng tôi khai thác các thông tin về lâm sàng và ghi nhận các đặcđiểm cận lâm sàng theo phiếu thu thập số liệu Bệnh nhân được nghi ngờ có tràn dịchmàng phổi ác tính dựa trên có tiền căn ung thư phổi hoặc các bệnh lí ung thư khác,tiền căn hút thuốc lá, bệnh sử kéo dài nhiều tuần với các biểu hiện triệu chứng ho,đau ngực, khó thở, ho ra máu, sụt cân, chán ăn, khám lâm sàng nghi ngờ như da niêmnhợt, hạch ngoại vi, ngón tay dùi trống, hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hình ảnh họclồng ngực có tràn dịch màng phổi kèm khối choáng chỗ nghi u