Nồng độ lipoprotein (a) và biến cố tim mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Acute Coronary SyndromeNghiên cứu đánh giá hiệu quả của dalcetrapib ởbệnh nhân có hội chứng vành cấp gần đâyXét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme Hội Tim Châu Âu FOURIER Further C

PHẠM ĐẶNG DUY QUANG

NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN (A)

VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH

Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

PHẠM ĐẶNG DUY QUANG

NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN (A)

VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH

Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA

MÃ SỐ: NT 62 72 20 50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS HOÀNG VĂN SỸ

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành công trình nghiên cứu này, tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giámhiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội tổng quát Đại học Y Dược Thànhphố Hồ Chí Minh và Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo điều kiện thuận lợicho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Hoàng Văn Sỹ đã gợi ý, hướng dẫn

và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này Tôi xin gửi lờicảm ơn chân thành đến anh Phó Phước Sương đã quản lý thực hiện xét nghiệmlipoprotein (a) trong suốt thời gian nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người thân yêu trong giađình đã là chỗ dựa tinh thần vững chắc, hỗ trợ mọi mặt trong suốt quá trình học tập

và nghiên cứu Cảm ơn anh, chị, em và các bạn đã động viên, giúp đỡ tôi vượt quakhó khăn trong suốt quá trình học tập

Người thực hiện đề tài

Phạm Đặng Duy Quang

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu cho chính tôi thực hiện Các số liệu,kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ côngtrình nào khác

Người thực hiện đề tài

Phạm Đặng Duy Quang

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ ix

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Mục tiêu tổng quát 3

Mục tiêu chuyên biệt 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Lipoprotein (a) 4

1.1.1 Vùng Kringle, apolipoprotein (a), lipoprotein (a) 4

1.1.2 Nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh 8

1.2 Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch – Tổng quan các nghiên cứu trong và ngoài nước 11

1.3 Các biện pháp làm giảm nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh hiện nay 16

1.4 Khuyến cáo hiện nay về xét nghiệm lipoprotein (a) 17

1.5 Các vấn đề liên quan đến xét nghiệm lipoprotein (a) 18

1.5.1 Nhiều phương pháp đo, chưa thống nhất 18

1.5.2 Liên quan với xét nghiệm LDL-C hiện tại 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Dân số mục tiêu 22

2.1.2 Dân số nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 22

2.2.3 Cỡ mẫu 23

2.2.4 Phương pháp chọn mẫu 25

2.2.5 Định nghĩa biến số 25

2.2.6 Thu thập số liệu 35

2.3 Xử lý số liệu 38

2.4 Y đức 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 40

3.1.1 Đặc điểm nhân trắc học 40

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý 41

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 44

3.1.4 Đặc điểm điều trị 47

3.1.5 Biến cố tim mạch chính nội viện và sau xuất viện 30 ngày 50

3.2 Mô tả đặc điểm nồng độ lipoprotein (a) 51

3.2.1 Đặc điểm phân bố nồng độ lipoprotein (a) trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp 51

3.2.2 Tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh cao 54

3.2.3 Mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và các biến số khác 55

3.2.4 Các yếu tố tiên đoán bệnh nhân có lipoprotein (a) huyết thanh cao 61

3.3 Liên quan giữa lipoprotein (a) với biến cố tim mạch chính và sống còn 64

3.3.1 Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính 64

3.3.2 Liên quan giữa lipoprotein (a) và sống còn 65

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 67

4.1 Thiết kế nghiên cứu 67

4.2 Dân số nghiên cứu 68

4.2.1 Tính khái quát hóa 68

4.2.2 Đặc điểm dân số 72

4.2.3 Quản lý bệnh nhân 72

4.3.1 Phân bố 74

4.3.2 Tỉ lệ 75

4.3.3 Mối liên quan giữa lipoprotein (a) và các biến số khác 76

4.3.4 LDL-C có thể dự báo bệnh nhân có lipoprotein (a) huyết thanh cao 79

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính 80

KẾT LUẬN 85

HẠN CHẾ NGHIÊN CỨU 86

KIẾN NGHỊ 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Thang điểm GRACE nội viện và thang điểm GRACE 6 tháng

Phụ lục 2 Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3 Phiếu thu thập nghiên cứu

Phụ lục 4 Xác nhận bệnh nhân nằm viện

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT

-75th

TIẾNG ANH

Trường môn Tim Hoa Kỳ

ACEi/ARB

inhibitors/Angiotensin II receptor blockersThuốc ức chế men chuyển/thuốc chẹn thụ thểangiotensin II

Hội Tim Hoa Kỳ

Chỉ số khối cơ thể

CABG Coronary artery bypass graft surgery

Phẫu thuật bắc cầu mạch vành

CETP Cholesteryl ester transfer protein

Protein trung chuyển cholesterylesterdal-OUTCOMES

Acute Coronary SyndromeNghiên cứu đánh giá hiệu quả của dalcetrapib ởbệnh nhân có hội chứng vành cấp gần đây

Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme

Hội Tim Châu Âu

FOURIER

Further Cardiovascular Outcomes Research withPCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated RiskNghiên cứu đánh giá kết cục tim mạch bổ sung vớithuốc ức chế PCSK9 trên đối tượng có nguy cơ giatăng

GRACE

The Global Registry of Acute Coronary Events

Cơ quan đăng ký toàn cầu về biến cố mạch vànhcấp

Lipoprotein tỉ trọng cao

HDL-C High-density lipoprotein cholesterol

Cholesterol chứa trong lipoprotein tỉ trọng cao

Tỉ số rủi ro

Lipoprotein tỉ trọng trung binh

IFCC International Federation of Clinical Chemistry

Liên đoàn hóa học lâm sàng quốc tế

INTERHEART

Effect of potentially modifiable risk factorsassociated with myocardial infarction in 52countries

Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các yếu tốnguy cơ có thể điều chỉnh được liên quan đến nhồimáu cơ tim ở 52 quốc gia

LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol

Cholesterol chứa trong lipoprotein tỉ trọng thấp

Heparin trọng lượng phân tử thấp

MACE Major adverse cardiovascular events

Biến cố tim mạch chính

NSTEMI Non-ST-segment elevation myocardial infarction

Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên

Tỉ số số chênh

Can thiệp mạch vành qua da

PCSK9 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Men chuyển tiền protein subtilisin/kexin típ 9

Đặc trưng hoạt động thu nhận

STEMI ST-segment elevation myocardial infarction

Nhồi máu cơ tim ST chênh lên

Chỉ số phóng đại phương sai

Lipoprotein tỉ trọng rất thấp

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc điểm vật lý và sinh hóa của các loại lipoprotein huyết thanh người 8

Bảng 2.1 Các biến số thu thập trong nghiên cứu 28

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc học dân số nghiên cứu 40

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn dân số nghiên cứu 42

Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng dân số nghiên cứu 43

Bảng 3.4 Đặc điểm troponin I dân số nghiên cứu 45

Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm huyết học, sinh hóa cơ bản dân số nghiên cứu 45

Bảng 3.6 Đặc điểm xét nghiệm mỡ máu dân số nghiên cứu 46

Bảng 3.7 Đặc điểm phân suất tống máu thất trái dân số nghiên cứu 47

Bảng 3.8 Đặc điểm thuốc điều trị dân số nghiên cứu 48

Bảng 3.9 Đặc điểm điều trị tái tưới máu mạch vành 49

Bảng 3.10 Đặc điểm tổn thương mạch vành 49

Bảng 3.11 Tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp theo ngưỡng nồng độ lipoprotein (a) khác nhau 54

Bảng 3.12 Đặc điểm nhân trắc, tiền căn và lâm sàng của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm Lp(a) thấp) 55

Bảng 3.13 Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm Lp(a) thấp) 57

Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm Lp(a) thấp) 59

Bảng 3.15 Đặc điểm tổn thương mạch vành của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm Lp(a) thấp) 61

Bảng 3.16 Ngưỡng cắt LDL-C để dự đoán nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp 63

Bảng 3.17 Đặc điểm mô hình hồi quy logistic 63

Bảng 3.18 Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính 65

Bảng 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu chúng tôi và một số nghiên cứu trong nước,

quốc tế có dân số đích là bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp 69

Bảng 4.2 So sánh đặc điểm bệnh và điều trị của nghiên cứu FAST-MI với chúng tôi

tim hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác 13

Biểu đồ 1.5 Tỉ số nguy cơ sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch khác

của các nhóm nồng độ lipoprotein (a) (<15, 15-30, 30-50, >50 mg/dL) ở hai nhómkhông dùng và đang dùng statin 14

Biểu đồ 1.6 Liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và nhồi máu cơ tim cấp theo

dân tộc 15

Biểu đồ 1.7 Kết quả nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh với phương pháp ELISA

dùng các kit kháng thể kháng nhau, đặc biệt khi số quai Kringle IV thấp 19

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ tần suất phân bố nồng độ lipoprotein (a) trên bệnh nhân nhồi

máu cơ tim cấp 52

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ hộp biểu diễn nồng độ lipoprotein (a) theo giới 53 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân tán nồng độ lipoprotein (a) theo tuổi 53 Biểu đồ 3.4 Đường cong ROC cho dùng nồng độ LDL-C để tìm ra bệnh nhân có

nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL 62

Biểu đồ 3.5 Biểu đồ sống còn theo hai nhóm Lp(a) cao và Lp(a) thấp 66

DANH MỤC HÌNH

H n 1.1 Bên trái: bánh Kringle Bên phải: chuỗi axit amin của một vùng Kringle

với 3 liên kết disulfide 4

H n 1.2 Số lượng quai Kringle IV típ 2 khác nhau trong apolipoprotein (a) của

lipoprotein (a) 6

H n 1.3 Cấu tạo lipoprotein (a) 7

H n 1.4 Các cơ chế sinh lý bệnh đề xuất giải thích mối liên quan nhân quả giữa gia

tăng Lp(a) và bệnh lý xơ vữa mạch máu, hẹp động mạch chủ 12

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Các bước thu thập số liệu nghiên cứu 37

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ bệnh nhân có biến cố tim mạch chính (MACE) trong nghiên cứu 51

Rối loạn mỡ máu là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được Vào năm 1994,nghiên cứu bản lề “4S” (Scandinavian Simvastatin Survival Study) đã ghi nhậnrằng, việc làm giảm LDL-C làm giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân có bệnh mạchvành và tăng cholesterol máu Nghiên cứu bản lề này là nền tảng thúc đẩy hiểu biết

về vai trò nhân quả của LDL-C trong bệnh lý xơ vữa, khai phá kỉ nguyên mới trongtim mạch học dự phòng Ngày nay, đã có rất nhiều bằng chứng ủng hộ gia tăngLDL-C là yếu tố nguy cơ tim mạch có thể điều chỉnh được, và các biện pháp điều trịhiện tại, như thuốc ức chế PCSK9 đã có thể giảm trị số LDL-C đến mức chưa thểđạt được trước đây [55]

Trị số LDL-C, xác định gián tiếp hay trực tiếp, gồm lượng cholesterol mang bởiIDL, LDL và lipoprotein (a) Lipoprotein (a) là một lipoprotein đặc biệt, có thànhphần tương đồng với LDL và plasminogen Chính cấu tạo này đã làm lipoprotein (a)vừa sinh xơ vữa, vừa gây huyết khối, là hai cơ chế quan trọng gây ra hàng loạt biến

cố tim mạch Nhiều nghiên cứu đã giúp thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa giatăng nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh với bệnh lý tim mạch, gồm nhồi máu cơtim, đột quỵ và hẹp van động mạch chủ Một số thuốc đang được phát triển để làmgiảm đặc hiệu lipoprotein (a) huyết thanh, ban đầu cho kết quả rất hiệu quả với đặctính an toàn cao Tuy vậy, cho đến ngày nay, chưa có nhiều bằng chứng lâm sàng

chứng minh việc làm giảm lipoprotein (a) huyết thanh có hiệu quả trong dự phòngbiến cố tim mạch Lipoprotein (a) vẫn còn đang chờ thời cơ “4S”, dù thời cơ đó có

vẻ đang rất gần, với ít nhất một nghiên cứu đã ở giai đoạn thiết kế cuối cùng chobệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp [55]

Các khuyến cáo về quản lý bệnh nhân hội chứng vành cấp, trong đó có nhồi máu

cơ tim cấp đều đề nghị xét nghiệm bộ mỡ máu thường quy gồm Cholesterol toànphần, HDL-C, LDL-C, Triglycerid với chiến lược can thiệp tích cực cho bệnh nhân.Lipoprotein (a) huyết thanh chưa được khuyến cáo thực hiện thường quy trên bệnhnhân nhồi máu cơ tim cấp Hiện tại, tại Việt Nam và trên thế giới, nghiên cứu mô tảnồng độ lipoprotein (a) huyết thanh trên nhóm đối tượng này và liên quan với biến

cố tim mạch sau nhồi máu cơ tim cấp còn hạn chế

Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện nhằm trả lời câu hỏi “Bệnh nhân nhồi máu

cơ tim cấp có đặc điểm lipoprotein (a) huyết thanh như thế nào? Những bệnh nhânnhồi máu cơ tim nào nên được xét nghiệm lipoprotein (a) huyết thanh? Lipoprotein(a) có liên quan với biến cố tim mạch sau nhồi máu cơ tim cấp không?” qua khảosát tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có tăng lipoprotein (a), mô tả mối liên quanvới các thông số lâm sàng, huyết học, sinh hóa, hình thái sang thương động mạchvành và khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) với biến cố tim mạchchính, sống còn của bệnh nhân Nghiên cứu chúng tôi hy vọng sẽ giúp ích cho cácnghiên cứu can thiệp lên lipoprotein (a) sau này

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Mô tả nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp,khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh và biến cố timmạch chính, tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

Mục tiêu c uyên biệt

1 Xác định tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có nồng độ lipoprotein (a)huyết thanh ≥50 mg/dL và mô tả mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a)

≥50 mg/dL và các thông số lâm sàng, huyết học, sinh hóa, hình thái sangthương động mạch vành

2 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ≥50 mg/dLvới biến cố tim mạch chính (gồm tử vong do bệnh mạch vành, nhồi máu cơtim không tử vong, đột quỵ thiếu máu không tử vong) nội viện và trong vòng

30 ngày sau xuất viện, và với tử vong do mọi nguyên nhân trong 5 tháng theodõi

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lipoprotein (a)

1.1.1 Vùng Kringle, apolipoprotein (a), lipoprotein (a)

Vùng Kringle là một cấu trúc quan trọng tạo nên apolipoprotein (a),apolipoprotein (a) là thành phần quan trọng tạo nên lipoprotein (a)

Vùng Kringle (Kringle domain) là một đoạn của phân tử protein được gập lạithành quai lớn giữ ổn định bởi 3 liên kết disulfide Vùng Kringle được tìm thấy ởnhiều protein tham gia vào quá trình đông máu và ly giải cục huyết khối, nhưplasminogen, hepatocyte growth factor, prothrombin và apolipoprotein (a) [18].Vùng Kringle được đặt tên theo một loại bánh ở vùng Scandinavi có cấu trúctương tự (Hình 1.1)

H n 1.1 Bên trái: bánh Kringle Bên phải: chuỗi axit amin của một vùng Kringle

với 3 liên kết disulfide Nguồn: Vetonmaki và cộng sự [63]

Khi nhắc đến cấu trúc phân tử của apolipoprotein (a) không thể không nhắc đếnplasminogen, vì cấu trúc phân tử plasminogen và apolipoprotein (a) có nhiều điểmtương đồng, đặc biệt liên quan đến các vùng Kringle của 2 phân tử này Gen quy

plasminogen có 5 quai Kringle được đặt tên là quai Kringle I, Kringle II, KringleIII, Kringle IV và Kringle V Phân tử apolipoprotein (a) được tạo thành từ rất nhiềuquai Kringle có cấu trúc giống như quai Kringle IV của plasminogen, chia thành 10típ (típ 1 đến típ 10), kèm một quai có cấu trúc như quai Kringle V của plasminogen

và vùng có hoạt tính protease tương tự như plasminogen (Hình 1.2) Điều đặc biệt,

số lượng quai Kringle IV típ 2 rất thay đổi theo cá thể, có thể từ 2 đến hơn 40 quai,làm apolipoprotein (a) rất đa dạng (Hình 1.2) [34],[37]

H n 1.2 Số lượng quai Kringle IV típ 2 khác nhau trong apolipoprotein (a) của

lipoprotein (a) Trong hình: Trên: cấu trúc phân tử Plaminogen với 5 quai Kringleđược đặt tên Kringle I, II, III, IV, V và vùng có hoạt tính protease Dưới: cấu trúclipoprotein (a) đa dạng do khác biệt về số lượng quai Kringle IV típ 2 củaapolipoprotein (a): 4, 8, 24, 40 Tên là quai Kringle IV vì cấu trúc quai Kringle nàytrong apoliporotein(a) giống với quai Kringle thứ IV trong phân tử plasminogen.Trong phân tử apolipoprotein (a) có 10 típ quai Kringle IV, từ típ 1 đến típ 10, trong

đó số lượng quai Kringle IV típ 2 (KIV2) được đề cập trong hình Nguồn: Tsimikas

và cộng sự [58]

Phân tử apolipoprotein (a) liên kết với phần hạt cấu trúc giống LDL (LDL-likeparticle) tạo nên lipoprotein (a) Hạt cấu trúc giống LDL (LDL-like particle) gồmphần lõi chứa cholesteryl ester (CE) và triglyceride (TG) được bao quanh bởiphospholipid (PL), cholesterol tự do (FC) và một phân tử apolipoprotein B (apoB).Apolipoprotein (a) liên kết với apolipoprotein B (apoB) của phần hạt cấu trúc giốngLDL bằng liên kết disulfide (Hình 1.3) [42]

H n 1.3 Cấu tạo lipoprotein (a) Nguồn: Nordestgaard B G và cộng sự [42]

Chính vì cấu trúc rất tương đồng với LDL, ban đầu, khi mới được phát hiện bớiBerg và cộng sự vào 1963 [11], lipoprotein (a) được mô tả là một dạng của LDL(“low density lipoprotein variant”) [39], tuy nhiên ngày nay, hầu hết các tác giả xemlipoprotein (a) không phải là một LDL Hội Tim Châu Âu (ESC) xem lipoprotein(a) là một trong 6 lipoprotein chính có trong máu (gồm chylomicron, VLDL, IDL,LDL, lipoprotein (a) và HDL) (Bảng 1.1) [35]

Bảng 1.1 Đặc điểm vật lý và sinh hóa của các loại lipoprotein huyết thanh người.

Nguồn: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias [35]

(TG: triglyceride, CE: cholesterylester, PL: phospholipid, Chol: cholesterol)

Như vậy, lipoprotein (a) là một loại lipoprotein đặc biệt, từng được xem là mộtdạng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), tuy nhiên, chính phần apolipoprotein (a) củalipoprotein (a) làm lipoprotein này khác biệt với LDL và được xếp là một loạilipoprotein riêng [42] Cấu tạo phân tử lipoprotein (a) rất đa dạng vì số quai Kringle

IV típ 2 của apolipoprotein (a) thay đổi, điều này gây ra khó khăn khi thống nhất kếtquả giữa các phương pháp xét nghiệm khác nhau [35]

1.1.2 Nồng độ lipoprotein (a) uyết t an

Nghiên cứu đã ghi nhận số lượng quai Kringle IV típ 2 trong phân tửapolipoprotein (a) có liên quan đến nồng độ lipoprotein (a) máu cơ thể tổng hợp[29] Số lượng quai được quy định bởi gen LPA [34] Người có phân tửapolipoprotein (a) chứa nhiều quai Kringle IV típ 2 sẽ có nồng độ lipoprotein (a)máu thấp và ngược lại, người có phân tử apolipoprotein (a) chứa ít quai Kringle IVtíp 2 sẽ có nồng độ lipoprotein (a) máu cao (Biểu đồ 1.1) Một giả thuyết lý giải

Lipoprotein Tỉ trọng

(g/mL)

Đường kính (nm)

TG (%)

CE (%)

PL (%)

Chol (%)

Apolipoprotein Chính Khác

Chylomicron <0,95 80–100 90–95 2–4 2–6 1

ApoB-48

ApoA-I, A-II, A-IV, A-V

VLDL 0,95–1,006 30–80 50–65 8–14 12–16 4–7

ApoB-100

ApoA-I, C-II, C-III, E, A-V

IDL 1,006–1,019 25–30 25–40 20–35 16–24 7–11

ApoB-100

ApoII, III, E

C-LDL 1,019–1,063 20–25 4–6 34–35 22–26 6–15

ApoB-100

HDL 1,063–1,210 8–13 7 10–20 55 5 ApoA-I ApoA-II,

C-III, E, M Lp(a) 1,006–1,125 25–30 4–8 35–46 17–24 6–9 Apo(a) ApoB-100

điều này là phân tử apolipoprotein (a) càng có nhiều quai Kringle IV típ 2 thì càngmất nhiều thời gian để hoàn chỉnh tổng hợp lipoprotein (a), do đó nồng độlipoprotein (a) máu sẽ thấp hơn [15].

Biểu đồ 1.1 Mối liên quan giữa số quai Kringle IV típ 2 và nồng độ lipoprotein (a).

Nguồn: Kamstrup và cộng sự [29]

Bộ gen người chứa 2 allele quy định số quai Kringle IV típ 2 của phân tửapolipoprotein (a) cơ thể tổng hợp Allele quy định số quai Kringle IV típ 2 nhiều sẽcho ra lượng lipoprotein (a) ít, allele quy định số quai Kringle IV típ 2 ít sẽ cho ralượng lipoprotein (a) nhiều Tổng lượng lipoprotein (a) mỗi người sẽ do 2 allele nàycộng gộp tạo nên Người có cả hai allele quy định số quai Kringle IV típ 2 của phân

tử apolipoprotein (a) thấp sẽ có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh cao nhất [34].Nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh được quy định chủ yếu bởi gen (80-90%),rất ít bị ảnh hưởng bởi môi trường Tế bào gan là nơi sản xuất 99% lượnglipoprotein (a) của cơ thể [61] Nồng độ lipoprotein (a) được duy trì ổn định không

thay đổi theo thời gian [20] Xét nghiệm lipoprotein (a) không cần thiết phải lặp lại,trừ tình huống nhà lâm sàng muốn theo dõi hiệu quả can thiệp điều trị [20].

Khi khảo sát nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh trong dân số chung, biểu đồ tầnsuất có dạng lệch phải, với 20% dân số có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ≥50mg/dL, không ghi nhận khác biệt giữa nam và nữ:

Biểu đồ 1.2 Biểu đồ tần suất nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh trong dân số

chung Nguồn: Copenhagen General Pupolation Study [42]

Nồng độ lipoprotein (a) có thay đổi theo chủng tộc, trong đó dân tộc da đen cónồng độ lipoprotein (a) cao hơn các dân tộc khác (Biểu đồ 1.3) [28],[66] Tại ViệtNam, nghiên cứu của T.Q Bình cho thấy nồng độ lipoprotein (a) trung bình của 150người không có bệnh mạch vành là 7,29 ± 3,65 mg/dL, không phụ thuộc vào quátrình tích tuổi và giới tính [3]

Biểu đồ 1.3 Biểu đồ tần suất nồng độ lipoprotein (a) theo các dân tộc Nguồn: Guan

H n 1.4 Các cơ chế sinh lý bệnh đề xuất giải thích mối liên quan nhân quả giữa gia

tăng Lp(a) và bệnh lý xơ vữa mạch máu, hẹp động mạch chủ PL: phospholipids;TG: triglycerides; FC: cholesterol tự do; CE: cholesterylester; ApoB100:apolipoprotein B 100; KIV: kringle IV; KV: kringle V; P: protease; apo(a):apolipoprotein(a); OxPL: phospholipid oxy hóa Nguồn: Wilson D P và cộng sự[66]

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh nồng độ lipoprotein (a) cao làm gia tăng nguy

cơ mắc biến cố tim mạch Các phân tích gộp của các nghiên cứu tiền cứu, dựa trên

dân số ở người trưởng thành cho thấy có sự gia tăng nguy cơ mắc biến cố tim mạch

ở nồng độ Lp(a) trên 30 mg/dL (62 nmol/L) và tăng nguy cơ đột quỵ do thiếu máu ởnồng độ trên 50 mg/dL (100 nmol/L) [21],[22],[24],[41],[66]

Một phân tích gộp thực hiện bởi Kamstrup và cộng sự dựa trên dân số chung từ 3nghiên cứu quan sát cho thấy những người có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanhmáu ≥30 mg/dL có nguy cơ bị nhồi máu cơ tim cao hơn nhóm <5 mg/dL có ý nghĩathống kê Nguy cơ này tăng dần theo mức độ tăng lipoprotein (a), và với nhóm cónồng độ lipoprotein (a) máu >117 mg/dL (tương ứng bách phân vị >95), nguy cơnày cao hơn gấp 2 lần Nguy cơ do nồng độ lipoprotein (a) máu cao gây ra độc lập

và bổ sung thêm vào các yếu tố nguy cơ khác [29] (Biểu đồ 1.4)

Biểu đồ 1.4 Nồng độ lipoprotein (a) theo bách phân vị và tỉ số rủi ro nhồi máu cơ

tim hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác Nguồn: Kamstrup và cộng sự[29]

Một phân tích gộp của Peter Willeit và cộng sự vào 2018 dựa trên dân số nguy cơcao từ 7 nghiên cứu can thiệp statin ngẫu nhiên có nhóm chứng, nhằm đánh giá ảnhhưởng của lipoprotein (a) lên nguy cơ mắc bệnh tim mạch xơ vữa Nghiên cứu ghinhận: (1) Statin làm giảm nồng độ LDL cholesterol nhưng không làm thay đổi đáng

kể nồng độ lipoprotein (a); (2) Nồng độ lipoprotein (a) có tương quan tuyến tính vớinguy cơ mắc biến cố tim mạch, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác; nguy

cơ bắt đầu tăng có ý nghĩa thống kê khi lipoprotein (a) ≥30 mg/dL trên bệnh nhân

không đang dùng statin và khi lipoprotein (a) ≥50 mg/dL trên bệnh nhân đang dùngstatin [65] (Biểu đồ 1.5).

Biểu đồ 1.5 Tỉ số nguy cơ sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch khác

của các nhóm nồng độ lipoprotein (a) (<15, 15-30, 30-50, >50 mg/dL) ở hai nhómkhông dùng và đang dùng statin Nguồn Peter Willeit và cộng sự [65]

Dựa trên dân số nghiên cứu INTERHEART (Effect of potentially modifiable riskfactors associated with myocardial infarction in 52 countries [68]), Paré và cộng sựlấy mốc nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL khảo sát trên dân số chung của các dântộc khác nhau cho kết luận tương tự: nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh cao có liênquan với gia tăng tần suất nhồi máu cơ tim cấp, độc lập với các yếu tố nguy cơ khác(tỉ số số chênh 1,48; KTC 95% 1,32-1,67; p<0,0001) [46] Đặc biệt trong nghiêncứu của Paré và cộng sự có tham gia của dân số vùng Đông Nam Á (Biểu đồ 1.6)

Biểu đồ 1.6 Liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và nhồi máu cơ tim cấp theo

dân tộc Nguồn: Paré và cộng sự [46]

Một phân tích ngẫu nhiên Meldelian bởi Stephen Burgess và cộng sự với cỡ mẫuhơn 80 000 bệnh nhân cùng hơn 150 000 chứng ghi nhận những người có nồng độlipoprotein (a) >180 mg/dL có nguy cơ mắc bệnh tim mạch xơ vữa rất cao, tương tựnhư những trường hợp tăng cholesterol máu mang tính gia đinh dị hợp tử [16].Nghiên cứu cũng cho thấy cần giảm trị số nồng độ lipoprotein (a) nhiều để đạt đượchiệu quả giảm nguy cơ biến cố bệnh tim mạch xơ vữa có ý nghĩa lâm sàng(lipoprotein (a) cần giảm xấp xỉ 100 mg/dL để đạt hiệu quả giảm nguy cơ bệnhmạch vành tương tự như giảm 38,67 mg/dL LDL-C) [16]

Tại Việt Nam, vào năm 1999, tác giả Trương Quang Bình đã tiến hành nghiêncứu trường hợp bệnh chứng xem xét mối liên quan giữa lipoprotein (a) và nguy cơcủa nhồi máu cơ tim [2] Đối tượng nghiên cứu gồm hai nhóm: một nhóm gồm 150người không có bệnh mạch vành và một nhóm gồm 92 người đã từng bị nhồi máu

cơ tim Kết quả nghiên cứu cho thấy: (1) Lipoprotein (a) của người nhồi máu cơ timcao hơn hẳn của người không có bệnh mạch vành, (2) Ở nhóm người bị nhồi máu

cơ tim thì không có sự khác nhau về lipoprotein (a) giữa hai phái, (3) Lipoprotein(a) =15 mg/dL là điểm phân biệt tốt nhất giữa người nhồi máu cơ tim và người

không có bệnh động mạch vành, (4) Khi nồng độ lipoprotein (a) đạt đến 15mg/dLthì nguy cơ bị nhồi máu cơ tim sẽ tăng lên 3,22 lần [1].

Như vậy, mặc dù vai trò lipoprotein (a) trong dự phòng tiên phát biến cố timmạch đã được nhiều nghiên cứu chứng minh, vai trò dự phòng thứ phát trên bệnhnhân đã có bệnh lý xơ vữa còn bàn cãi, với kết luận các nghiên cứu không đồngnhất [14] Các tác giả nghiên cứu dal-Outcomes đồng ý rằng rất khó giải thích lý docác nghiên cứu dự phòng thứ phát không cho kết quả hay xu hướng tương đồng [9]

Số lượng nghiên cứu trên đối tượng nhồi máu cơ tim cấp nội viện còn hạn chế trênthế giới

1.3 Các biện pháp làm giảm nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh hiện nay

Thay đổi lối sống, chế độ ăn uống gần như không ảnh hưởng lên nồng độlipoprotein (a) huyết thanh [36]

Statin làm giảm nồng độ LDL-C nhưng không làm giảm nồng độ lipoprotein (a)huyết thanh, không cải thiện biến cố tim mạch trên bệnh nhân có nồng độlipoprotein (a) huyết thanh cao [65]

Các biện pháp điều trị hiện nay có thể làm giảm lipoprotein (a) gồm liệu phápthay thế estrogen, dùng niacin 1-3 g/ngày, tuy nhiên niacin chưa được chứng minhcải thiện biến cố tim mạch [13] Thuốc ức chế PCSK9 (proprotein convertasesubtilisin kexin type 9 inhibitor; gồm ức chế bằng kháng thể đơn dòng nhưalirocumab, evolocumab, và ức chế bằng phương pháp antisense oligonucleotidesnhư inclisiran), thuốc ức chế CETP (cholesteryl ester transfer protein inhibitor, nhưanacetrapib), thuốc ức chế trực tiếp gan tiết lipoprotein chứa apo-B nhưmipomersen, lomitapide, và biện pháp tách huyết thanh (lipoprotein apheresis) cólàm giảm lipoprotein (a) huyết thanh, song chi phí còn rất cao và hiện chỉ xem xéttrên từng trường hợp[12],[13],[51],[53],[56] Aspirin được chứng minh có hiệu quảcải thiện nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân tăng lipoprotein (a) có thay đổi alleleliên quan đến đa hình đơn nucleotide rs3798220 [19]

Thuốc dựa trên phương pháp antisense oligonucleotides (ASOs) nhằm bất hoạtmRNA từ gen LPA sản xuất apolipoprotein (a) của tế bào gan đang trong quá trìnhthử nghiệm lâm sàng cho kết quả cải thiện nồng độ lipoprotein (a) rất hiệu quả và antoàn [33],[61] Vào đầu năm 2020, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha hai thuốcAPO(a)-LRx (hay TQJ230)của nhóm AKCEA-APO(a)-LRx được công bố trên Tạpchí Y học Anh (New England Journal of Medicine), kết quả cho thấy APO(a)-LRxgiảm nồng độ lipoprotein (a) hiệu quả phụ thuộc liều, trung bình giảm 35% ở liều

20 mg mỗi 4 tuần, 56% ở liều 40mg mỗi 4 tuần, 58% ở liều 20 mg mỗi 2 tuần, 72%

ở liều 60 mg mỗi 4 tuần, 80% ở liều 20 mg mỗi tuần, so với chỉ 6% ở nhóm chứng,không ghi nhận tác dụng ngoại ý nào đáng kể [61] Nghiên cứu thử nghiệm lâmsàng pha ba đang được tiến hành (nghiên cứu Lp(a)HORIZON), dự kiến hoàn tấtvào 2024

Như vậy, dù đã được chứng minh lipoprotein (a) có mối quan hệ nhân quả vớibệnh lý tim mạch, song các biện pháp điều trị hiện tại còn rất hạn chế, vẫn còn đangtrong quá trình nghiên cứu, dù bước đầu cho kết quả khả quan

1.4 Khuyến cáo hiện nay về xét nghiệm lipoprotein (a)

Vào năm 2010, đăng trong tạp chí Tim Châu Âu (European Heart Journal), B.G.Nordestgaard và cộng sự đề nghị nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh nên được đomột lần trên những đối tượng có nguy cơ bệnh mạch vành trung bình hay cao có:

 Bệnh mạch vành sớm

 Tăng cholesterol máu có tính gia đình

 Tiền căn gia đình mắc bệnh mạch vành sớm hay tăng lipoprotein (a)

 Bệnh mạch vành tái phát dù đang điều trị statin

 Nguy cơ tử vong 10 năm do bệnh mạch vành ≥3% theo các khuyến cáochâu Âu

 Nguy cơ tử vong hay không tử vong do bệnh mạch vành ≥10% theo cáckhuyến cáo Hoa Kỳ [42]

Đo nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh phụ thuộc chủ yếu chỉ vào gen, nồng độlipoprotein (a) huyết thanh không cần phải thực hiện lại trừ khi bệnh nhân đangđược theo dõi đáp ứng với điều trị [42].

Vào năm 2019, Hội Tim Châu Âu (ESC) đưa ra khuyến cáo xét nghiệm nồng độlipoprotein (a) nên được cân nhắc thực hiện ít nhất một lần trong đời để tìm ranhững người có nồng độ lipoprotein (a) ≥180 mg/dL di truyền, những người này cónguy cơ mắc bệnh tim mạch xơ vữa rất cao, tương tự như những trường hợp tăngcholesterol máu mang tính gia đinh dị hợp tử [35] Xét nghiệm nồng độ lipoprotein(a) cũng nên được cân nhắc thực hiện ở bệnh nhân có tiền căn gia đình mắc bệnhtim mạch sớm hoặc để xác định lại nguy cơ ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch giữamức trung bình và cao [35]

Tại Việt Nam, tác giả Trương Quang Bình đề nghị xét nghiệm nồng độlipoprotein (a) cho:

 Bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa mà không thể tìm thấy được bất

cứ sự rối loạn lipid máu nào mà có thể điều chỉnh được

 Bệnh nhân bị các biến cố tim mạch do xơ vữa tái phát mặc dù đã đượckiểm soát rất tốt các yếu tố nguy cơ

 Bệnh nhân có tiền sử gia đình bị bệnh tim mạch do xơ vữa rất nặng nhưnglại không có bất cứ rối loạn lipid máu nào khác [1]

1.5 Các vấn đề liên quan đến xét nghiệm lipoprotein (a)

1.5.1 N iều p ƣơng p áp đo, c ƣa t ống n ất

Có nhiều phương pháp xác định nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh Hầu hết cácphương pháp đo tổng khối lượng lipoprotein (a) (“Lp(a) mass”), một số phươngpháp chỉ ước tính lượng cholesterol mang bởi lipoprotein (a) (“Lp(a) cholesterol”)

Tổng khối lượng lipoprotein (a) (“Lp(a) mass”) dự báo nguy cơ tim mạch tốt ơn

lượng cholesterol mang bởi lipoprotein (a) (“Lp(a) cholesterol”) [32] Có hai

phương pháp chính đo tổng khối lượng lipoprotein (a): bằng phương pháp đo độđục, và phương pháp ELISA.

Khi xét nghiệm nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh bằng phương pháp ELISA,mỗi kít kháng thể sẽ cho kết quả khác nhau, sự khác biệt rõ nhất khi số quai Kringle

IV trong apolipoprotein (a) bệnh nhân thấp (≤15) (Biểu đồ 1.7) [38],[66] Các kitthuốc thử khác nhau trong phương pháp đo độ đục cũng cho kết quả khác nhau[38],[52] Các phương pháp xét nghiệm hiện tại không bị yêu cầu phải theo tuânmột mẫu chuẩn chung trên thế giới [60],[66] Về đơn vị đo lường, không thể dùngmột hệ số nhân đơn giản để chuyển đổi giữa đơn vị mg/dL và nmol/L [66]

Như vậy, hiện tại, do cấu trúc apolipoprotein (a) đa dạng, các phương pháp đonồng độ lipoprotein (a) khác nhau chưa thống nhất kết quả với nhau Khi theo dõinồng độ lipoprotein (a) của một bệnh nhân, nhà lâm sàng cần lưu ý phương pháp đođược thực hiện

Biểu đồ 1.7 Kết quả nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh với phương pháp ELISA

dùng các kit kháng thể kháng nhau, đặc biệt khi số quai Kringle IV thấp (MAb a-5:

kháng thể đơn dòng a-5, MAb a-40: kháng thể đơn dòng a-40, PAb B-100: khángthể đa dòng B-100) Nguồn: Marcovina và cộng sự [38]

1.5.2 Liên quan với xét ng iệm LDL-C iện tại

Nồng độ LDL cholesterol (LDL-C) có thể được xác định trực tiếp bằng phươngpháp enzym hoặc siêu ly tâm, tuy nhiên trong thực hành lâm sàng, nồng độ nàythường được tính từ 3 thành phần cholesterol toàn phần (TC), HDL cholesterol(HDL-C) và triglycerid (TG) bằng công thức Friedewald [35]:

LDL-C = TC – HDL-C – TG/5 (đơn vị mg/dL)Mặc dù thuận tiện, giá trị tính toán LDL-C từ công thức Friedewald có một sốhạn chế: sai số có thể bị tích lũy do công thức yêu cầu 3 đo đạt riêng biệt về TC, TG

và HDL-C; giả định tỷ lệ cholesterol/TG không đổi trong VLDL Với giá trị TG lớn(>4,5 mmol/L hoặc > 400 mg/dL), công thức không thể được sử dụng Điều này đặcbiệt nên được xem xét trong các mẫu không nhịn ăn [35]

Để khắc phục vấn đề liên quan đến LDL-C tính toán, các phương pháp enzyme

để đo LDL-C trực tiếp được phát triển Tuy nhiên, định nghĩa về LDL-C theo côngthức Friedewald và bằng cách đo trực tiếp là như nhau: non-HDL-C – VLDL-C,tức, đại diện cho tổng lượng cholesterol được mang bởi LDL, IDL và Lp(a) đượcxác định về mặt sinh hóa [35] Các công thức tính LDL-C điều chỉnh (Lp(a)-corrected LDL-C) để loại trừ thành phần cholesterol trong Lp(a) đang được pháttriển Dahlen đề xuất hiệu chỉnh 30% khối lượng lipoprotein (a) như sau [8],[26]:

LDL-C điều chỉnh = LDL-C – (Lipoprotein (a) × 0,3) (mg/dL)Tác giả Kronenberg đề xuất hiệu chỉnh 45% khối lượng lipoprotein (a) [31] Tuynhiên theo chúng tôi, do cấu trúc apolipoprotein (a) đa dạng, điều chỉnh bằng một

hệ số có vẻ chưa phù hợp

Như vậy, xét nghiệm LDL-C hiện tại, dù đo trực tiếp bằng phương pháp enzymhay tính toán từ công thức Friedewald, đều bao gồm cả lượng cholesterol mang bởi

(a) lên kết cục cần được lý giải thận trọng, vì LDL-C và Lp(a) đa cộng tuyến khixây dựng mô hình hồi quy, cần phải tính LDL-C điều chỉnh không chứa cholesteroltrong Lp(a) Những bệnh nhân có nồng độ LDL-C cao dù đã dùng tối ưustatin/ezetimibe có thể thực tế là do nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh cao.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

2.1.2 Dân số ng iên cứu

Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch và khoaTim mạch can thiệp bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 01/2020 đến tháng05/2020, bệnh nhân được theo dõi đến hết 30/06/2020

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 T iết kế ng iên cứu

Nghiên cứu cắt ngang mô tả theo thời gian, tiến cứu

2.2.2 Tiêu c uẩn c ọn bện

2.2.2.1 Tiêu chuẩn nhận vào

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải thoả tất cả:

(1) Nam hoặc nữ độ tuổi đủ 18 đến 80 tuổi

(2) Chẩn đoán nhồi máu cơ tim theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Định nghĩa toàncầu lần 4 về nhồi máu cơ tim [57]:

 Tăng và/hoặc giảm của trị số troponin tim với ít nhất một trị số trên báchphân vị thứ 99 của giới hạn trên bình thường của xét nghiệm (0,04 ng/mL) và

ít nhất có một trong:

o Triệu chứng của thiếu máu cơ tim cấp

o Thay đổi điện tâm đồ kiểu thiếu máu

o Xuất hiện sóng Q bệnh lý

o Bằng chứng hình ảnh học của mới mất cơ tim còn sống hoặc rối loạnvận động vùng mới kiểu do nguyên nhân thiếu máu

(3) Thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đến lúc nhập viện Chợ Rẫy không quá

72 giờ và thời gian từ lúc nhập viện đến lúc lấy mẫu xét nghiệm lipoprotein (a)không quá 36 giờ

(4) Bệnh nhân hay người đại diện hợp pháp được thông tin và đồng ý tham gianghiên cứu, kí vào giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu

2.2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

(1) Bệnh nhân mới xuất hiện nhồi máu cơ tim cấp khi đang nằm viện Chợ Rẫyđiều trị bệnh lý khác

(2) Bệnh nhân choáng nhiễm trùng, ung thư giai đoạn cuối, ngưng tim ngoại việnkhông nghĩ do nguyên nhân tim mạch

(3) Bệnh nhân đã hoặc đang dùng thuốc làm giảm nồng độ lipoprotein (a), gồm:niacin, liệu pháp estrogen, thuốc ức chế gen LPA bằng antisense oligonucleotides,thuốc ức chế PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran), thuốc ức chế CETP(anacetrapib), mipomersen, lomitapide, và bệnh nhân từng được tách huyết thanh(lipoprotein apheresis)

(4) Bệnh nhân và thân nhân không dùng điện thoại và không thể liên lạc

2.2.3 Cỡ mẫu

Với mục tiêu ước lượng tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có nồng độlipoprotein (a) huyết thanh ≥50 mg/dL, chúng tôi dùng công thức ước tính cỡ mẫutối thiểu:

Trong đó n là cỡ mẫu tối thiểu cần thu thập, là giá trị để

, là hàm phân phối thông thường chuẩn, là tỉ lệ ướclượng, là sai số ước lượng

Chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu tại Việt Nam khảo sát tỉ lệ bệnh nhân nhồimáu cơ tim cấp có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ≥50 mg/dL, p chúng tôi ướclượng từ 50 bệnh nhân đầu tiên chúng tôi thu thập trong nghiên cứu, kết quả 12%

Với mục tiêu tìm sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về tỉ lệ biến cốtim mạch chính, chúng tôi dùng công thức sau:

Trong đó n là cỡ mẫu tối thiểu cần thu thập, là giá trị để

, là giá trị để , là hàm phân phốithông thường chuẩn, là tỉ lệ kết cục ước lượng cho nhóm 1, là tỉ lệ kết cục ướclượng cho nhóm 2

Tại thời điểm thiết kế nghiên cứu, chúng tôi không tìm được nghiên cứu mô tả tỉ

lệ biến cố tim mạch chính ở hai nhóm bệnh nhân có nồng độ lipoprotein (a) <50mg/dL và ≥50 mg/dL như nghiên cứu chúng tôi, ở Việt Nam hay trên thế giới.Chúng tôi ước ước lượng và từ 50 bệnh nhân đầu tiên chúng tôi thu thập trong