Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong bệnh xơ cứng rải rác có biểu hiện mắt

Kiểu hình chính của bệnh xơ cứng rải rác là bệnh tái phát và bệnhtiến triển, được phân thành 4 nhóm lâm sàng dựa vào hoạt động của bệnh: hộichứng đơn dộc về lâm sàng, bệnh xơ cứng rải rá

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH

-LÊ THỊ THANH HẢI

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TRONG BỆNH XƠ CỨNG RẢI RÁC CÓ BIỂU HIỆN MẮT

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳcông trình nghiên cứu nào

Tác giả

Lê Thị Thanh Hải

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa i

Lời cam đoan ii

Mục lục iii

Danh mục các chữ viết tắt và thuật ngữ đối chiếu Anh – Việt vii

Danh mục các bảng ix

Danh mục các biểu đồ x

Danh mục các hình và sơ đồ xi

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Dịch tễ học 4

1.2 Sinh lý bệnh 4

1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh xơ cứng rải rác 7

1.3.1 Triệu chứng và các dấu hiệu thần kinh khởi đầu 7

1.3.2 Triệu chứng trong giai đoạn bệnh đã hình thành 7

1.4 Đặc điểm cận lâm sàng trong bệnh xơ cứng rải rác 11

1.4.1 Cộng hưởng từ 11

1.4.2 Khảo sát dịch não tủy 15

1.4.3 Điện thế gợi 16

1.5 Các thể lâm sàng của bệnh xơ cứng rải rác 18

1.5.1 Hội chứng đơn độc về lâm sàng 19

1.5.2 Thể bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm 19

1.5.3 Thể bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát 20

1.5.4 Thể bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát 20

1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác 21

1.7 Tổng quan các nghiên cứu gần đây về bệnh xơ cứng rải rác 24

1.7.1 Tổng quan các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng 24

1.7.2 Tổng quan các nghiên cứu về đặc điểm cận lâm sàng 27

1.7.3 Tổng quan các nghiên cứu về thể lâm sàng của xơ cứng rải rác 28

1.7.4 Tổng quan các nghiên cứu diễn tiến tự nhiên và tiên lượng của bệnh xơ cứng rải rác 29

1.7.5 Liên quan giữa viêm thị thần kinh và xơ cứng rải rác 30

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2.1 Dân số mục tiêu 32

2.2.2 Dân số nghiên cứu 32

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu 32

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.3 Cỡ mẫu 33

2.4 Phương pháp nghiên cứu 33

2.4.1 Phương tiện nghiên cứu 33

2.4.2 Sơ đồ các bước nghiên cứu 35

2.5 Thu thập và xử lý số liệu 35

2.5.1 Biến số nghiên cứu 35

2.5.2 Xử lý thống kê và phân tích số liệu 44

2.6 Vấn đề y đức 44

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân xơ cứng rải rác 46

3.1.1 Đặc điểm dịch tễ của 36 bệnh nhân bị xơ cứng rải rác 46

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 48

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 57

3.2 Các thể bệnh lâm sàng của xơ cứng rải rác và bệnh án điển hình 58

3.2.1 Các thể bệnh lâm sàng của xơ cứng rải rác 58

3.2.2 Mô tả các ca lâm sàng đặc trưng 58

3.3 Dự đoán các yếu tố giúp hướng chẩn đoán sớm bệnh viêm thị thần kinh do bệnh xơ cứng rải rác 62

3.3.1 Các yếu tố kèm theo viêm thị thần kinh giúp chẩn đoán sớm bệnh xơ cứng rải rác 64

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 67

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân xơ cứng rải rác 67

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ của 36 bệnh nhân bị xơ cứng rải rác 67

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 68

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 79

4.2 Các thể bệnh lâm sàng của xơ cứng rải rác và bệnh án điển hình 81

4.2.1 Các thể bệnh lâm sàng của xơ cứng rải rác 81

4.3 Các yếu tố giúp hướng chẩn đoán sớm bệnh viêm thị thần kinh do bệnh xơ cứng rải rác 84

4.3.1 Đặc điểm dịch tể học, lâm sàng, cận lâm sàng của 36 bệnh nhân viêm thị thần kinh không do xơ cứng rải rác 84

4.3.2 Các yếu tố kèm theo viêm thị thần kinh giúp chẩn đoán sớm bệnh xơ cứng rải rác 85

KẾT LUẬN 88

KIẾN NGHỊ 90

ĐỀ XUẤT 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

Hội chứng đơn độc về lâm sàng

Thang điểm khuyết tật

Thang điểm khuyết tật mở rộng

Chụp cộng hưởng từ

Xơ cứng rải rác

Thử nghiệm điều trị viêm thần kinh thị

Xơ cứng rải rác tái phát thuyên giảm

Điện thế gợi thị giác

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán theo McDonald năm 2010 22

Bảng 3.1: Đặc điểm dịch tễ của 36 bệnh nhân bị xơ cứng rải rác 47

Bảng 3.2: Đặc điểm tuổi khởi phát bệnh 48

Bảng 3.3: Đặc điểm triệu chứng khởi phát bệnh 49

Bảng 3.4: Đặc điểm triệu chứng khởi phát ở từng nhóm tuổi 50

Bảng 3.5: Thời gian chẩn đoán xác định, tuổi bệnh, số đợt tái phát 51

Bảng 3.6: Đặc điểm lâm sàng đợt cấp thời điểm ghi nhận hồ sơ 52

Bảng 3.7: Đặc điểm phối hợp triệu chứng thị giác với các triệu chứng thần kinh khác ở các bệnh nhân xơ cứng rải rác 53

Bảng 3.8: Thay đổi thị lực, vận động, cảm giác trước và sau điều trị 54

Bảng 3.9: Đặc điểm cận lâm sàng của 36 bệnh nhân xơ cứng rải rác 57

Bảng 3.10: Tỷ lệ các thể bệnh lâm sàng của xơ cứng rải rác 58

Bảng 3.11: Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của 36 bệnh nhân viêm thị thần kinh không do bệnh xơ cứng rải rác 63

Bảng 3.12: Các yếu tố kèm theo viêm thị thần kinh có liên quan với bệnh xơ cứng rải rác 65

Bảng 3.13: Các phối hợp yếu tố dịch tễ với tăng cản từ thần kinh thị trên MRI có liên quan xơ cứng rải rác 66

Bảng 4.1: So sánh tuổi trung bình của các tác giả 67

Bảng 4.2: So sánh khởi phát của các tác giả 69

Bảng 4.3: So sánh triệu chứng khởi phát của các tác giả 70

Bảng 4.4: So sánh đặc điểm cộng hưởng từ của các tác giả 79

Bảng 4.5: So sánh tỷ lệ các thể lâm sàng của các tác giả 82

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

TrangBiểu đồ 3.1: Biểu đồ phân tán thị lực (TL) trước và sau điều trị đợt cấp với

corticoid liều cao 55Biểu đồ 3.2: Biểu đồ Kaplan Meier trình bày diễn biến tần suất tích lũy TL

< ĐNT 3m của từng mắt xuất hiện sau các đợt tái phát 56Biểu đồ 3.3: Biểu đồ Kaplan Meier trình bày diễn biến tần suất mất sức lao

động phải nghỉ việc (do rối loạn vận động) xuất hiện sau cácđợt tái phát 56

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1: Những thay đổi bệnh lý trong não của bệnh nhân xơ cứng rải rác

tiến triển thứ phát 6

Hình 1.2: Tính chất của các tổn thương trên MRI 13

Hình 1.3: Vị trí mảng tổn thương trong bệnh xơ cứng rải rác 14

Hình 1.4: Hình ảnh tăng tín hiệu trên T2-W của thị thần kinh 14

Hình 1.5: Điện thế gợi thị giác 17

Hình 2.1: Tổn thương thị trường 39

Hình 2.2: Teo gai và phù gai thị 40

Hình 2.3: Tổn thương não trên MRI 42

Hình 2.4: Tổn thương tủy sống trên MRI 42

Hình 2.5: Tổn thương thị thần kinh trên MRI 43

Sơ đồ Sơ đồ 2.1: Quy trình tiến hành nghiên cứu 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh xơ cứng rải rác là một bệnh lý viêm qua trung gian miễn dịch, táidiễn hoặc tiến triển của hệ thần kinh trung ương gây ra các thiếu sót thần kinhtừng đợt hoặc mạn tính Các thiếu sót thần kinh này là biểu hiện của nhiều ổtổn thương mất myelin riêng biệt (mảng) chủ yếu ở chất trắng của não, tủyhoặc thần kinh thị giác Các thiếu xót thần kinh rất đa dạng tùy thuộc vào vịtrí, kích thước và độ nặng của các mảng này; với các triệu chứng vận động,triệu chứng cảm giác, rối loạn thị giác, triệu chứng tiểu não, rối loạn chứcnăng cơ vòng, rối loạn chức năng tâm lý hoặc nhận thức Bệnh tiến triển từngđợt, sau mỗi đợt bệnh có thể thay đổi giảm đi hay làm một số triệu chứng rõràng hơn Kiểu hình chính của bệnh xơ cứng rải rác là bệnh tái phát và bệnhtiến triển, được phân thành 4 nhóm lâm sàng dựa vào hoạt động của bệnh: hộichứng đơn dộc về lâm sàng, bệnh xơ cứng rải rác tái phát thuyên giảm, bệnh

xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát, bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát.Bệnh xơ cứng rải rác thường xuất hiện ở người trưởng thành có độ tuổi 20đến 40 tuổi, là một trong những nguyên nhân gây tàn tật phổ biến nhất ởnhững người trẻ tuổi vì bệnh có thể để lại nhiều di chứng nặng nề về thầnkinh, ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống và hoạt động sống hàng ngày,

là gánh nặng cho gia đình và xã hội [2],[14],[62]

Một vấn đề đáng chú ý là viêm thị thần kinh có nguy cơ phát triểnthành bệnh xơ cứng rải rác hay nói cách khác viêm thị thần kinh có thể là biểuhiện đầu tiên của bệnh xơ cứng rải rác, 30% bệnh nhân viêm thần kinh thịgiác sẽ phát triển bệnh xơ cứng rải rác sau 5 năm [5],[23]

Bệnh xơ cứng rải rác được biết đến hơn một thế kỷ qua, thế giới đã cónhiều nghiên cứu giúp đưa ra các hướng dẫn chẩn đoán sớm, điều trị hiệu quảnhằm ngăn ngừa tái phát, cải thiện chất lượng cuộc sống

Ở Việt Nam, từ năm 1996 cộng hưởng từ trở thành công cụ đáng tincậy hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh xơ cứng rải rác Tuy nhiên, córất ít nghiên cứu khảo sát đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học và mối liên quangiữa viêm thị thần kinh và bệnh xơ cứng rải rác ở người Việt Nam Do đó,chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2 Xác định các thể lâm sàng của bệnh xơ cứng rải rác và bệnh án điển hình

3 Dự đoán các yếu tố có liên quan trong chẩn đoán sớm bệnh xơ cứng rải rác

45 [11],[51].

Về mặt địa lý, bệnh xơ cứng rải rác xảy ra nhiều nhất ở các vùng khíhậu lạnh, với tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở vùng giữa vĩ tuyến 45 và 65 ở Bắchoặc Nam bán cầu Trong vùng này, tỷ lệ bệnh xấp xỉ 30 cho 100.000 dân.Tỷ

lệ mắc bệnh giảm xuống ở các vĩ tuyến gần xích đạo hơn, và thấp nhất ở cácvùng nhiệt đới châu Á, châu Phi và châu Mỹ, xấp xỉ 5 trên 100.000 dân [14]

1.2 Sinh lý bệnh

Dấu ấn chẩn đoán bệnh xơ rải rác là sự hiện diện của các tổn thươngmất myelin lớn liên kết với nhau trong chất trắng và xám của hệ thần kinhtrung ương (Hình 1.1) Đặc điểm quan trọng nhất là bản chất tổn thương mấtmyelin chọn lọc và nguyên phát kết hợp với sự phá hủy và mất các tế bào ítnhánh (oligodendrocyte) [2]

Các dấu hiệu bệnh lý của xơ cứng rải rác là hủy myelin và viêm chủyếu quanh mạch máu Bệnh nặng hoặc tiến triển sẽ gây gián đoạn sợi trục, vàteo vỏ não, dẫn đến một quá trình thoái hóa thần kinh [2]

Trong lịch sử, xơ cứng rải rác được coi là một căn bệnh của chất trắngnão Dữ liệu gần đây cung cấp bằng chứng cho sự tham gia chính và thoáihóa thần kinh của chất xám trung ương và vỏ não [2].

Các cơ chế miễn dịch liên quan đến sự hoạt hóa của tế bào CD4 tựphản ứng và phối hợp các tế bào trong hệ thống miễn dịch ngoại vi tiếp theocủa họ di chuyển vào thần kinh trung ương thông qua một hàng rào máu não

bị gián đoạn Tiếp theo là sự tái hoạt hóa của các tế bào của kháng nguyêntrong bao myelin, kích hoạt các tế bào B và đại thực bào và tiết ra cáccytokine tiền viêm nhiễm [2]

Tổn thương điển hình của bệnh xơ cứng rải rác có kích thước vài mmđến 1 cm, tổn thương thường hình trứng hoặc tuyến tính thay vì hình tròn.Kích hoạt các tế bào T và đại thực bào có mặt Các tế bào thể hiện T helper 1cytokine như interferon gamma (IFN-ɣ), yếu tố hoại tử khối u (TNF), vàinterleukin-2 (IL-2) Nhiều loại phân tử tiến viêm như integrins và phân tử kếtdính khác, được tách lập [2]

Quan sát dưới kính hiển vi ghi nhận tổn thương phá hủy, phù hoặc cácmảnh vụn của bao myelin, phát triển các tế bào thần kinh đệm, phá hủy sợitrục [2]

Tổn thương cấp (vài ngày đến vài tuần) có hiện tượng tăng sinh tế bào,thâm nhập đại thực bào, astrocytosis, viêm mạch máu với các tương bào vàlympho bào và sự tan rã của myelin [2]

Tổn thương không cấp tính (tuần đến vài tháng) cho thấy thực bào lipidnhiều phản ứng viêm tối thiểu ở trung tâm tổn thương nhưng nổi bất ở cáccạnh của tổn thương với tăng số lượng đại thực bào, lympho bào và tươngbào [2]

Mảng xơ hóa hoạt động kinh niên (tháng đến nhiều năm) cho thấy hủymyelin nổi bật (chổ gần như hoàn toàn ít nhánh), nhiễm tế bào thần kinh đệm

lan tỏa và giảm thiểu tế bào [2].

Mảng tái tạo myelin có thể do sự biệt hóa của các tế bào tiền thân vớiloại II tế bào hình sao và ít nhánh [2]

Tổn thương mạn tính với sự phục hồi nghèo nàn xuất hiện trên sinhthiết, hoặc cộng hưởng từ của một vết sẹo tế bào hình sao trống Bệnh xơcứng rải rác là thuật ngữ chỉ những mảng đổi màu giai đoạn cuối hoặc sẹo[2]

Hình 1.1 Những thay đổi bệnh lý trong não của bệnh nhân xơ cứng rải rác

tiến triển thứ phát Các tổn thương lớn do mất myelin khu trú liên kết nhau ởtrong chất trắng (A) Ngoài ra, sự mất myelin lan rộng ở vỏ não dưới màngmềm cứng, và chỉ có thể nhìn thấy khi dùng hóa tế bào miễn dịch nhạy cảmđối với các protein myelin (ví dụ, protein pro-teolipid) (B) Trái ngược với môhình bình thường của myelin ở vỏ não bán cầu (C) là tình trạng mất hoàn toànmyelin ở các tổn thương dưới màng mềm (D) Các mảng mất myelin trongchất trắng có thể xuất hiện dưới dạng các tổn thương mất myelin không hoạtđộng (hình E), vì các tổn thương tái kết hợp myelin sớm có mật độ baomyelin thấp chỉ có thể nhìn thấy bằng phương pháp hóa tế bào miễn dịch đối

với các protein myelin (ERM, hình F) hoặc các mảng bóng tái myelin hóa(hình G và H).

(Nguồn: García-Lorenzo Daniel (2010) [18])

1.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh xơ cứng rải rác

Các triệu chứng của bệnh xơ cứng rải rác khác nhau, không có biểuhiện lâm sàng nào là duy nhất đối với bệnh xơ cứng rải rác Mỗi người bịbệnh xơ cứng rải rác sẽ bị tái phát và thuyên giảm theo tỷ lệ riêng của họ [1]

Các triệu chứng phổ biến của bệnh xơ cứng rải rác bao gồm [1]:

1.3.1 Triệu chứng và các dấu hiệu thần kinh khởi đầu

Đặc tính giai đoạn đầu của bệnh là triệu chứng xuất hiện đột ngột, thayđổi, rải rác Biểu hiện lâm sàng tùy thuộc vào vị trí tổn thương Các triệuchứng và dấu hiệu lâm sàng có thể thoáng qua, đôi khi nó có tính chất rất kỳ

lạ Những bệnh nhân bị bệnh lần đầu như vậy thường chưa có kinh nghiệm cóthể gặp khó khăn trong mô tả triệu chứng và bác sĩ sẽ không dễ dàng xácminh được triệu chứng thực thể thần kinh Những triệu chứng thường gặp [1]:

− Yếu hoặc tê hoặc cả hai ở một hay nhiều chi

− Triệu chứng gai gai, châm chích hay thắt buộc quanh thân hoặc chi dotổn thương cột sau tủy

− Liệt cứng hay thất điều một hay nhiều chi, tăng phản xạ gân xương,giảm phản xạ da bụng, da bìu, Babinski (+) một hay hai bên

− Dấu L’hermitte, đau dây V vô căn, chóng mặt, Nystagmus, thất điềutiểu não, mù mắt

− Đáng chú ý là viêm thần kinh thị có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh

xơ cứng rải rác, 30% bệnh nhân viêm thần kinh thị giác sẽ phát triểnbệnh xơ cứng rải rác sau 5 năm [5],[23]

Các triệu chứng có thể tồn tại hay thoái lui; sau đó tái phát các đợt tấn

công khác và hình thành triệu chứng lâm sàng của bệnh xơ cứng rải rác.

1.3.2 Triệu chứng trong giai đoạn bệnh đã hình thành

1.3.2.1 Xâm nhập dây thần kinh thị giác: Viêm dây thần kinh thị giác

Giảm thị lực do mảng hủy myelin ở một hay cả hai dây thần kinh thịgiác hoặc ở giao thoa thị giác là triệu chứng đến khám đầu tiên ở khoảng 15 –

20 % bệnh nhân bị bệnh xơ cứng rải rác; và khoảng 40% bệnh nhân bị bệnh

xơ cứng rải rác phát triển viêm dây thần kinh thị giác tại một thời điểm nào đótrong tiến trình bệnh [39],[43],[48]

Viêm dây thần kinh thị giác thường phát triển khá nhanh; bệnh nhânthường phát hiện triệu chứng lúc thức dậy, hoặc phát triển triệu chứng trongngày Nhiều bệnh nhân than nhức trong mắt bị bệnh, đặc biệt là lúc vận độngnhãn cầu Thường giảm thị lực đến mù tiến triển bán cấp ở một hoặc đôi khi ở

cả hai mắt Bệnh nhân thường có nhòe và mờ mắt, khám lâm sàng thườngthấy có giảm cảm nhận màu sắc Khiếm khuyết thị trường dạng ám điểm,thường xảy ra nhất ở thị trường trung tâm, nhưng cũng có thể ảnh hưởng toàn

bộ thị trường Đồng tử mắt bệnh có phản xạ ánh sáng trực tiếp kém nhưngphản xạ tốt hơn khi chiếu ánh sáng vào mắt lành, chứng tỏ có tổn thươngđường thị giác hướng tâm [39],[43],[48]

Soi đáy mắt bình thường ở đa số các trường hợp, vì tổn thương hủymyelin thường nằm ở phía sau đầu thần kinh thị, hoặc ở giao thoa thị giác; vịtrí tổn thương như vậy nên thường được gọi là viêm dây thần kinh thị giáchậu nhãn cầu Chỉ những trường hợp sang thương nằm ở phần xa của thầnkinh thị giác mới biểu hiện phù gai thị Nếu sang thương đủ nặng sẽ có teo gaithị, nhất là phần thái dương, xảy ra muộn lâu sau đợt bệnh cấp Điện thế gợithị giác thường bất thường ở mắt bệnh, và có thể rất hữu ích bộc lộ sangthương bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoán ở những bệnh nhân không có triệuchứng thị giác

Trong hầu hết các trường hợp, đợt bệnh đầu tiên sẽ khôi phục ở mức độnào đó Thị giác sẽ cải thiện trong vòng vài tuần Khoảng 1/3 bệnh nhân hồiphục tới thị lực bình thường, 1/3 hồi phục trung bình và 1/3 không có cảithiện đáng kể Độ nặng của triệu chứng thị giác ban đầu liên quan chặt vớimức độ hồi phục Ngay cả bệnh nhân hồi phục tốt thì vẫn có thể tổn thươngcảm nhận màu sắc, giảm tiếp nhận tín hiệu thị giác hướng tâm, bất thườngtrên điện thế gợi thị giác, và bạc màu gai thị tồn tại kéo dài Hiện tượngUthoff là hiện tượng triệu chứng thị giác nặng lên thoáng qua xảy ra khi thânnhiệt tăng, như khi vận động hay tiếp xúc với nguồn nhiệt kéo dài[39],[43],[48].

Nếu viêm dây thần kinh thị giác là biểu hiện đầu tiên của hủy myelin,không có các sang thương khác trong bệnh sử hoặc khám lâm sàng, thì vấn đềtiên lượng khả năng phát triển bệnh xơ cứng rải rác trong tương lai là rất quantrọng Nguy cơ phát triển xơ cứng rải rác tăng tích lũy theo thời gian, đặc biệt

là trong 10 năm đầu tiên sau đợt viêm thị thần kinh Nguy cơ mắc bệnh xơcứng rải rác trong vòng 5 năm của tất cả các bệnh nhân là khoảng trên 30%.Nguy cơ suốt đời ở cả hai giới là khoảng 75 – 80% Một nghiên cứu cho thấy

nữ có nguy cơ cao hơn nam gấp 3 lần Tuy nhiên các nghiên cứu khác lại kếtluận không có sự khác biệt nam – nữ Hầu hết các nghiên cứu cho thấy không

có hoặc có rất ít liên quan giữa nguy cơ và tuổi lúc phát b ệnh [39],[43],[48]

Sự hiện diện của các sang thương trên MRI là một yếu tố tiên đoándương mạnh: các bệnh nhân có một hoặc nhiều sang thương trên MRI có 50 –60% nguy cơ phát triển bệnh xơ cứng rãi rác trong vài năm đầu, so với 0 –16% ở những bệnh nhân không có bất thường trên MRI Thêm vào đó nguy

cơ sẽ tăng lên theo số lượng mảng xơ cứng thấy trên MRI [39],[43],[48]

Sự hiện diện bất thường trong dịch não tủy là một yếu tố nguy cơ khác.Tất cả bệnh nhân có dãi oligoclonal có nguy cơ bệnh xơ cứng rải rác là 50%

hoặc cao hơn, so với khoảng 4% ở những người không có Sự tăng tổng hợpIgG cũng dẫn đến tăng nguy cơ mức trung bình [39],[43],[48].

1.3.2.2 Xâm nhập đường tháp: Hội chứng tháp

Rối loạn vận động là triệu chứng thường gặp 80% các trường hợp Mức

độ lâm sàng của hội chứng tháp rất khác nhau, phụ thuộc vào vị trí của tổnthương đường tháp, có khi biểu hiện như một viêm tủy cắt ngang cấp hoặc liệtnhẹ hai chi dưới, liệt nhẹ một chi; hiếm gặp liệt nửa người [1]

Trong các đợt đầu, liệt vận động hồi phục nhưng khi khám thần kinh có

hệ thống vẫn ghi nhận các dấu hiệu tháp như tăng phản xạ gân xương,Babinski, Hofmann, phản xạ da bụng giảm Sau nhiều đợt bệnh tiến triểnnặng lên tiến tới liệt cứng hai chi dưới [1]

1.3.2.3 Tổn thương đường cảm giác

Chủ yếu tổn thương cột sau của tủy, rất hay gặp; biểu hiện lâm sàng rấtphong phú về rối loạn cảm giác chủ quan Nhiều tác giả cũng cho rằng đó làđặc tính của xơ cứng rải rác Biểu hiện rối loạn cảm giác chủ quan, dị cảm rấtkhác nhau: cảm giác gai gai, khó chịu, kiến bò, nặng, thắt chặt, buồn nhưnước chảy trên da, da cứng bì Hiện tượng L’hermitte: cảm giác như điện giậtchạy dọc xương sống lưng và chi dưới; gây ra khi cúi cổ Đó là triệu chứngthường gặp trong xơ cứng rải rác (không đặc hiệu) [1]

Các dấu hiệu cảm giác khác thường kín đáo hơn, có thể thấy mất cảmgiác tư thế đoạn chi và giảm cảm giác rung âm thoa Hiếm khi tổn thươngđường gai – đồi thị: nếu có chỉ biểu hiện sự đau đớn hay mất cảm giác đaunhiệt [1]

1.3.2.4 Tổn thương tiểu não

Cùng với xâm phạm vào hệ tháp và cảm giác, tổn thương tiểu não phốihợp làm cho bệnh nhân đi lại khó khăn, thực hiện động tác theo ý muốn cũng

khó khăn hơn Hội chứng tiểu não tĩnh và động kèm theo run tư thế hữu ý mộtbên hoặc hai bên.

1.3.2.5 Tổn thương tiền đình (chủ yếu tiền đình trung ương)

Chóng mặt tự phát hoặc cảm giác chóng mặt, nystagmus mọi hướng(ngang, xoay, dọc), nôn, buồn nôn kèm theo chóng mặt Tiến triển có thểgiảm triệu chứng rối loạn cơ năng, nhưng nystagmus luôn tồn tại Vì thế nếu

có nystagmus thì cần truy tìm một đợt bệnh có thể đã xảy ra trước đó [1]

1.3.2.6 Tổn thương các dây thần kinh sọ (chủ yếu là đoạn trong trục)

Liệt vận nhãn; theo trình tự phổ biến dây VI, III (hiếm khi chỉ dãn đồng

tử đơn độc) Liệt chức năng nhìn do tổn thương dải dọc sau; liệt cơ thẳngtrong khi liếc ngang chứ không biểu hiện khi nhìn hội tụ; hiện tượng này phốihợp với Nystagmus chỉ đánh về bên mắt ở tư thế nhìn ra ngoài Đau dây thầnkinh V: 10% đau dây thần kinh V là triệu chứng khởi đầu xơ cứng rải rác; nếuđau hai bên thường do xơ cứng rải rác Liệt dây VII gây liệt mặt trung ươnghoặc ngoại biên [1]

1.3.2.7 Rối loạn cơ vòng- sinh dục

Tiểu không tự chủ hoặc bí tiểu; sau mỗi đợt bệnh triệu chứng sẽ giảmdần ở giai đoạn muộn các triệu chứng này tồn tại vĩnh viễn do hậu quả tổnthương thần kinh trung ương Liệt dương thường gặp ở nam giới [1]

1.3.2.8 Biểu hiện về tâm thần

Hội chứng hưng cảm, hội chứng trầm cảm, suy giảm trí tuệ ở các mức

độ khác nhau [1]

1.3.2.9 Các triệu chứng khác

Động kinh toàn thể (5% các trường hợp), các cơn tăng trương lực nửangười; khởi phát bởi các động tác hữu ý; cơn có thể kéo dài đến vài phút.Ngày có 10-20 cơn, có khi 100 cơn [1]

1.4 Đặc điểm cận lâm sàng trong bệnh xơ cứng rải rác

1.4.1 Cộng hưởng từ

Khảo sát hình ảnh học được lựa chọn trong xơ cứng rải rác là cộnghưởng từ (MRI) Chỉ định MRI trên lâm sàng có ba mục đích: đầu tiên là đểchẩn đoán sớm bệnh xơ cứng rải rác, thường vào lúc có triệu chứng lâmsàng đầu tiên Các bất thường trên MRI xảy ra trên hơn 15% các bệnhnhân có bệnh xơ cứng rải rác xác định chắc chắn trên lâm sàng, và hơn60% bệnh nhân các bệnh nhân rất nghi ngờ bệnh xơ cứng rải rác Kết quảMRI dương tính hiện nay được chấp nhận như một phần của tiêu chuẩnchẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác Thứ hai, MRI rất hữu ích để loại trừ cácnguyên nhân khác của các triệu chứng thần kinh, như tai biến mạch máunão, u não, và sang thương chèn ép tủy Thứ ba, MRI có thể là mộtphương tiện hữu ích trong tiên lượng tàn phế và là dấu chứng theo dõi tiếntriển của bệnh Trong tương lai, nó còn có thể giúp hướng dẫn chọn liệupháp điều trị [45]

Ba kỹ thuật MRI được dùng phổ biến nhất trong chẩn đoán xơ cứng rảirác là T1-W (có và không có thuốc tương phản gadolinium), T2-W và FLAIR[40],[54],[53] Các mảng tổn thương ở các giai đoạn khác nhau cả ở tủy vànão đều có thể thấy được bằng các kỹ thuật này Hình T1-W cho thấy cácvùng cấp tính giảm tín hiệu so với mô não kế cận, biểu hiện tình trạng viêmcấp, phù và hủy mô trong lòng mảng tổn thương Các sang thương mạn tínhbiểu hiện bằng các “lỗ đen” giảm tín hiệu riêng rẽ, tương ứng hủy myelinhoặc mất sợi trục Thuốc tương phản từ gadolinium làm tăng tín hiệu cácvùng có tổn thương hàng rào máu não, gặp trong các sang thương cấp, kéo dài

từ 2 đến 6 tuần Do đó hình T1 có gadolinium rất hữu ích trong phân biệt sangthương cấp và bán cấp với các sang thương mạn tính và là một chỉ điểm tốtcho tình trạng bệnh hoạt động cấp

Hình 1.2: Tính chất của các tổn thương trên MRI Màu đỏ: các “lỗ đen”

giảm tín hiệu riêng rẽ trên T1-W; Màu xanh dương: hình ảnh tăng tín hiệu tổthương trên T2- W; Màu xanh lá cây: tổn thương bắt gadolinium trên T1-W

(Nguồn: García-Lorenzo Daniel (2010) [18])Hình T2-W cho thấy rất tốt hình ảnh tăng tín hiệu do viêm và phù củacác sang thương cấp, nhưng không tốt trong các sang thương mạn tính và mất

mô Hình FLAIR loại trừ tăng tín hiệu của dịch trong não thất trong khi vẫngiữ tín hiệu dịch của các mảng tổn thương Vì vậy FLAIR làm tăng sự tươngphản giữa mảng tổn thương, dịch trong não thất, và nhu mô não, do đó cácmảng tổ thương ở não dễ nhận diện hơn Hình ảnh FLAIR ở mặt phẳng đứngdọc còn giúp bộc lộ đặc tính xếp hình nan hoa của các đường kính dài của cácmảng tổn thương, giúp phân biệt với các sang thương chất trắng khác nhưbệnh lý thiếu máu cục bộ viêm mạch mạn tính

Vị trí tổn thương điển hình (hình 1.3, hình 1.4): bên dưới vỏ não, quanhnão thất, vùng dưới lều, tủy sống, thần kinh thị

Cần phải nhấn mạnh rằng chỉ những hình ảnh thấy được trên MRIkhông thể cho chẩn đoán xơ cứng rải rác Hình ảnh MRI điển hình trong bệnh

xơ cứng rải rác là từ ba mảng tổn thương trở lên, với đường kính trên 5mm, ítnhất có một mảng tổ thương nằm cạnh não thất bên, hoặc dưới lều tiểu não,hoặc tại thể chai Tuy nhiên không phải bệnh nhân nào cũng có hình ảnh MRI

rõ ràng như vậy

Hình 1.3: Vị trí mảng tổn thương trong bệnh xơ cứng rải rác: bên dưới vỏ

não, quanh não thất, vùng dưới lều, tủy sống

(Nguồn: Barkhof Frederik (2018) [7])

Hình 1.4: Hình ảnh tăng tín hiệu trên T2-W của thị thần kinh

(Nguồn: Barkhof Frederik (2018) [7])

Nhiều sang thương trên MRI không gây triệu chứng lâm sàng và một sốbệnh nhân có chẩn đoán xác định bệnh xơ cứng rải rác có hình ảnh MRI bìnhthường Các sang thương do các bệnh lý thiếu máu cục bộ viêm mạch, nhồimáu lỗ khuyết, viêm mạch máu, sarcoidosis, lao, và viêm não tủy lan tỏa cấpđều có thể cho hình ảnh giống sang thương hủy myelin Bệnh sử, các dữ kiệncận lâm sàng đặc trưng, và các hình ảnh MRI đa dạng của các bệnh lý nàygiúp thu hẹp các chẩn đoán phân biệt.

1.4.2 Khảo sát dịch não tủy

Dịch não tủy chỉ bất thường trong khoảng phân nửa số bệnh nhân có xơcứng rải rác mới khởi phát, nhưng độ nhạy của khảo sát dịch não tủy tăng dầntheo tiến triển của bệnh Khoảng 90% các bệnh nhân bệnh xơ cứng rải rácmạn tính có bất thường dịch não tủy Các bất thường không đặc hiệu có thểxảy ra ở giai đoạn sớm của đợt bệnh Tăng lympho hoặc đôi khi là bạch cầu

, kèmtheo tăng protein hiếm khi vượt 100mg/dL Các bất thường cấp này thườngthấy với các đợt bệnh nặng đặc trưng bởi đáp ứng viêm mạnh hơn và hủy mônhiều hơn trong mảng tổn thương [1]

Các bất thường đặc hiệu hơn trong dịch não tủy liên quan đến sự sảnxuất gammaglobulin, phát hiện bằng điện di dịch não tủy Trị số tuyệt đối củaIgG trong dịch não tủy không đủ đặc hiệu, thay vào đó người ta thường đánhgiá sự sản xuất IgG trong dịch não tủy bằng một chỉ số được điều chỉnh theonồng độ IgG huyết thanh và sự toàn vẹn của hàng rào máu – não Muốn tính

tỷ lệ này cần phải lấy mẫu huyết thanh cùng lúc và với dịch não tủy tiến hànhđiện di Công thức để tính tỷ lệ này như sau [39]:

(IgG dịch não tủy/IgG huyết thanh) – (albumin dịch não tủy/albumin huyếtthanh)

Tỷ lệ này nếu lớn hơn 0,7 chỉ ra rằng có sự tổng hợp IgG trong dịchnão tủy Sự tổn hợp IgM trong dịch não tủy cũng được coi là yếu tố chỉ điểm

và tiên lượng của bệnh xơ cứng rải rác

Bất thường dịch não tủy đặc hiệu nhất cho bệnh xơ cứng rải rác là sựhiện diện của các dãi oligoclonal, được định nghĩa là sự hiện diện của hai haynhiều dãi IgG riêng biệt trong vùng gamma khi điện di Dãi oligoclonal có thểthấy trong huyết thanh, và hiện diện trong dịch tủy sống do rò rỉ qua hàng ràomáu não, gây ra dương tính giả Do đó xét nghiệm này cũng phải được sosánh giữa một cặp mẫu dịch não tủy và huyết thanh lấy đồng thời Sự hiệndiện dãi oligoclonal trong dịch não tủy mà không có trong huyết thanh có độđặc hiệu hơn 90% cho xơ cứng rải rác Ít hơn 5% các trường hợp có dãioligoclonal trong dịch não tủy có thể do các bệnh mạn tính khác của hệ thầnkinh trung ương có hủy myelin Các bệnh này gồm giang mai thần kinh,viêm não virút, neurosarcoidosis, bệnh Lyme, và viêm não lupút

Sự hiện diện dãi oligoclonal ở những người mới chỉ có đợt bệnh hủymyelin đầu tiên là một yếu tố tiên đoán mạnh cho sự phát triển bệnh xơ cứngrải rác trong tương lai Sự hiện diện của nó ở những người đã được chẩn đoánbệnh xơ cứng rải rác là yếu tố tiên lượng tiến triển bệnh mạnh hơn trongtương lai

1.4.3 Điện thế gợi

Điện thế gợi là một khảo sát điện chẩn đoán giúp đánh giá sự toàn vẹncủa đường thần kinh từ cơ quan cảm giác đến vỏ não Kích thích thị giác vàodây thần kinh thị hoặc kích thích điện vào dây thần kinh cảm giác ngoại biên

sẽ tạo ra một điện thế ở vỏ não cảm giác tương ứng, điện thế này có thể ghi lạiđược bằng điện cực gắn trên da đầu Sự gián đoạn bao myelin ở thần kinh thịgiác hoặc ở các bó cảm giác trung ương sẽ làm kéo dài thời gian tiềm của các

đáp ứng vỏ não, ngoài ra giảm biên độ hoặc mất đáp ứng cũng có thể xảy ra[43].

Hình 1.4: Điện thế gợi thị giác

(Nguồn: Nakashima và cộng sự (2006) [43])Điện thế gợi thị giác có bất thường ở 70-80% các bệnh nhân được chẩnđoán xác định xơ cứng rải rác bằng lâm sàng Tỷ lệ này thấp hơn nhiều ở cácbệnh nhân xơ cứng rải rác sớm hoặc nghi ngờ, trừ khi có triệu chứng thị giác

Dù vậy, điện thế gợi thị giác vẫn có thể phát hiện các sang thương ở các bệnhnhân không hề có triệu chứng thị giác, giúp bổ sung tiêu chuẩn cho chẩnđoán Trên khảo sát điện thế gợi thị giác, một kết quả dương tính chỉ ra mộtsang thương hủy myelin có thể là sự kéo dài tuyệt đối tiềm thời P100, mộtđỉnh sóng dương chính của đáp ứng vỏ não, hoặc sự chênh lệch tiềm thờiP100 giữa hai mắt hơn 6-10 mili giây Điện thế gợi thị giác cũng thay đổi theotuổi, sự kém tập trung và tình trạng ngủ gà Kết quả bất thường cũng có thểthấy trong các bệnh lý khác như sang thương chèn ép thần kinh thị, bệnhParkinson, bệnh não chuyển hóa, giang mai thần kinh, và gần như bất kỳ mộtbệnh lý nào ảnh hưởng đến thần kinh thị hoặc chất trắng [43]

Điện thế gợi cảm giác thường được thực hiện bằng cách kích thích cácsợi cảm giác ở thần kinh chày sau hơn là ở các dây thần kinh chi trên Việc

kích thích ở các dây thần kinh chi dưới có lợi là độ nhạy lớn hơn do đánh giáđược toàn bộ chiều dài của tủy sống cũng như cả đường cảm giác trong não.Tiềm thời tổng cộng sẽ được trừ đi thời gian dẫn truyền trong dây thần kinhngoại biên để ước lượng được thời gian dẫn truyền trong dây thần kinh trungương Người ta thấy có sự kéo dài đáng kể thời gian dẫn truyền trung ương ở

60 – 80% các bệnh nhân có chẩn đoán xác định lâm sàng xơ cứng rải rác.Tương tự như điện thế gợi thị giác, các kết quả bất thường không đặc hiệu,

có thể do bất thường của dây thần kinh ngoại biên cũng như bất kỳ một bệnh

lý nào khác của hệ thần kinh trung ương [43]

Điện thế gợi thính giác thân não, đo thời gian tiềm đáp ứng vỏ não vớikích thích thính giác, có độ nhạy và độ đặc hiệu kém trong chẩn đoán bệnh xơcứng rải rác, do đó hiếm dùng trong bệnh này [43]

Một dạng bệnh hiếm khác của xơ cứng rải rác là biến thể Marbug Đây

là thể bệnh ác tính đặc trưng bởi hủy myelin lan tỏa rộng tiến triển nặngnhanh chóng dẫn đến tàn phế nặng, suy hô hấp, và thường tử vong [43]

1.5 Các thể lâm sàng của bệnh xơ cứng rải rác

Năm 1996, Hội bệnh xơ cứng rải rác Quốc gia Hoa kỳ đồng thuận về 4kiểu diễn tiến lâm sàng của bệnh, gồm thể xơ cứng rải rác tái phát-thuyêngiảm (relapsing-remitting MS), thể xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát(primary progressive MS), thể xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát (secondaryprogressive MS) và thể xơ cứng rải rác tái phát-tiến triển (progressive-relapsing MS) Việc phân loại dựa vào kiểu hình lâm sàng Những hiểu biếtmới về bệnh sinh và vai trò của cận lâm sàng gồm dấu ấn sinh học, hình ảnhhọc và điện thế gợi trong diễn tiến khác nhau của bệnh đòi hỏi đánh giá lạicác thể diễn tiến của bệnh xơ cứng rải rác Năm 2013, các Hiệp hội và Tổchức nghiên cứu về bệnh đồng thuận một phân loại mới dựa trên mức độ hoạt

động và tiến triển của bệnh, giúp phân loại đúng các kiểu hình nhằm mục đíchthông tin cộng đồng, tiên lượng, và đưa ra quyết định điều trị Trong đó, thểtái phát tiến triển được bỏ đi và xem là thể tiến triển tiên phát hoạt động Thểdiễn tiến mới được đề cập là “hội chứng đơn độc về lâm sàng” (clinicallyisolated syndrome) [35].

1.5.1 Hội chứng đơn độc về lâm sàng

Hội chứng đơn độc về lâm sàng là một giai đoạn đầu tiên của các triệuchứng thần kinh gây ra bởi viêm và hủy myelin trong hệ thống thần kinhtrung ương, thường không có sốt hoặc nhiễm trùng, kéo dài ít nhất 24 giờ.Hội chứng riêng biệt về lâm sàng có thể biểu hiện lâm sàng một hay nhiều vịtrí tổn thương [35]:

− Một ví trí tổn thương duy nhất: ví dụ, viêm dây thần kinh thị giác

− Nhiều vị trí tổn thương : ví dụ, viêm dây thần kinh thị giác kèm theo tê,ngứa ở chân

− Hội chứng riêng biệt về lâm sàng mang đặc điểm của bệnh xơ cứng rảirác nhưng chưa đáp ứng các tiêu chí bệnh xơ cứng rải rác vì nhữngngười bị hội chứng này có thể hoặc không thể phát triển bệnh xơ cứngrải rác

Người bị hội chứng này có các tổn thương trên MRI não tương tự như ởbệnh xơ cứng rải rác sẽ có khả năng cao mắc các triệu chứng thần kinh thứhai và chẩn đoán tái phát bệnh xơ cứng rải rác Người bị hội chứng này không

có các tổn thương giống bệnh xơ cứng rải rác trên MRI não, người đó có khảnăng phát triển bệnh xơ cứng rải rác thấp hơn nhiều [35]

1.5.2 Thể bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm

Đa số những người bị bệnh xơ cứng rải rác (khoảng 85%) lúc đầu đượcchẩn đoán bị bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm Đặc điểm chính củabệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm là sự thay đổi thất thường triệu

chứng lâm sàng của bệnh.Các đợt tái phát (còn được gọi là đợt tấn công,bùng phát hoặc các đợt) là những giai đoạn khi các triệu chứng trở nên nặnghơn và thuyên giảm là khi bệnh trạng đã đỡ hơn Tái phát là các thay đổi triệuchứng cũ hoặc là sự xuất hiện các triệu chứng mới mà kéo dài hơn 24 giờ.Nhiều đợt tái phát sẽ thuyên giảm khá nhanh chóng, trong khi các đợt tái phátkhác có thể mất nhiều tuần hoặc nhiều tháng mới thuyên giảm Nhiều đợt táiphát sẽ hồi phục hoàn toàn, trong khi các đợt tái phát khác thể để lại khuyếttật lâu dài Các đợt tái phát bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm đềugây ra do viêm, xảy ra khi các tế bào miễn dịch tấn công myelin [35].

1.5.3 Thể bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát

Bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát tiến triển thứ phát được đặctrưng bởi bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm ban đầu, sau đó dần dầnxấu đi khi có hoặc không tái phát, thuyên giảm nhẹ Tuy nhiên, không có tiêuchí nào được thiết lập để xác định khi bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyêngiảm chuyển đổi thành bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát; chẩn đoánbệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát được thực hiện hồi cứu Sự chuyển đổi

từ bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm sang bệnh xơ cứng rải rác tiếntriển thứ phát thường xảy ra từ 10 đến 20 năm sau khi bệnh khởi phát Trongmột báo cáo, thời gian trung bình từ các triệu chứng đầu tiên của bệnh xơcứng rải rác (hội chứng cô lập lâm sàng) đến sự phát triển của bệnh xơ cứngrải rác tiến triển thứ phát là 19 năm, trong khi thời gian trung bình từchẩnđoán bệnh xơ cứng rải rác đến bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ phát là

12 năm [35]

1.5.4 Thể bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát

Bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát được đặc trưng bởi sự tích lũytiến triển của khuyết tật từ lúc khởi phát bệnh mà không bị tái phát hoặcthuyên giảm sớm, cải thiện nhỏ tạm thời hoặc tái phát cấp tính vẫn phù hợp

với định nghĩa Chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát được thựchiện riêng trên tiền sử bệnh và không có kết quả xét nghiệm hình ảnh hoặc xétnghiệm nào phân biệt bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát với bệnh xơcứng rải rác tái phát- thuyên giảm Bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phátchiếm khoảng 10% các trường hợp bệnh xơ cứng rải rác ở người trưởng thànhkhi khởi phát bệnh Tuổi trung bình khởi phát là khoảng 40 tuổi, cao hơnkhoảng 10 tuổi so với tuổi trung bình của bệnh nhân có bệnh xơ cứng rải ráctái phát - thuyên giảm Một số bằng chứng cho thấy bệnh xơ cứng rải rác tiếntriển tiên phát ở hơn 60% bệnh nhân khi khởi phát sau 40 tuổi Không giốngnhư bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm, bệnh xơ cứng rải rác tiếntriển tiên phát xảy ra như nhau ở nam và nữ [35].

Biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất là hội chứng tủy sống trở nên nặnghơn nhiều tháng hoặc nhiều năm với triệu chứng co thắt không đối xứng vàkhông có mức độ cảm giác rõ ràng Ít thường xuyên hơn, bệnh xơ cứng rải ráctiến triển tiên phát phát triển như một chứng mất điều hòa tiểu não tiến triển,

và hiếm khi có các triệu chứng về nhận thức, não hoặc thị giác ác tổn thươngtăng cường có thể được nhìn thấy trên MRI ở bệnh nhân bệnh xơ cứng rải ráctiến triển tiên phát Những bệnh nhân này có sự phân bố giới tính đồng đềuhơn so với bệnh nhân mắc bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm, có xuhướng khởi phát muộn hơn và có thể tiên lượng xấu hơn về tình trạng khuyếttật cuối cùng so với bệnh nhân bị bệnh xơ cứng rải rác tái phát – thuyên giảm[35]

1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh xơ cứng rải rác

Từ năm 1868, Jean Martin Charcot nhà thần kinh học người Pháp làngười đầu tiên mô tả làm sáng tỏ về bệnh học của bệnh xơ cứng rải rác và cho

là một bệnh riêng: bệnh xơ cứng từng mảng (sclérose en plaques) và thiết lập

bộ tiêu chí chẩn đoán “tam chứng Charcot” gồm rung giật nhãn cầu, rối loạnvận ngôn và run khi gắng sức [51].

Năm 1965, Schumacher đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào lâm sàngchứng tỏ bản chất tổn thương rải rác trong không gian và thời gian [51]

Năm 1977, máy MRI đầu tiên ra đời Năm 1983, Poster đã hiệu chỉnh

bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoán của Schumancher bằng cách đưa vào các tiêuchuẩn hình ảnh học, dịch não tủy và điện thế gợi [51]

Tiêu chuẩn McDonald được đưa ra đầu tiên năm 2001, và sau đó đượcđiều chỉnh vào năm 2005, 2010 và gần nhất là 2017 Tiêu chuẩn hình ảnh họcđược đề cập từ 2001 Năm 2005, tiêu chuẩn hình ảnh học và dịch não tủyđược điều đỉnh và bổ sung làm tăng độ chuyên biệt của chẩn đoán từ 50% lên60% trong khi độ nhạy tương đương; với các mức độ chẩn đoán là “xơ cứngrải rác”, “có thể” và “không phải xơ cứng rải rác” Tiêu chuẩn McDonald(2010) loại tiêu chuẩn dịch não tủy có dải oligoclonal và điện thế gợi và đơngiản hóa tiêu chuẩn cộng hưởng từ Hình ảnh học cộng hưởng từ là yếu tốquan trọng nhất giúp chẩn đoán với độ nhạy cao 95% nhưng độ đặc hiệu chỉkhoảng 65%, ngoài ra tiêu chuẩn dịch não tủy giúp chẩn đoán trong nhữngtrường hợp không điển hình Do đó, tiêu chuẩn này được hiệu chỉnh năm

2017 bao gồm tiêu chuẩn dịch não tủy và cho phép chẩn đoán bệnh nhân vớibiểu hiện hội chứng đơn độc về lâm sàng [46],[49]

Tiêu chuẩn McDonald 2010 [49] hiện được sử dụng rộng rãi ở nước tacho các nghiên cứu lâm sàng, vì mặc dù có một số hạn chế so với tiêu chuẩnnăm 2017 nhưng không đòi hỏi tiêu chuẩn dịch não tủy vốn không sẵn có vàchỉ được thực hiện trong một số trường hợp khó chẩn đoán

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán theo McDonald năm 2010

• 2 hoặc nhiều đợt cấp (tái

• Hoặc chờ một đợt cấp lâm sàng ở vị tríkhác

• 1 đợt cấp

• 2 hoặc nhiều bằng chứng tổn

thương lâm sàng khách quan

• Tính rải rác theo thời gian thể hiện bằngmột đợt cấp trên MRI

• Hoặc chờ một đợt cấp lâm sàng thứ hai

• Tính rải rác theo thời gian thể hiện bằngmột đợt cấp lâm sàng bổ sung trên MRI

• Hoặc chờ một đợt cấp lâm sàng thứ hai

• Tiến triển thần kinh mơ hồ

gợi ý bệnh xơ cứng rải rác

(Bệnh xơ cứng rải rác tiến

triển tiên phát)

• (MS tiến triển chính)

Bệnh tiến triển trong 1 năm (xác định hồicứu hoặc tiền cứu) và hai trong số 3 tiêuchuẩn sau:

• MRI não: 9 tổn thương trên T2; từ 4 tổnthương trên T2 và điện thế gợi thị giác

• Hai hoặc nhiều tổn thương trên T2 ở tủysống

• Sự hiện diện của dãi oligoclonal trongdịch não tủy

− Tiêu chí MRI cho tổn thương rải rác theo không gian: tổn thương

theo không gian đòi hỏi các tổn thương sáng T2 ở hai hoặc nhiều vị trísau:

+ Ít nhất ba tổn thương quanh não thất

+ Ít nhất một tổn thương ở vỏ não hoặc gần vỏ não

+ Ít nhất một tổn thương thần kinh thị giác

+ Ít nhất một tổn thương dưới lều

+ Ít nhất một tổn thương tủy sống

− Tiêu chí MRI cho tổn thương rải rác theo thời gian: tổn thương theo

thời gian có thể một trong hai tiêu chí sau:

+ Một tổn thương mới khi so sánh với lần chụp trước (không phânbiệt thời gian)

+ Tổn thương sáng T2 và / hoặc tăng cường gadolinium

+ Sự hiện diện của một tổn thương tăng cường không có triệu chứng

và một tổn thương sáng T2 không tăng cường trên bất kỳ lần chụpnào

− Bệnh đa xơ cứng tiến triển tiên phát: Ngoài các tiêu chí trên, chẩn

đoán bệnh xơ cứng rải rác tiến triển tiên phát cũng đã được sửa đổi.Chẩn đoán bây giờ yêu cầu:

+ ≥1 năm tiến triển của bệnh (điều này có thể được xác định theo triểnvọng hoặc hồi cứu)

+ Đáp ứng các tiêu chí chung cho tổn thương theo không gian

1.7 Tổng quan các nghiên cứu gần đây về bệnh xơ cứng rải rác

1.7.1 Tổng quan các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng

Ở Bắc Mỹ, dữ liệu của nghiên cứu quan sát, tiền cứu TherapyOptimization in MS (TOP MS) trên 2966 bệnh nhân xơ cứng rải rác ở Hoa

Kỳ năm 2014 cho thấy tuổi trung bình của mẫu là 49 tuổi, 80,4% là nữ Thờigian mắc bệnh là 11,5 năm, thời gian trung bình từ lúc chẩn đoán là 9,5 năm.72,2% có thể lâm sàng tái phát-thuyên giảm Các triệu chứng thường gặp dobệnh nhân báo cáo là mệt mỏi (74,7%), mất thăng bằng (61,8%), rối loạn cảmgiác (61,2%), yếu chi 52,2%, triệu chứng thị giác 30,0% [9]

Ở châu Phi, nghiên cứu từ dữ liệu của 6885 bệnh nhân xơ cứng rải rác

ở các nước vùng trung Đông Bắc Phi (Middle East North Africa Committeefor Treatment and Research in Multiple Sclerosis registry, MENACTRIMSregistry) cho thấy tỷ lệ bệnh toàn bộ ở khu vực này tăng lên trong vài thậpniên gần đây Đặc điểm lâm sàng ở khu vục này tương tự các nước Âu Mỹngoại trừ tuổi khởi phát sớm hơn và diễn tiến nặng nhanh hơn và gây tàn phếsớm hơn Tuổi khởi phát trung bình là 27,8 ± 9.3, thời gian từ khi khởi phátđến lúc chẩn đoán trung bình 3,5 năm, tuổi được chẩn đoán trung bình là 31,6

± 10,1 60% bệnh nhân khởi phát < 30 tuổi Nữ chiếm 72,3% Triệu chứnglâm sàng do tổn thương tủy chiếm 34,2%, thần kinh thị 24,5%, thân não vàtiểu não 22,3%, trên lều 20,0% Thể lâm sàng tái phát-thuyên giảm chiếm96,1% Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc tàn phế (EDSS > 6,0) trung bình

15,7 năm (12,4 – 20,1) ở thể tái phát-thuyên giảm và 13,3 năm (11,2 – 16,6) ởthể tiến triển tiên phát [63].

Ở châu Á, một tổng quan hệ thống 68 nghiên cứu dịch tể ở Đông Á, ĐôngNam Á và Nam Á cho đến năm 2014, nhưng không có dữ liệu ở Việt Nam,nhận thấy tỷ lệ bệnh xơ cứng rải rác lưu hành là 12,48/100.000 dân, tỷ lệnữ/nam là 3,6; tuổi khởi phát bệnh trung bình là 21,1 [15] Tiêu chuẩn chẩnđoán được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu này là tiêu chuẩnMcDonald

Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 400 bệnh nhân xơ cứng rải rác đangđiều trị tại Bệnh viện đại học Al-Azhar (2019) ghi nhận tuổi trung bình 32,59

± 9,41, tuổi khởi phát 28,42 ± 8,48 tuổi 84,3% khởi phát trong độ tuổi 18

-40 Biểu hiện lâm sàng đầu tiên là rối loạn vận động (50,3%), mờ mắt(22,5%), rối loạn cảm giác cảm giác (11,5%), tổn thương thân não (15,25%).Thể bệnh phổ biến nhất là tái phát thuyên giảm (80,3%), hội chứng đơn độclâm sàng (14,3%), tiến triển thứ phát (4,8%), tiến triển tiên phát (0,8%) [42]

Một nghiên cứu hồi cứu ở Hàn Quốc năm 2013 trên 105 bệnh nhân chothấy tuổi khởi phát trung bình là 30,4 ± 9,8, thời gian bệnh trung bình 5,4 ±4,8 năm 87% bệnh nhân xơ cứng rải rác thuộc thể tái phát-thuyên giảm Triệuchứng khởi phát thường gặp nhất là bất thường cảm giác (35%), yếu chi(30%), triệu chứng thân não (27%) và giảm thị lực (25%) Triệu chứng thịgiác thường gặp hơn ở người trẻ ≤ 40 tuổi (72%) trong khi triệu chứng vậnđộng thường gặp ở người > 40 tuổi (42%) [26]

Ở Đông Nam Á, một nghiên cứu ở Malaysia nhận thấy tuổi khởi pháttrung bình là 28,6 ± 9,9, tỷ lệ nữ/nam 6,6/1 [57] Ở Thái lan, Siritho và cộng

sự (2007) báo cáo tuổi khởi phát trung bình là 33 ± 12, tỷ lệ nữ:nam là 6,2: 1.Các biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là triệu chứng do tổn thương dây

thần kinh thị giác 51%, tiếp theo là tủy sống 26%, thân não 19%, bán cầu não1% và thị giác tủy sống 1% [56].

Một nghiên cứu ở Việt Nam của Nguyễn Văn Tuận nhận thấy tuổitrung bình của bệnh nhân xơ cứng rải rác là 35,5 ± 10, 86,2% bệnh nhân tuổi

20 đến 49 tuổi Nữ giới chiếm đa số (86,2%), tỉ lệ nữ / nam là 6,2: 1 Tuổikhởi phát bệnh trung bình 32,4 ± 10,5 69,2% khởi phát trước 40 tuổi (69,2

%) (p < 0,05) Khởi phát bệnh thường bán cấp dưới một tháng chiếm 69,3%.Triệu chứng khởi phát bao gồm: mờ mắt (56,9%) trong đó mờ mắt một bên(73 % so với số bệnh nhân có mờ mắt), yếu tay chân (43,1%) và tê tay chân(20%), buồn nôn và nôn (9,2%), rối loạn nuốt (9,2%), đi loạng choạng (9,2

%) Triệu chứng lâm sàng giai đoạn toàn phát: giảm thị lực hai mắt 63,1% (p

< 0,05), liệt tứ chi 43,1% (p < 0,05), rối loạn cảm giác 36,9%, triệu chứng tiểunão 26,2% Thể bệnh chủ yếu là kiểu tái phát-thoái lui (86,1%) [3]

Các nghiên cứu ở nhiều quốc gia với nhiều chủng tộc khác nhau chothấy mặc dù tỷ lệ mắc bệnh ở người châu Á và các nước gần xích đạo thấphơn người da trắng và các nước xa xích đạo hơn nhưng đặc điểm về tuổi khởiphát và lâm sàng ở người châu Á không khác với người da trắng Âu Mỹ Tỷ

lệ nữ/nam ở châu Á dường như cao hơn ở các lục địa khác

1.7.2 Tổng quan các nghiên cứu về đặc điểm cận lâm sàng

1.7.2.1 Cộng hưởng từ (MRI)

Một nghiên cứu quan sát cắt ngang hồi cứu ở Nước Ả Rập Saudi (KSA)công bố 2017 trên 224 bệnh nhân ghi nhận tuổi khởi phát bệnh là 26,27 ± 8,2năm, thời gian mắc bệnh là 6,38 ± 5,10 năm Chỉ có 9,5% bệnh nhân có 1 tổnthương trên cộng hưởng từ, 90,5% bệnh nhân có biểu hiện rải rác trong khônggian trên cộng hưởng từ Các tổn thương tăng tín hiệu trên T2 ở não chiếm tỷ

lệ cao nhất (trong đó trên lều 51,6%, dưới lều 19,5%), tủy sống 13,7%, thầnkinh thị 3,6% [43]

Một nghiên cứu đa trung tâm ở Sri Lanka 2018 đánh giá các tiêu chuẩnchẩn đoán dựa trên cộng hưởng từ trên 66 bệnh nhân có hội chứng đơn độclâm sàng sau đó 42 bệnh nhân tiến triển thành xơ cứng rải rác nhận thấy cáctổn thương quanh não thất bên thường gặp nhất (77%), kế đến là các tổnthương sát vỏ não (76%), dưới lều (59%), tủy sống (29%), thần kinh thị(26%) Đặc điểm rải rác trong không gian theo tiêu chuẩn MdDonald (2010)gặp ở 89% bệnh nhân [17].

Ở châu Á, nghiên cứu của Su-Hyun Kim và cộng sự (2013), 64% bệnhnhân có cộng hưởng từ thỏa tiêu chuẩn “rải rác trong không gian” McDolad

2010, 74% có tổn thương tủy sống [26]

1.7.2.2 Dịch não tủy

Các thay đổi tế bào trong dịch não tủy phản ánh tình trạng viêm và biếnđổi protein trong dịch não tủy phản ánh tổn thương hàng rào máu não.Khoảng ½ bệnh nhân xơ cứng rải rác có tăng tế bào trong dịch não tủy từ > 5

có thể lên đến 50/mm3 Tế bào > 50 chỉ gặp ở 1 – 2% bệnh nhân xơ cứng rảirác và thường cần phải xem xét một chẩn đoán khác chủ yếu là nhiễm trùng

hệ thần kinh trung ương Phần lớn bệnh nhân xơ cứng rải rác có protein trongdịch não tủy bình thường [4],[20]

Nghiên cứu ở Malaysia năm 1997 nhận thấy 14% bệnh nhân xơ cứngrải rác có protein trong dịch não tủy > 108mg/dl và 32% bệnh nhân có tăng tếbào/dịch não tủy > 50/mm3 [57]

1.7.3 Tổng quan các nghiên cứu về thể lâm sàng của xơ cứng rải rác

Một báo cáo tổng quan của Sylvia Klineova và Fred D Lublin cho thấythể lâm sàng tái phát-thuyên giảm chiếm khoảng 85% trường hợp xơ cứng rảirác, trong đó bệnh diễn tiến bởi các đợt tái phát sau đó phần lớn thuyên giảmhoàn toàn hoặc một phần Sau khoảng 14 năm > 80% bệnh nhân có hội chứngđơn độc lâm sàng kèm bất thường cộng hưởng từ sẽ tiến triển thành xơ cứng

rải rác so với chỉ 20% bệnh nhân có hội chứng đơn độc lâm sàng không có bấtthường cộng hưởng từ [29].

Thể tiến triển thứ phát phát triển sau khởi phát thể tái phát-thuyên giảm

10 – 15 năm Thể tiến triển tiên phát chiếm tỷ lệ 5 -5% Nghiên cứu gần đâycho thấy tỷ lệ của thể này giảm đi so với trước, có thể do không có điều trịnào được chứng minh đối với thể này, các bệnh nhân có thể được chẩn đoánthể tái phát-thuyên giảm để được điều trị [12],[60]

Ở châu Âu và Bắc Mỹ, thể lâm sàng tái phát-thuyên giảm cũng chiếm

tỷ lệ cao nhất Dữ liệu từ nghiên cứu có mẫu lớn ở Hoa Kỳ the TherapyOptimization in MS (TOP MS) cho thể tái phát-thuyên giảm chiếm tỷ lệ72,2%, kế đến là tiến triển tiên phát 14,8%, tiến triển thứ phát 11,9% Hộichứng đơn độc lâm sàng chỉ chiếm 0,3% [9]

Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 400 bệnh nhân xơ cứng rải rác đangđiều trị tại Bệnh viện đại học Al-Azhar (2019) ghi nhận thể bệnh phổ biếnnhất là tái phát thuyên giảm (80,3%), hội chứng đơn độc lâm sàng (14,3%),tiến triển thứ phát (4,8%), tiến triển tiên phát (0,8%) [42]

Ở châu Á, nghiên cứu ở Hàn Quốc năm 2013 sử dung bảng phân loại

cũ của Hội bệnh xơ cứng rải rác Quốc gia Hoa Kỳ năm 1996 [36] cho thấy87% bệnh nhân thuộc thể tái phát-thuyên giảm, 9% thể tiến triển thứ phát, 3%tiến triển tiên phát Ở Hongkong, một nghiên cứu dịch tể trên 106 bệnh nhân

xơ cứng rải rác cho thấy thể tái phát-thuyên giảm gặp ở 95 bệnh nhân, tiếntriển thứ phát 7 bệnh nhân, tiến triển tiên phát 4 bệnh nhân [32]

Ở Đông Nam Á, nghiên cứu ở Thái Lan (2007) cho tỷ lệ thể tái thuyên giảm là 75%, thể tiến triển thứ phát 1%, tiến triển tiên phát 4% Cònlại là 7% hội chứng Devic, 13% chẩn đoán có thể (possible) xơ cứng rải rác[56]

phát-1.7.4 Tổng quan các nghiên cứu diễn tiến tự nhiên và tiên lượng của

bệnh xơ cứng rải rác

Thang điểm tình trạng mất chức năng mở rộng (Expanded DisabilityStatus Scale, EDSS) được công nhận và thường được sử dụng nhất để đánhgiá chức năng của bệnh nhân xơ cứng rải rác [31] Nghiên cứu củaRunmarker và Anderson công bố 80% bệnh nhân tiến triển thành thể tiến triểnthứ phát sau 25 năm năm theo gõi, 15% tử vong và 65% cần hổ trợ khi đi lại[51]

Một nghiên cứu ở Đan mạch (2019) từ dữ liệu 5187 khoảng khám của

2015 bệnh nhân xơ cứng rải rác được theo dõi từ 1996 đến 2015 Điểm EDSStăng 0,205 đơn vị ở những khoảng khám có tái phát và tăng 0,065 đơn vị ởnhững khoảng khám không có tái phát sau khi hiệu chỉnh thời gian khoảngkhám, giới và điểm EDSS tại thời điểm bắt đầu khoảng khám (p < 0,0001).Như vậy, những đợt tái phát có vai trò quan trọng và là yếu tố độc lập liênquan tình trạng chức năng của bệnh nhân [30]

Một nghiên cứu tiền cứu đánh giá liên quan giữa các đợt tái phát vớitình trạng mất chức năng ở bệnh nhân xơ cứng rải rác bằng thang điểm tìnhtrạng tàn phế (Disability Status Scale, DSS) với 28 000 năm-bệnh nhân.Trong 2 năm đầu sau khởi phát, số đợt tái phát ≥ 3 và khoảng cách giữa 2 đợttái phát càng ngắn thì nguy cơ mất chức năng càng cao và càng sớm Tái phát

1 lần, 2 lần, và ≥ 3 lần trong 2 năm đầu thì thời gian trung bình từ lúc khởiphát đến lúc mất chức năng với DSS = 6 lần lượt là 22,7 năm, 18,7 năm và15,1 năm Trong 2 năm đầu, số lấn tái phát 1, 2, 3, 4, 5 lần thì nguy cơ mấtchức năng DSS = 6 lần lượt là HR = 1,23; 1,50; 1,84; 2,27 và 2,78 [55]

Các nghiên cứu chứng minh liên quan thuận giữa tái phát và sự tích lũycác di chứng thần kinh 42 – 49% các đợt tái phát gây tăng ≥ 0,5 điểm EDSS

và 28 – 33% các đợt tái phát gây tăng 1,0 điểm EDSS [21],[37]

Các thông tin về các đợt tái phát được thu thập từ hệ thống dữ liệu quốc