Khảo sát giá trị của sflc trong đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---CAO THỊ LỘC KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN Đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-CAO THỊ LỘC

KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-CAO THỊ LỘC

KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA sFLC TRONG ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI

BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU

MÃ SỐ: NT62722501

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS PHAN NGUYỄN THANH VÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu “Khảo sát giá trị của sFLC trong đánh giá tiên lượng

và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Truyền máu Huyết học” làcông trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn của TS.BS Phan Nguyễn Thanh Vân.Các số liệu và kết quả nêu trong nghiên cứu là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Cao Thị Lộc

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Danh mục từ viết tắt i

Danh mục bảng iv

Danh mục biểu đồ v

Danh mục sơ đồ vi

Danh mục hình vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

Tổng quan đa u tủy 3

Sinh bệnh học 3

Đặc điểm lâm sàng – sinh học của đa u tủy 9

Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ trong huyết thanh 15

Chẩn đoán xác định và giai đoạn bệnh 22

Yếu tố tiên lượng và phân nhóm nguy cơ 27

Điều trị đặc hiệu 30

Tình hình nghiên cứu về đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị đa u tủy việt nam và trên thế giới 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 34

Thiết kế nghiên cứu 34

Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu 34

Đối tượng nghiên cứu 34

Phương pháp nghiên cứu 35

Thu thập số liệu và xử lí số liệu 44

Vấn đề y đức 48

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

Đặc điểm dân số 49Đặc điểm lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán và kết quả điều trị của đa u tủy 50Đặc điểm sFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trịtiên lượng của bệnh 60

Sự thay đổi của sFLC và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy 65Giá trị tiên lượng của sFLCR và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR 67CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 73Đặc điểm dân số, lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán và kết quả điều trị của đa utủy 73Đặc điểm SFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trịtiên lượng của bệnh 82

Sự thay đổi của sFLCR và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy 84Giá trị tiên lượng của sFLC và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR 85Kết luận

Kiến nghị

Tài liệu tham khảo

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Tên viết

tắt Tên đầy đủ Tên tiếng việt

Tiếng Việt

ĐUTCN Đa u tủy chuỗi nhẹ

ĐUTTT Đa u tủy toàn tiết

Tiếng Anh

BAFF B-cell activating factor Yếu tố kích hoạt tế bào B

BMSCs Bone marrow stromal cells Các tế bào nền tủy xương

SalmonFGF

Fibroblast growth factors Yếu tố tăng trưởng nguyên bào

sợiFISH Fluorescent in situ hybridization Lai huỳnh quang tại chỗ

ICAM Intercellular adhesion molecule Phân tử kết dính nội bào

IFE Immunofixation electrophoresis Điện di miễn dịch cố định

IGF-1 Insulin-like growth factor Yếu tố tăng trưởng giống Insulin

ISS International Staging System Hệ thống giai đoạn quốc tế

undetermined significance

Bệnh Gamma đơn dòng có ýnghĩa không xác định

protein

Protein viêm đại thực bào

mSMART Mayo Clinic Risk Stratification

for Multiple Myeloma

Phân tầng nguy cơ theo MayoClinic cho Đa u tủy

NCAM Neural cell adhesion molecule Phân tử kết dính tế bào thần kinh

PET Positron Emission Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positronPFS

Progression-free survival Thời gian sống bệnh không tiến

Hệ thống giai đoạn quốc tế sửa đổi

sCR Stringent complete response Đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt

SD Stable disease Bệnh ổn định

SDF - 1α

Stromal cell derived factor 1α Yếu tố có nguồn gốc tế bào môđệm 1 αsFLC Serum Free light chain Chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanhsFLCR

Serum Free light chain ratio Tỉ lệ chuỗi nhẹ tự do trong huyết

thanhSMM Smoldering multiple myeloma Đa u tủy yên lặng

SPEP Serum protein electrophoresis Điện di protein huyết thanhSTAT Signal transducer and activator

of transcription

Dẫn truyền tín hiệu và hoạt hóaphiên mã

VEGF Vascular endothelial growth

factor

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu

VGPR very good partial response Đáp ứng một phần rất tốt

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Độ nhạy và độ chuyên giữa các xét nghiệm 19

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán các thể bệnh đa u tủy xương theo IMWG sửa đổi 23 Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ đa u tủy theo di truyền theo mSMART 29

Bảng 2.1 Bảng đánh giá đáp ứng điều trị của đa u tủy theo IMWG 40

Bảng 3.1 Các chỉ số huyết học và tủy đồ lúc chẩn đoán 51

Bảng 3.2 Chỉ số sinh hóa và u tương bào lúc chẩn đoán 52

Bảng 3.3 Các thể bệnh đa u tủy 54

Bảng 3.4 Giai đoạn bệnh đa u tủy mới chẩn đoán 57

Bảng 3.5 So sánh đáp ứng điều trị giữa phác đồ 2 thuốc và 3 thuốc 60

Bảng 3.6 Tiến triển và tử vong bệnh đa u tủy 60

Bảng 3.7 Đặc điểm sFLC tại thời điểm chẩn đoán 62

Bảng 3.8 Đặc điểm của bệnh nhân và sự liên quan với sFLCR cao 63

Bảng 3.9 Sự khác biệt sFLCR với các mức đáp ứng điều trị qua các đợt điều trị 69

Bảng 3.10 Giá trị tiên lượng sống còn dựa trên hệ thống phân loại mới (NSS) 69

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 sFLC ở người bình thường, suy thận, đa u tủy chuỗi nhẹ kappa hoặc

lambda 17

Biểu đồ 1.2 Phát hiện đa u tủy bởi các phương pháp khác nhau 20

Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi 49

Biểu đồ 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo giới 50

Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện .50

Biểu đồ 3.4 Tổn thương xương trên hình ảnh học 53

Biểu đồ 3.5 Vị trí tổn thương xương thường gặp trên hình ảnh học 54

Biểu đồ 3.6 Thể bệnh đa u tủy 55

Biểu đồ 3.7 Đặc điểm bất thường di truyền của bệnh nhân đa u tủy 56

Biểu đồ 3.8 Đáp ứng điều trị sau 3 hoặc 4 đợt điều trị tấn công 59

Biểu đồ 3.9 So sánh đáp ứng điều trị giữa phác đồ 2 và 3 thuốc .59

Biểu đồ 3.10 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của ĐUTTT 65

Biểu đồ 3.11 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của ĐUTCN 65

Biểu đồ 3.12 Sự biến thiên sFLC và sFLCR qua các đợt điều trị của bệnh nhân đa u tủy 66

Biểu đồ 3.13 Sự bình thường của sFLCR và M protein sau các đợt điều trị 66

Biểu đồ 3.14 sFLCR và M protein qua các đợt điều trị 67

Biểu đồ 3.15 Sống còn toàn bộ giữa hai nhóm sFLCR cao và thấp 68

Biểu đồ 3.16 Sống không tiển triển bệnh giữa hai nhóm sFLCR thấp và cao .68

Biểu đồ 3.17 OS của tất cả bệnh nhân dựa trên hệ thống phân loại mới 70

Biểu đồ 3.18 PFS của tất cả bệnh nhân dựa trên hệ thống phân loại mới 70

Biểu đồ 3.19 Sự bình thường của sFLCR sau điều trị trong các nhóm đáp ứng sau 4 đợt điều trị .71

Biểu đồ 3.20 OS ở nhóm sFLCR bình thường và không bình thường sau điều trị 71 Biểu đồ 3.21 PFS ở nhóm sFLCR bình thường và không bình thường sau điều trị 72

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt biểu hiện lâm sàng của đa u tủy 10

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu 36

Sơ đồ 2.2 Tóm tắt biến số nghiên cứu 45

Sơ đồ 3.1 Lưu đồ điều trị bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán 58

Sơ đồ 3.2 Phân nhóm sFLC 61

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh trong đa u tủy 4

Hình 1.2 Sự tương tác giữa tế bào u tủy với vi môi trường tủy xương 6

Hình 1.3 Cơ chế tổn thương xương trong đa u tủy 8

Hình 1.4 Hồng cầu xếp hình chuỗi tiền 10

Hình 1.5 Protein đơn dòng (M protein) 14

Hình 1.6 Chuỗi nhẹ tự do và immunoglobulin 15

Hình 1.7 Phân tích FLC huyết thanh (Freelite) 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy là một bệnh tăng sinh có tính chất ác tính của tương bào ở tủy xương vàmột số cơ quan khác, chiếm 1% trong tất cả các loại ung thư và 10% trong ung thưhuyết học nói riêng [80],[78] Chẩn đoán và đánh giá đáp ứng của bệnh được xácđịnh dựa trên tiêu chuẩn của hiệp hội đa u tủy quốc tế (IMWG: International MyelomaWorking Group ) [57] Tiên lượng của đa u tủy rất thay đổi do tính không đồng nhất

về sinh học của các tế bào đa u tủy, vi môi trường tủy xương và các yếu tố kí chủ.Việc xếp nhóm tiên lượng bệnh nhân rất quan trọng, vì nó giúp tối ưu hóa và khởiđầu điều trị thích hợp sớm nhất có thể để tránh sự phá hủy cơ quan không hồi phục.Tuy nhiên, với sự phát triển các thuốc điều trị mới, đa u tủy vẫn là một bệnh khôngthể chữa khỏi hoàn toàn Do đó, tiên lượng bệnh là cần thiết để dự đoán tiến trìnhbệnh và hướng tới thử nghiệm các chiến lược điều trị mới Hệ thống phân giai đoạnquốc tế (ISS: International Staging System) và hệ thống phân giai đoạn quốc tế sửađổi (RISS: Revised- International Staging System) là hai công cụ để đánh giá giaiđoạn và tiên lượng bệnh hiện nay, chúng dựa vào nồng độ albumin và beta2-microglubulin theo ISS, và thêm bất thường lactate dehydrogenase, di truyền tế bàotrong RISS Hơn nữa, dữ liệu gần đây nhấn mạnh các yếu tố liên quan tới điều trị nhưmức độ đạt đáp ứng và sự duy trì lui bệnh kéo dài, góp phần kéo dài thời gian sốngcòn [18] Ngoài những yếu tố trên, định lượng chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh(sFLC: Serum free light chain) là xét nghiệm có giá trị xác định nguy cơ tại thời điểmchẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát, mặc dù vai trò của nó vẫnchưa được hoàn toàn thống nhất

Cho đến nay xét nghiệm đo sFLC đã phát triển và sử dụng rộng rãi trong thực hànhlâm sàng Trong đại đa số bệnh nhân mắc bệnh gammaglobulin đơn dòng, tương bàotiết ra một lượng dư của một trong hai chuỗi nhẹ, do đó phá vỡ tỉ lệ bình thường giữachuỗi nhẹ κ và λ huyết thanh Khoảng 15% bệnh nhân tương bào chỉ tiết chuỗi nhẹ

tự do mà không xác định được chuỗi nặng được gọi là đa u tủy chuỗi nhẹ (ĐUTCN)

[11] IMWG khuyến cáo định lượng sFLC như là một phần khảo sát chuẩn ở nhữngbệnh nhân mới được chẩn đoán có hiện diện rối loạn dòng tương bào [25] và sFLC

có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán bệnh nhân ĐUTCN, đa u tủy thể không tiết,amyloidosis và phát hiện sớm bệnh thận đa u tủy [43] Hơn thế nữa, giá trị tiên lượngcủa nồng độ và tỉ số sFLC (sFLCR: Serum free light chain ratio) được định nghĩa là

tỉ số giữ chuỗi nhẹ liên quan/không liên quan tại thời điểm chẩn đoán và sau điều trị,

đã được chứng minh trên bệnh nhân đa u tủy Do thời gian bán hủy sFLC trong huyếtthanh ngắn (2 - 4 giờ) hơn so với chuỗi nặng (17-21 ngày), nên chúng có giá trị làmdấu ấn dòng và theo dõi nồng độ sFLC cho phép đánh giá chính xác hơn so với chuỗinặng trong đánh giá đáp ứng điều trị [41] Quan trọng hơn, trong đa u tủy, đo sFLC

hỗ trợ đánh giá đáp ứng điều trị và đã được đưa vào khuyến cáo IMWG trong tiêuchuẩn đạt đáp ứng hoàn toàn nghiêm ngặt (sCR: Stringent complete response), yêucầu sFLCR trong huyết thanh bình thường thêm vào tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn

mà không có sự hiện diện tế bào tương bào trong tủy xương [46] Đạt sCR liên quantới cải thiện tiên lượng sống còn toàn bộ và khả năng giảm tải lượng tế bào ác tính.Bệnh viện Truyền máu Huyết học (TMHH) đã xét nghiệm được sFLC vào nhữngnăm gần đây Vậy sFLC thực sự có giá trị gì trên bệnh nhân đa u tủy? Để trả lời câuhỏi này, chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm kiểm chứng vai trò sFLC và sFLCR từlúc chẩn đoán cho đến khi tái phát ở những bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán, đượcđiều trị tại bệnh viện TMHH với mục tiêu tổng quát là “Khảo sát giá trị của sFLCtrong đánh giá tiên lượng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân đa u tủy tại bệnh việnTruyền máu Huyết Học từ tháng 1/2017 đến 12/2019” Để giải quyết mục tiêu tổngquát trên chúng tôi có các mục tiêu chuyên biệt sau:

1) Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học lúc chẩn đoán và kết quả điều trị của nhómbệnh nhân đa u tủy được lựa chọn trong nghiên cứu

2) Đặc điểm sFLC và sFLCR tại thời điểm chẩn đoán và tương quan với các giá trịtiên lượng của bệnh

3) Sự thay đổi của sFLC và sFLCR qua các giai đoạn trị liệu của bệnh đa u tủy4) Giá trị tiên lượng của sFLCR và sự bình thường sau hóa trị liệu của sFLCR

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

TỔNG QUAN ĐA U TỦY

Đa u tủy là một bệnh đặc trưng bởi sự lan rộng các tế bào tương bào ác tính, tích

tụ trong tủy xương dẫn tới thiếu máu, giảm các tế bào liên quan, giảm gammaglobulinmáu, hủy xương, tăng canxi máu và rối loạn chức năng thận Đa u tủy là ung thư phổbiến thứ 2 trong các bệnh lý ác tính huyết học sau ung thư hạch bạch huyết, với ướctính 24280 đến 30330 trường hợp mới và 12650 trường hợp tử vong xảy ra trong năm

2016 tại Mỹ [72],[86],[95] Tỉ lệ lưu hành 5 năm trên toàn thế giới ước tính là xấp xỉ

230000 bệnh nhân [20],[56] Tuổi trung bình chẩn đoán đa u tủy khoảng 66 - 70 tuổi,37% bệnh nhân nhỏ hơn 65 tuổi, hiếm gặp dưới 30 tuổi [72], và nam thường gặp hơn

nữ [38] Đa u tủy không được coi là bệnh di truyền, đôi khi vẫn tồn tại một vài ca cótính chất gia đình

Đa u tủy bắt nguồn từ sự tăng sinh tiền ung thư của các tế bào tương bào đơn dòngkhông triệu chứng có nguồn gốc từ các tế bào lympho B sau trung tâm mầm Nhữngbiến đổi di truyền và vi môi trường làm cho các tế bào này trở nên ác tính Hầu hết

đa u tủy được cho là tiến triển từ tình trạng tăng globulin miễn dịch đơn dòng chưa

rõ ý nghĩa (MGUS: Monoclonal gammopathy of undetermined significance) sau đóphát triển thành đa u tủy thể yên lặng (SMM: Smoldering multiple myeloma) và cuốicùng là đa u tủy Tương tự như MGUS, không phải tất cả các trường hợp SMM đềutiến triển thành đa u tủy có triệu chứng với tổn thương cơ quan đích, tuy nhiên, tất cảcác trường hợp đa u tủy đều bắt nguồn từ SMM [48] Một nghiên cứu đoàn hệ nhỏghi nhận nguy cơ tiến triển chung từ SMM thành đa u tủy có triệu chứng là 10% mỗinăm trong 5 năm đầu, 3% mỗi năm trong 5 năm tiếp theo và 1% mỗi năm sau đó, xácsuất tích lũy là 73% sau 15 năm [59]

SINH BỆNH HỌC

Tế bào đa u tủy là những tế bào tương bào sau trung tâm mầm đã trải qua quá trìnhchuyển đổi lớp immunoglobulin, tăng đột biến sinh dưỡng và tiết ra paraprotein hiệndiện trong huyết thanh Các tế bào ác tính này thường chứa trung bình 35 đột biến

sinh dưỡng tại thời điểm chẩn đoán Các gen immunoglobulin chuỗi nặng và chuỗinhẹ được tái sắp xếp đơn dòng, với các chuyển đoạn liên quan đến chuỗi nặng trênnhánh dài nhiễm sắc thể 14 là thường gặp nhất Các tế bào tương bào bình thườnghiện diện trong tủy xương và các tế bào ác tính cũng có các đặc điểm này Các tế bào

ác tính tích lũy những thay đổi di truyền phức tạp, trong giai đoạn đầu với sự xuấthiện của bất thường số lượng nhiễm sắc thể (aneuploidy) trong hầu hết các trườnghợp, kèm theo sự rối loạn điều hòa hoặc tăng biểu hiện của các gen cyclin D1, D2,D3 trực tiếp thông qua các chuyển đoạn hoặc gián tiếp thông qua các đột biến khác

Ở giai đoạn sau của bệnh, các biến đổi bao gồm các chuyển đoạn thứ hai (ví dụ:MYC), đột biến điểm (ví dụ: RAS), mất đoạn (ví dụ: TP53) hoặc bất thường ngoạigen (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh trong đa u tủy

(Nguồn: uptodate 2020)Phân tích các mẫu huyết thanh được lưu trữ đã chỉ ra rằng phần lớn các trường hợp

đa u tủy đều phát triển từ MGUS Hầu hết các thay đổi di truyền ban đầu đều có ởgiai đoạn MGUS nhưng với kích thước dòng tương đối nhỏ Tế bào đa u tủy kết dínhvới chất nền tủy xương và chất nền ngoại bào thông qua rất nhiều phân tử kết dính,điều này ức chế quá trình chết theo chu trình của chúng và kích thích giải phóng mộtloạt cytokine Tổn thương hủy xương được gây ra bởi sự hoạt hóa hủy cốt bào là kết

quả của nồng độ cao RANKL (chất kích hoạt thụ thể của yếu tố nhân κB (NF ‐ κB))được tạo ra bởi các tế bào tương bào và chất nền tủy xương, RANKL sẽ gắn với thụthể RANK trên bề mặt hủy cốt bào [37].

Vai trò của vi môi trường trong cơ chế bệnh sinh đa u tủy

Vi môi trường tuỷ xương bao gồm các protein nền ngoại bào (ECM), chẳng hạnnhư fibronectin, collagen, laminin và osteopontin và các tế bào bao gồm tế bào gốctạo máu, tế bào nền tủy xương, tế bào nội mô, tế bào hủy cốt bào và tạo cốt bào Tếbào u tủy tương tác vật lý với protein nền ngoại bào và các tế bào khác để tăng trưởng

và sống sót Các chất khác như CD44, kháng nguyên rất muộn 4 (VLA4), phân tử kếtdính tế bào thần kinh (NCAM), phân tử kết dính gian bào (ICAM -1), và syndecan 1(CD138) làm trung gian cho sự kết dính của tế bào u tủy với tủy xương và chất nềnngoại bào, chúng kích hoạt các con đường truyền tín hiệu, chẳng hạn như yếu tố nhân

κB (NF-κB) (Hình 1.2) CD138 là một heparan sulphat xuyên màng mangproteoglycan, được biểu hiện trong giai đoạn tương bào, nó có thể liên kết vớicollagen loại I gây ra biểu hiện của metalloproteinase, thúc đẩy quá trình tiêu xương

và xâm lấn Tăng nồng độ CD38 hòa tan tương quan với gánh nặng khối u và tiênlượng xấu Trục SDF-1/CXCR4 điều chỉnh quá trình trở về (homing) tủy xương củacác tế bào u tủy nhưng cũng có thể liên quan tới sự huy động hoặc đi ra khỏi tủy, cóvai trò trong sự định vị đa ổ trong tủy cũng như trong tuần hoàn của các tế bào u tủy.Hơn nữa, các thụ thể chemokine khác được biểu hiện trên các tế bào u tủy, chẳng hạnnhư CXCR3, CCR1, CCR2 và CCR5 cho thấy khả năng di chuyển khác nhau tới tủyxương và các khu vực khác ngoài tủy Tế bào phụ (tế bào nền tủy xương (BMSCs),

tế bào nội mô, hủy cốt bào và tạo cốt bào) tiết ra các yếu tố bao gồm IL-6, IGF-1, yếu

tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), yếu tốtăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), yếu tố có nguồn gốc tế bào mô đệm 1α (SDF-1α),

và yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF), tất cả đều có khả năng thúc đẩy sự biểu hiệncủa các yếu tố sinh tồn Ngoài ra, tế bào nền tủy xương, tế bào u tủy và hủy cốt bàocũng tiết ra các yếu tố tăng trưởng và cytokine như VEGF, yếu tố tăng trưởng nguyênbào sợi cơ bản (bFGF) và IL-8 để thúc đẩy quá trình hình thành mạch trong tủy, làm

tăng vận chuyển oxy và chất dinh dưỡng đến các tế bào u tủy Hơn nữa, các tế bàonội mô cũng tạo ra các yếu tố tăng trưởng (IL-6 và IGF-1) tương tự để tạo điều kiệncho sự sống sót của tế bào tương bào, biểu hiện các gen điều tiết quan trọng đối vớichất nền ngoại bào, tái cấu trúc xương, kết dính tế bào, di chuyển và kháng quá trìnhchết theo chương trình Ngoài ra, tế bào lympho và dòng tủy khác cũng là một phầncủa vi môi trường tủy, có thể điều chỉnh sự sống sót của tế bào u tủy Các tế bào dòngtủy, chẳng hạn như đại thực bào, tế bào bối và bạch cầu đa nhân trung tính kiểm soát

cả phản ứng tiền viêm, phản ứng kháng viêm và điều chỉnh sự trình diện khángnguyên [49]

Hình 1.2 Sự tương tác giữa tế bào u tủy với vi môi trường tủy xương [49]

Cơ chế bệnh sinh của các tổn thương cơ quan đích

• Thiếu máu

Thiếu máu hiện diện ở hơn hai phần ba bệnh nhân đa u tủy và liên quan đến mức

độ thâm nhiễm tủy xương của các tế bào tương bào ác tính Ngoài ra, thiếu máu làhậu quả sự giảm tiết erythropoietin, sản xuất các cytokine (IL-1, TNF-β, ligand Fas,MIP-1α), tăng độ nhớt huyết thanh, hoặc rối loạn chức năng thận đồng thời Bệnhnhân đa u tủy có nồng độ hepcidin trong nước tiểu và huyết thanh tương quan nghịchvới nồng độ hemoglobin (HGB) Sự phiên mã hepcidin qua trung gian protein BMP-

2 và IL6 trong gan qua trung gian tín hiệu STAT3 lần lượt ngăn chặn sự giải phóngsắt từ đại thực bào và ức chế sự hấp thu sắt từ ruột [49].

• Bệnh thận

Tổn thượng thận trong đa u tủy chủ yếu do hai nguyên nhân chính: bệnh thận trụ

đa u tủy (còn gọi là bệnh thận trụ chuỗi nhẹ hoặc bệnh thận đa u tủy) và tăng canximáu Trong bệnh lý thận trụ đa u tủy, khả năng tái hấp thu chuỗi nhẹ tại ống thận bịquá tải dẫn đến sự hình thành trụ trong ống lượn xa của ống thận Các trụ này là kếtquả của sự kết tụ chuỗi nhẹ và mucoprotein Tamm-Horsfall (uromodulin) gây tắcnghẽn ống lượn xa và nhánh lên của quai Henle, cuối cùng dẫn tới viêm mô kẽ vàviêm xơ hóa Tỉ lệ hình thành các trụ liên quan mật thiết đến nồng độ chuỗi nhẹ tự dotrong nước tiểu, có thể ước tính bằng tổng lượng protein niệu, dựa trên xét nghiệmnước tiểu 24 giờ hoặc giá trị chuỗi nhẹ trong huyết thanh Ngược lại, tổng phân tíchnước tiểu có thể âm tính với protein vì nó không phát hiện được chuỗi nhẹimmunoglobulin Chuỗi nhẹ λ có xu hướng gây độc thận nhiều hơn so chuỗi nhẹ κ và

có thể dẫn tới suy thận với một lượng rất nhỏ Tăng canxi máu (canxi > 2,75 mmol/L)hiện diện ở 15% bệnh nhân được chẩn đoán Tăng canxi máu tạo ra sự suy giảm thểtích, natri niệu và co mạch thận, tăng nguy cơ tăng azote máu trước thận Hơn nữa,

nó có thể dẫn đến sự lắng đọng canxi trong ống thận, góp phần tăng độc tính củachuỗi nhẹ hoặc gây ra một dạng đảo ngược của bệnh đái tháo nhạt do thận Bệnh cầuthận chuỗi nhẹ được gây ra bởi sự lắng đọng của globulin miễn dịch ở dạng amyloidhoặc không amyloid Nhìn chung, suy thận trong đa u tủy có thể hồi phục ở khoảng

50 phần trăm bệnh nhân Ngược lại, suy thận liên quan đến amyloid và bệnh thậnchuỗi nhẹ có xu hướng ổn định hoặc tiến triển Bệnh nhân suy thận cấp có tỉ lệ tửvong sớm cao, với 30% tử vong trong những tháng đầu tiên, cải thiện chức năng thậnhiếm khi xảy ra sau 6 tháng kể từ khi chẩn đoán Rối loạn chức năng thận là một yếu

tố tiên lượng xấu, dẫn đến việc sử dụng các liệu pháp điều trị dưới mức tối ưu, kéodài thời gian nằm viện và tăng nguy cơ nhiễm trùng Do đó, những bệnh nhân phụchồi chức năng thận bình thường có kết quả tốt hơn so với những bệnh nhân khônghồi phục [49]

• Tổn thương xương

Hình 1.3 Cơ chế tổn thương xương trong đa u tủy [49]

Tổn thương xương tiến triển đặc trưng bởi sang thương hủy xương do sự mất cânbằng chức năng của tế bào tạo cốt bào (tăng hoạt động) và hủy cốt bào (bị ức chếhoặc giảm hoạt động) Các tổn thương xương trong đa u tủy có xu hướng là hủyxương đơn thuần được khảo sát tốt bằng X quang hơn là hình ảnh các di căn xươngkhác do các khối u đặc, với xu hướng có thành phần nguyên bào xương Gia tăng hủyxương là do sự tăng biểu hiện RANKL được biểu hiện trên tế bào tạo cốt bào (và cóthể cả tế bào tương bào) kèm theo giảm nồng độ osteoprotegerin (OPG) Điều nàydẫn đến tăng tỉ lệ RANKL/OPG (Hình 1.3), gây kích hoạt tế bào hủy cốt bào và tiêuxương Tăng mức độ protein viêm của đại thực bào 1 alpha (MIP-1alpha, CCL3), IL-

3 và IL-6 được sản xuất bởi các tế bào đệm tủy xương cũng góp phần vào sự hoạtđộng quá mức của hủy cốt bào Ngoài việc kích hoạt hủy cốt bào, tạo cốt bào cũng bị

ức chế do tăng nồng độ IL-3, IL-7 và dickkopf 1 (DKK1) Tế bào đa u tủy biểu hiệnDKK1, một chất ức chế tín hiệu Wnt và sự gia tăng biểu hiện DKK1 của các tế bàonày có liên quan đến sự hiện diện của tổn thương xương khu trú trong đa u tủy [49]

• Tăng canxi máu

Tăng canxi máu là hậu quả của hủy xương do những yếu tố hoạt hóa hủy cốt bàonhư lymphotoxin, interleukin-6, yếu tố tăng trưởng tế bào gan thì không phổ biến

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG - SINH HỌC CỦA ĐA U TỦY

Đặc điểm lâm sàng

Đa u tủy được phân loại thành không có triệu chứng hoặc có triệu chứng, tùy thuộcvào có hoặc không có sự hiện diện của rối loạn chức năng cơ quan và mô liên quanđến đa u tủy, bao gồm tăng canxi máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương.Triệu chứng có thể không đặc hiệu bao gồm mệt mỏi (82%), đau nhức xương, triệuchứng của thiếu máu, tăng canxi máu, hủy xương, tăng độ quánh máu, giảm tiểu cầu(chảy máu 13%) và giảm gamma globulin máu (nhiễm trùng 13%), sụt cân (24%) vàsốt ác tính hiện diện < 1 [45]

Khoảng 80% bệnh nhân đa u tủy có sang thương hủy xương dẫn tới triệu chứngđau, gãy xương, vấn đề về vận động và khiếm khuyết thần kinh [31] Đau liên quanđến đa u tủy thường liên quan đến xương trục (lưng, cổ, vai, xương chậu, hông) hơn

là xương tứ chi Đau thường tăng khi vận động, ít phổ biến hơn vào ban đêm khi ngủmặc dù có thể xảy ra khi thay đổi tư thế Cường độ thường nhẹ hoặc trung bình nhưngmức độ nặng có thể lên đến 10% Chiều cao của bệnh nhân có thể giảm do xẹp đốtsống Đau xương cũng có thể gợi ý một khối u tương bào, có thể biểu hiện dưới dạngkhối u lan tỏa bắt nguồn từ xương (u tương bào cạnh xương) hoặc các khối mô mềmkhông phải xương (u tương bào ngoài tủy) Tăng canxi gây ra cảm giác lờ đờ, mệtmỏi, trầm cảm, dễ nhầm lẫn, nôn, rối loạn nước và điện giải, rối loạn tri giác, hôn mê.Ngoài ra bệnh nhân đa u tủy còn có thể biểu hiện các triệu chứng thần kinh như yếu,liệt, rối loạn chức năng bàng quang, tiêu tiểu không tự chủ… do chèn ép tủy bởi utương bào ngoài tủy hoặc gãy cột sống Hội chứng tăng độ nhớt máu ít gặp đặc trưngbởi các triệu chứng như chảy máu mũi, nhìn mờ, triệu chứng thần kinh, lú lẫn, suytim Đôi khi gặp tình trạng nhiễm trùng [4],[37]

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt biểu hiện lâm sàng của đa u tủy [49]

Đặc điểm sinh học

Thiếu máu là biểu hiện phổ biến nhất của bệnh, hiện diện khoảng 73% tại thờiđiểm chẩn đoán [45] Tổng phân tích tế bào máu cho thấy thiếu máu thường là đẳngsắc, đẳng bào Số lượng bạch cầu bình thường hay đôi khi giảm Số lượng tiểu cầugiảm ít gặp ngay cả khi thâm nhiễm tủy lan tỏa, có thể thứ phát do điều trị hoặc do

Hình 1.4 Hồng cầu xếp hình chuỗi tiền

Chọc hút tủy xương và sinh thiết tủy cho thấy hình ảnh tăng sinh tế bào tương bàođơn dòng Vì liên quan tới tủy xương trong đa u tủy thường khu trú hơn là lan tỏa nênmột vài bệnh nhân cần được làm tủy đồ và/hoặc sinh thiết tủy xương nhiều lần vànhiều vị trí khác nhau để thiết lập chẩn đoán Đối với những bệnh nhân có phần trămtương bào trong tủy xương tại thời điểm chẩn đoán nhỏ hơn 10% thì vẫn có thể chẩnđoán đa u tủy nếu có đầy đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán khác và xác định được u tươngbào ở xương hoặc mô mềm theo tiêu chuẩn chẩn đoán của IMWG.

Dấu ấn miễn dịch tế bào trong đa u tủy phức tạp Thông thường, tế bào tương bào

ác tính có CD45 âm và CD38, CD138 dương CD56 dương tính mạnh gặp trong 55%đến 78% trường hợp CD56 âm có khuynh hướng liên quan đến bệnh tiến triển như

đa u tủy giai đoạn cuối hay bạch cầu cấp dòng tương bào CD19, CD20 dương thayđổi

Tăng canxi máu biểu hiện ở 21% bệnh nhân đa u tủy có triệu chứng mới được chẩnđoán và có liên quan đến các biểu hiện của bệnh tiến triển, nhưng hiếm khi (∼1%) làbiểu hiện duy nhất ở những bệnh nhân có triệu chứng Tần suất tăng canxi máu đãgiảm trong những thập kỷ gần đây [47]

Chẩn đoán hình ảnh là một phần thiết yếu của chẩn đoán và điều trị đa u tủy Xétnghiệm cơ bản trong giai đoạn ban đầu của đa u tủy mới chẩn đoán là khảo sát khungxương hoàn chỉnh, bao gồm X quang ngực, cột sống cổ, cột sống ngực, cột sống thắtlưng, xương chậu, xương đùi và hộp sọ Khoảng 80 phần trăm bệnh nhân đa u tủy cóbằng chứng tổn thương trên X quang khung xương toàn bộ Mặc dù được sử dụngrộng rãi, nhưng nó cũng có những điểm hạn chế Các tổn thương hủy xương có thểphát hiện được bằng phương pháp tia X, yêu cầu mất ít nhất 50 đến 70 phần trămkhối lượng xương và do đó sang thương hủy xương đã tiến triển X quang thôngthường có độ nhạy hạn chế, do đó có thể bỏ sót từ 10 đến 20 phần trăm các tổn thươnghủy xương sớm Ngoài ra, độ tái lập kết quả khảo sát khung xương thấp phụ thuộcvào chuyên môn của người đọc Một hạn chế khác là chúng không thể sử dụng đểđánh giá đáp ứng điều trị vì các tổn thương hủy xương hiếm khi cho thấy bằng chứngcủa sự phục hồi Nhưng nó vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá ban đầu trong đa u tủy

Chụp cộng hưởng từ được sử dụng rộng rãi trong cả đa u tủy mới chẩn đoán, tái phát

và trong trường hợp nghi ngờ chèn ép tủy Chụp cộng hưởng từ toàn thân có thể cungcấp thông tin bổ sung cho khảo sát khung xương toàn bộ và được khuyên dùng ởnhững bệnh nhân có kết quả X quang bình thường, đặc biệt khi có triệu chứng Chụpcộng hưởng từ cũng có khả năng phân biệt đa u tủy với tủy bình thường Cụ thể, Chụpcộng hưởng từ cho phép quan sát khoang tủy và do đó đánh giá trực tiếp mức độ thâmnhiễm tế bào tủy xương Trong trường hợp nghi ngờ chèn ép tủy sống, chụp cộnghưởng từ nên được chỉ định để đánh giá mức độ và độ lan rộng chèn ép tủy sống, kíchthước của khối u và mức độ chèn ép khoang ngoài màng cứng Trong trường hợpchụp cộng hưởng từ không có sẵn hoặc chống chỉ định, chụp quét cắt lớp điện toán(CT scan) khẩn có thể được sử dụng cho việc đánh giá khả năng chèn ép tủy xương.Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đặc biệt là khi được kết hợp với chụp quét cắtlớp điện toán (CT) gọi là PET- CT, có thể được sử dụng để phát hiện đa u tủy hoạtđộng Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng PET- CT có thể phát hiện các tổn thương

có đường kính ít nhất 1 cm bằng cách sử dụng mức giá trị hấp thụ chuẩn (SUV) là2,5 để chỉ ra sự hiện diện của bệnh Hạn chế của xét nghiệm này là các tổn thươngdưới kích thước này có thể không được phát hiện Trong một nghiên cứu tiến cứu sosánh PET-CT, chụp cộng hưởng từ và X quang toàn thân ở bệnh nhân đa u tủy mớichẩn đoán, PET-CT vượt trội hơn so với phim chuẩn ở 46% bệnh nhân, trong đó có19% X quang bình thường Tuy nhiên, PET-CT không phát hiện được bất thường ởcột sống và xương chậu trong 30% bệnh nhân, những bệnh nhân này có phát hiện bấtthường ở tủy trên chụp cộng hưởng từ Mặt khác, PET-CT xác định được các tổnthương tủy ở những khu vực nằm ngoài tầm khảo sát của chụp cộng hưởng từ trong35% bệnh nhân Sự kết hợp của hai phương thức này được chứng minh làm tăng tỉ lệphát hiện lên tới 92% trường hợp Trong một phân tích đa biến cũng cho thấy PET-

CT dương tính dai dẳng trước và sau điều trị là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân đa

u tủy có triệu chứng Chụp quét cắt lớp điện toán , PET-CT và chụp cộng hưởng từ

có thể được sử dụng để chẩn đoán và đánh giá tổn thương mô mềm [49]

Phần lớn tế bào u tủy sản xuất và tiết ra một immunoglobulin đơn dòng (M-protein)

có thể được phát hiện bằng điện di protein trong huyết thanh và/hoặc điện di proteintrong nước tiểu sau khi thu thập nước tiểu 24 giờ Protein M biểu hiện dưới dạng mộtđỉnh hẹp duy nhất, di chuyển trong vùng γ hoặc hiếm hơn là vùng β (Hình 1.5) Các

tế bào đa u tủy có thể tiết ra các chuỗi nặng immunoglobulin cùng với chuỗi nhẹ, chỉtiết chuỗi nhẹ hoặc không tiết chuỗi nào (đa u tủy không tiết) Trong trường hợp đa utủy thể không tiết, phát hiện các globulin miễn dịch tế bào chất IgG đơn dòng (thường

> 3,5 g/dL) hiện diện ở khoảng 60% bệnh nhân đa u tủy, IgA đơn dòng (thường > 2g/dL) gặp ở 20% bệnh nhân, immunoglobulin chuỗi nhẹ đơn độc được phát hiện ở 20phần trăm bệnh nhân, trong khi IgD, IgM và đa u tủy 2 dòng thì là hiếm gặp (5 phầntrăm trường hợp) Nồng độ protein M thấp đặc biệt gợi ý cho kiểu hình đa u tủy IgD.Bệnh nhân ĐUTCN nên được theo dõi bằng điện di protein nước tiểu kết hợp vớiđiện di miễn dịch nước tiểu và thường liên quan với suy thận hoặc tăng nồng độcreatinine Protein niệu chuỗi nhẹ thường xuyên gặp trong đa u tủy IgD Theo cácnghiên cứu trước đây, các kiểu hình IgA và đặc biệt là IgD được coi là tiên lượngkhông tốt IgD hiếm gặp nên ý nghĩa tiên lượng không rõ ràng, nhưng có liên quanchặt chẽ với nồng độ beta2-microglubulin (β2M), lactate dehydrogenase (LDH) huyếtthanh, phản ánh gánh nặng khối u cao Kiểu hình chuỗi nhẹ κ phổ biến gấp đôi so vớikiểu hình chuỗi nhẹ λ, ngoại trừ trong đa u tủy IgD Trước đây, protein đơn dòng cóvai trò trong chẩn đoán phân biệt MGUS và đa u tủy, đồng thời giúp đánh giá sự tăngsinh và động học của khối u Trong thực tế lâm sàng, nồng độ globulin miễn dịch đơndòng trong huyết thanh và nước tiểu được sử dụng để phân giai đoạn trên bệnh nhân

đa u tủy và đánh giá đáp ứng điều trị [49]

Hình 1.5 Protein đơn dòng (M protein)Bên cạnh đó, để phân nhóm nguy cơ cần làm thêm những xét nghiệm di truyềnnhư FISH, nhiễm sắc thể đồ để phát hiện ra những chuyển vị đặc hiệu tại vùng chuỗinặng của globulin miễn dịch như chuyển vị t(4;14)(p16;q32), t(11;14)(q13;q32),t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q12), các mất đoạn nhiễm sắc thể như del(17p13),del(13q14), del(13q34) Những bất thường này liên quan đến tiên lượng bệnh Bấtthường di truyền tế bào trong đa u tủy chia thành 2 nhóm chính: Đa bội được địnhnghĩa khi số lượng nhiễm sắc thể lớn hơn hoặc bằng 47 và nhỏ hơn 75 nhiễm sắc thể,nhóm còn lại là đa u tủy không đa bội Nhóm không đa bội được chia thành ba nhómnhỏ: thiểu bội (≤ 44 nhiễm sắc thể), giả thiểu bội và gần tứ bội (>75 nhiễm sắc thể),trong đó gần tứ bội bắt nguồn từ việc nhân đôi các nhiễm sắc thể của thiểu bội và giảthiểu bội Đa bội bao gồm những trường hợp có 3 nhiễm sắc thể của các nhiễm sắcthể mang số lẻ, ví dụ 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 và 21 được phát hiện trong khoảng 50%trường hợp đa u tủy mới chẩn đoán Và trong các trường hợp đa bội này chỉ có 5%đồng hiện diện với chuyển đoạn IgH nguyên phát Nếu đa bội kết hợp với bất thường

di truyền tế bào tiên lượng xấu như del(17p), t(4;14), +1q thì sẽ có tiên lượng xấu.Mặt khác trisomy 3 và/hoặc 5 có ý nghĩa cải thiện sống còn toàn bộ (OS: Overallsurvival), ngược lại trisomy 21 thì có tiên lượng xấu Thiểu bội thường liên quan tớimonosomy 13, 14, 16, 22 và nhiễm sắc thể giới tính [84]

Sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể được quan sát thấy ở 50 - 70% bệnh nhân đa u tủy

và hơn 90% các chuyển vị này liên quan đến nhiễm sắc thể 14, bao gồm locus IGH ở14q32 Hầu hết các chuyển đoạn tái diễn như t(4;14)/IGH-MMSET/FGFR3,

t(6;14)/IGH-CCND3, t(11;14)/IGH-CCND1, t(14;16)/IGH-MAF và MAFB được coi là sự kiện di truyền tế bào nguyên phát khởi đầu sự phát triển bệnh

t(14;20)/IGH-và liên quan đến tiên lượng của đa u tủy [84]

XÉT NGHIỆM ĐỊNH LƯỢNG CHUỖI NHẸ TRONG HUYẾT THANH Giới thiệu chuỗi nhẹ tự do

sFLC là chuỗi nhẹ immunoglobulin được tổng hợp bởi các tế bào tương bào, nhưngkhông bắt cặp với các chuỗi nặng trước khi chúng giải phóng vào máu Chúng lưuhành trong huyết thanh ở trạng thái tự do được gọi là chuỗi nhẹ tự do Có hai loạichuỗi nhẹ immunoglobulin được tạo ở người, được đặt tên bởi các chữ cái Hy Lạpkappa (κ) và lambda (λ) (Hình 1.8) Được tiết ra với nồng độ thấp ở người bình thường

và nồng độ cao ở bệnh nhân đa u tủy [37] Trong khi các globulin miễn dịch đa dòngbiểu hiện cả hai loại chuỗi κ và λ với tỉ lệ κ/λ là 2:1, globulin miễn dịch đơn dòng chỉbiểu hiện một loại chuỗi nhẹ (κ hoặc λ) Khi có hiện tượng tăng sản xuất các globulinmiễn dịch đơn dòng hoặc chuỗi nhẹ tự do đơn dòng sẽ dẫn đến thay đổi tỉ số κ/λ Do

đó, tỉ số κ/λ nằm ngoài khoảng tham chiếu là một dấu hiệu của bệnh gammaglobulinđơn dòng

Hình 1.6 Chuỗi nhẹ tự do và immunoglobulinCác globulin miễn dịch là dạng hòa tan, được tiết ra bởi các tế bào B, bao gồm haichuỗi nặng giống nhau (gamma - γ, alpha - α, mu - µ, delta - δ hoặc epsilon - ɛ ) vàhai chuỗi nhẹ giống nhau (là một trong hai loại sau: kappa - κ hoặc lambda - λ) Cácchuỗi nặng và nhẹ của immunoglobulin đều có các vùng hằng định và vùng thay đổi

Một cặp chuỗi nặng và chuỗi nhẹ ở vùng thay đổi tạo nên vị trí gắn kết với khángnguyên.

Trong quá trình phát triển tế bào lympho B có sự tái tổ hợp các gen để sắp xếp lạichuỗi nặng và chuỗi nhẹ Chuỗi nhẹ κ được tạo ra từ 1 trong 40 gen thay đổi chứcnăng (Vκ), 1 trong 5 đoạn gen nối (Jκ) và một gen hằng định (Cκ) Chuỗi nhẹ λ đượctạo ra từ 1 trong 30 gen thay đổi chức năng (Vλ), 1 trong 4 (hoặc hơn) đoạn gen nối(Jλ) và gen hằng định (Cλ) Sự đa dạng gen này được xác định bằng cách sử dụng cáckháng thể đa dòng để nhận diện các epitope khác nhau Phương pháp Freelite làphương pháp duy nhất được FDA công nhận để đo sFLC Nó sử dụng các kháng thể

đa dòng được tạo ra từ cừu để nhận biết và định lượng sFLC κ và λ riêng biệt, chophép tính toán tỷ số κ/λ để xác định tính đơn dòng Các kháng thể nhận diện khángthể chuyên biệt cho các epitope hiện diện trong vùng hằng định của chuỗi nhẹ, vùngnày bị ẩn khi chúng gắn kết trong chuỗi nặng (tức là ở dạng globulin miễn dịchnguyên vẹn) (Hình 1.7), nhưng được bộc lộ ra khi chuỗi nhẹ ở dạng tự do Độ nhạycủa các xét nghiệm đã cho phép định lượng nồng độ sFLC tuần hoàn bình thường lầnđầu tiên Khoảng tham chiếu: trung vị nồng độ κ là 7,3 mg/L (bách phân vị thứ 95:3,3 - 19,4 mg/L), trung vị nồng độ λ là 12,4 mg/L (bách phân vị thứ 95: 5,7 - 26,3mg/L) Tỉ số chuỗi nhẹ tự do κ chia cho λ (κ/λ) được gọi là sFLCR, bình thường cógiá trị khoảng 0,26 - 1,65 Phần lớn các kết quả về các rối loạn tương bào cho thấy sựsản xuất sFLC κ (hoặc sFLC λ) tăng bất thường Những người có giá trị sFLCR >1,65 có thể có đơn dòng sFLC κ và những người có giá trị sFLCR < 0,26 có thể cóđơn dòng sFLC λ

Hình 1.7 Phân tích FLC huyết thanh (Freelite)

Ngoài ra chuỗi nhẹ tự do trong tuần hoàn được lọc bởi cầu thận, nên giai đoạn vàmức độ suy thận khác nhau dẫn tới khả năng xuất hiện FLC trong máu và proteinBence Jones trong nước tiểu không giống nhau ở tất cả các bệnh nhân Khi độ lọc cầuthận giảm sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa của FLC, dẫn tới tăng nồng độ của nó tronghuyết thanh Ở những bệnh nhân suy thận, sFLC chủ yếu được loại bỏ nguyên phátbởi hiện tượng ẩm bào ở hệ thống lưới nội mô không phụ thuộc vào khối lượng phân

tử FLC, nhưng do tốc độ thanh thải chậm hơn so với thận nên dẫn tới tăng thời gianbán hủy của sFLC (Biểu đồ 1.1) Sự ảnh hưởng này khác nhau giữa chuỗi nhẹ κ và λ(lưu hành trong tuần hoàn chủ yếu dưới dạng dimer) Tác giả Hutchison năm 2007

đề xuất đề xuất khoảng tham chiếu sFLCR rộng hơn là 0,37- 3,1 đối với bệnh nhânsuy thận tiến triển, và tác giả Alícia năm 2020 đề suất khoảng tham chiếu của sFLCR

là 0,82 – 3,6 đối với những trường hợp có độ lọc cầu thận ước đoán nhỏ hơn 55ml/phút/1,73m2 (diện tích dưới đường cong là 0,91) [67] (Biểu đồ 1.1)

Biểu đồ 1.1 sFLC ở người bình thường (cam), suy thận (xanh lá) Đa u tủy chuỗi

nhẹ kappa (đỏ) hoặc lambda (xanh dương) [37]

Những xét nghiệm hiện nay được sử dụng để phát hiện protein đơn dòng

Điện di protein huyết thanh (SPEP: serum protein electrophoresis) thường được sửdụng thường quy để xác định và định lượng immunoglobulin nguyên vẹn, với phươngpháp điện di miễn dịch cố định (IFE: immunofixation electrophoresis) được sử dụng

để phân loại chuỗi nặng (γ, α, µ, δ và ɛ) và chuỗi nhẹ (κ hoặc λ ) Mặc dù kỹ thuậtnày phù hợp với hầu hết các trường hợp immunoglobulin nguyên vẹn tăng cao, nhưng

độ nhạy bị hạn chế do sự di chuyển cùng lúc và ở nồng độ huyết thanh thấp Hơn nữa,

SPEP xác định sFLC kém, có nghĩa là xét nghiệm không đủ để phát hiện và địnhlượng paraprotein được tạo ra trong đa u tủy chuỗi nhẹ hoặc amyloidosis Trước đây,việc thu thập nước tiểu trong 24 giờ đã được khuyến nghị để phát hiện chuỗi nhẹglobulin miễn dịch, tuy nhiên với sự tuân thủ kém và chức năng thận có thể ảnh hưởngnghiêm trọng đến độ chính xác của kết quả Có 2 xét nghiệm để định lượng chuỗi nhẹkhác nhau là xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do và xét nghiệm chuỗi nhẹ toàn bộ [39].

Sự khác biệt giữa xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do và chuỗi nhẹ toàn bộ

Việc sử dụng các xét nghiệm Freelite trong chẩn đoán bệnh gammalobulin đơndòng đã được thiết lập rõ ràng Tuy nhiên, thường có sự nhầm lẫn giữa Freelite vàcác xét nghiệm có tên tương tự để xác định tổng nồng độ chuỗi nhẹ trong huyết thanh

và nước tiểu Xét nghiệm đo tổng chuỗi nhẹ trong huyết thanh đo nồng độ của tất cảcác kháng thể và chuỗi nhẹ tự do của một loại chuỗi nhẹ cụ thể, tức là IgG-κ + IgA-

κ + IgM-κ + IgD-κ + IgE-κ + tự do κ Freelite chỉ đo dạng tự do của chuỗi nhẹ (κhoặc λ tự do) Do sự khác biệt về tính đặc hiệu của các xét nghiệm, xét nghiệm tổngchuỗi nhẹ xác định thành phần chuỗi nhẹ của các globulin miễn dịch nguyên vẹn vàchuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh, trong khi Freelite chỉ nhận biết thành phần chuỗinhẹ tự do Do đó, có sự khác biệt lớn về độ nhạy giữa hai xét nghiệm Sự hiện diệncủa một nền đa dòng làm cho xét nghiệm immunoglobulin toàn phần không thể phânbiệt được sự đơn dòng ở < 4 g/L, trong khi xét nghiệm Freelite có thể phát hiện đượctính chất đơn dòng ở nồng độ thấp hơn là miligram (mg/L) [39]

Gần đây, Hungria và cộng sự đã công bố một nghiên cứu so sánh độ nhạy của xétnghiệm sFLC với xét nghiệm tổng chuỗi nhẹ đối với các mẫu thu được từ 114 bệnhnhân ĐUTCN được thực hiện trong suốt quá trình mắc bệnh của họ Phù hợp với cácbáo cáo trước, sFLC đã xác định được tính đơn dòng trong 11/11 mẫu lúc hiện diện

và xác định bệnh dai dẳng trong 80/103 mẫu được lấy trong suốt quá trình của bệnh.Ngược lại, xét nghiệm tổng chuỗi nhẹ chỉ xác định được 2/11 mẫu lúc hiện diện và25/103 mẫu được lấy trong suốt quá trình bệnh Hướng dẫn của IMWG để xác địnhcác globulin miễn dịch đơn dòng tại thời điểm chẩn đoán đề nghị thực hiện cả Freelite

và điện di protein huyết thanh Hungria và cộng sự cho thấy trong nghiên cứu này,11/11 bệnh nhân được xác định bằng xét nghiệm Freelite và không cần điện di ptoteinhuyết thanh Ngược lại, xét nghiệm tổng chuỗi nhẹ và điện di ptotein huyết thanh chỉxác định được 8/11 mẫu [40].

Bảng 1.1 Độ nhạy và độ chuyên giữa các xét nghiệm

Thông số FLC FLC + SPEP* Tổng

chuỗi nhẹ

Tổng chuỗi nhẹ + SPEP

và tổn thương xương) Một FLCR ≥ 100, với nồng độ chuỗi nhẹ tự do liên quan >

100 mg/L được đưa vào danh sách những dấu ấn sinh học có giá trị này [39]

Vai trò của sFLC và sFLCR

➢ Giá trị sFLC trong chẩn đoán

Lợi ích của xét nghiệm sFLC trong chẩn đoán đã được ghi nhận rộng rãi trong cácrối loạn đơn dòng tương bào, từ đa u tủy không có triệu chứng đến MGUS và SMMđến đa u tủy, đặc biệt có ý nghĩa trong ĐUTCN, đa u tủy thể không tiết và đa u tủy

vi tiết (tiết ra nồng độ thấp protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu),amyloidosis chuỗi nhẹ, bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ, bệnh Waldenstrom (WM) và hộichứng POEMS (bệnh đa dây thần kinh, lớn cơ quan, bệnh nội tiết, bệnh lýgammaglobulin đơn dòng và thay đổi da) [61] Giá trị sFLC trong chẩn đoán đa u tủyrất kiêm tốn vì các kỹ thuật khác đã đủ để chẩn đoán Làm thêm sFLC giúp giảmthiểu bỏ sót một số ca Thật vậy, tiêu chuẩn chẩn đoán đã đưa xét nghiệm định lượngsFLC vào để ngừa bỏ sót chẩn đoán Biểu đồ 1.2 cho thấy, điện di protein trong huyếtthanh đơn độc phát hiện được 21 ca, tăng lên 28 ca khi kết hợp với sFLC và tỉ lệ pháthiện cao nhất là khi phối hợp cả điện di protein huyết thanh (SPEP), điện di miễn dịch

cố định (sIFE) và định lượng sFLC (30 ca)[55]

Biểu đồ 1.2 Phát hiện đa u tủy bởi các phương pháp khác nhau [55]

➢ Giá trị sFLC trong tiên lượng và đánh giá hiệu quả điều trị:

Ngay khi xét nghiệm sFLC sẵn có và được thực hiện rộng rãi, một số nghiên cứu

đã báo cáo vai trò tiên lượng của sFLC hoặc sFLCR trong hầu hết các rối loạn liênquan đến đa u tủy Người ta đã chứng minh rằng sFLCR bất thường trong MGUS dựđoán khả năng tiến triển thành đa u tủy cao hơn, nguy cơ tiến triển mà không tính đến

tử vong do các nguyên nhân khác là 10% ở 10 năm, 18% ở 20 tuổi, 28% ở 30 tuổi,36% ở 35 tuổi và 36% ở 40 tuổi [58] Trước đây, một mô hình nguy cơ bao gồmsFLCR, kích thước của đỉnh protein đơn dòng và loại chuỗi nặng đã cho thấy nguy

cơ tiến triển sau 20 năm, từ 5% đến 58%, tùy thuộc vào số lượng các yếu tố nguy cơcủa tác giả Raijkumar năm 2005 Tương tự, ở những bệnh nhân bị đa u tủy thể yênlặng, sFLCR bất thường dự đoán thời gian tiến triển ngắn hơn [62] và một mô hình

nguy cơ cũng được xây dựng bao gồm sFLCR, tỉ lệ tương bào trong tủy xương vàkích thước của protein M của tác giả Dispenzieri năm 2008.

Một số báo cáo cho thấy vai trò tiên lượng sFLC trong đa u tủy [70],[64] Nồng độsFLC cơ bản dự đoán khả năng sống sót ở bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có triệuchứng [60], thời gian sống không bệnh (DFS) 3 và 5 năm lần lượt là 94% và 82% ởnhóm bệnh nhân sFLCR thấp và 58% và 30% ở nhóm sFLCR cao (P = 0,0001) MộtsFLCR bất thường cũng được kết hợp trong ISS và nó cho thấy một ý nghĩa tiênlượng độc lập [22]

Trong bệnh amyloid chuỗi nhẹ, mức độ sFLC cao hơn trong chẩn đoán dự đoánnguy cơ tử vong cao hơn [52] Việc giảm các sFLC trong điều trị dường như có liênquan mạnh mẽ hơn đến sự cải thiện khả năng sống còn so với giảm immunoglobulinnguyên vẹn sau điều trị [53]

➢ Vai trò của sFLC trong theo dõi bệnh phát hiện tái phát

Việc sử dụng sFLC để theo dõi tái phát ở bệnh nhân đa u tủy immunoglobulinnguyên vẹn đang phát triển nhanh chóng Hiện tượng “FLC escape” lần đầu tiên đượcgiới thiệu bởi Kuhnemund và cộng sự, đó là một quan sát về sự gia tăng nồng độsFLC đơn độc như là biểu hiện của tái phát ở bệnh nhân đa u tủy có tăngimmunoglobulin, hiện đã được mô tả trong một số báo cáo trường hợp Qu Xiaoyan

và cộng sự [75] đã mô tả hiện tượng này ở 11 bệnh nhân sau khi sử dụng liệu phápsinh học Nghiên cứu này cho thấy rằng protein đơn dòng không theo mô hình táiphát có thể dự đoán được trong quá trình theo dõi Bệnh nhân tái phát sau điều trịthường xu hướng phát triển dòng theo đa u tủy tái phát được chứng minh bằng giảitrình tự gen toàn bộ trong một bệnh nhân trong khoảng thời gian 5 năm [28] Cácdưới nhóm (subclones) phát sinh trong quá trình tái phát có khả năng tiết ra một dòngđơn dòng khác chuỗi protein, chuỗi nhẹ so với lúc chẩn đoán Có 4 kiểu tái phát khácnhau bao gồm tăng cả M protein và sFLC, chỉ tăng M protein, chỉ tăng sFLC hoặckhông có sự thay đổi cả M protein và sFLC [93] Trong những trường hợp nồng độimmunoglobulin toàn phần không tăng thì đo sFLC được chứng minh là xét nghiệmduy nhất có thể phát hiện bệnh tiến triển [75],[50] Trong một nghiên cứu khác, thời

gian sống trung bình toàn bộ của bệnh nhân chỉ tái phát protein đơn dòng dài hơn khi

so sánh với bệnh nhân tái phát mà có biểu hiện tăng cả sFLC kèm theo, sự sống sótngắn hơn này là do tái phát trong nhóm sau [17] Trong một nghiên cứu khác vớiphân tích đa biến, bao gồm cả những yếu tố liên quan tới tiên lượng sau tái phát, sFLC

là yếu tố dự đoán tiên lượng độc lập, với thời gian tiến tới điều trị lần 2 ngắn hơn ở

cả bệnh nhân đa u tủy toàn tiết (ĐUTTT) hoặc ĐUTCN chỉ tái phát sFLC, hơn thếnữa tăng sFLC dự đoán nguy cơ tổn thương cơ quan đích [93] Những phát hiện nàynhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi sFLC khi có nghi ngờ tái phát lâm sàng

➢ Giá trị của sFLC trong đánh giá đáp ứng điều trị

Việc sử dụng sFLC làm dấu ấn đánh giá đáp ứng trong đa u tủy đã được xác nhậnbởi IMWG và Hội đồng Anh về các tiêu chuẩn trong hướng dẫn về huyết học (BCSH)[15] IMWG sửa đổi về tiêu chí đáp ứng trong đa u tủy đã xác định ‘measurabledisease’ (M protein huyết thanh ≥ 10 g/L; thành phần đơn dòng nước tiểu ≥ 200 mg/24giờ, sFLC ≥ 100 mg/L đối với chuỗi nhẹ liên quan, với điều kiện sFLCR κ/λ bấtthường, tức là nằm ngoài khoảng tham chiếu từ 0,26 – 1,65 Khuyến nghị định lượngsFLC nên được sử dụng ở những bệnh nhân không thể đo lường được M protein tronghuyết thanh hoặc nước tiểu Một trong các tiêu chí sửa đổi là đạt được sFLCR bìnhthường, không có protein đơn dòng và tế bào tương bào trong tủy xương thì đượcđịnh nghĩa là sCR Các nghiên cứu gần đây, những bệnh nhân đạt được sCR sau tựghép cải thiện đáng kể trong thời gian sống còn tới khi bệnh tiến triển và OS so vớinhững bệnh nhân chỉ đạt đáp ứng hoàn toàn (CR: Complete response) [46],[94].Ngược lại, một vài báo cáo khác không ghi nhận vai trò của sFLCR trong phân biệtnguy cơ ở những bệnh nhân đạt CR, mà nhấn mạnh vai trò trong đánh giá tình trạngtủy xương lớn hơn [65],[71] Tuy nhiên, một số dữ liệu cho thấy vai trò tiên lượngcủa sFLCR chuẩn hóa trong các nhóm đáp ứng khác ngoài CR của IMWG [41],[70]

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH

Chẩn đoán xác định (tiêu chuẩn của IMWG) [80]

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán các thể bệnh đa u tủy xương theo IMWG sửa đổi

ĐA U TỦY

Các tế bào tương bào tủy xương ≥ 10% hoặc chứng minh bằng sinh thiết xương

hoặc u tương bào ngoài tủy và bất kỳ một hoặc nhiều các tiêu chuẩn dưới:

Bằng chứng tổn thương cơ quan đích:

• Tăng canxi máu: canxi huyết thanh > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) cao hơn giớihạn trên của bình thường hoặc > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)

• Suy thận: độ thanh thải creatinin < 40 ml/phút hoặc creatinine huyết thanh

Bất kỳ một hoặc nhiều dấu ấn sinh học sau đây của bệnh ác tính:

• Tỉ lệ tế bào tương bào trong tủy xương ≥ 60%

• Tỉ lệ chuỗi nhẹ tự do liên quan / không liên quan trong huyết thanh ≥ 100

• > 1 tổn thương khu trú trên chụp cộng hưởng từ (kích thước ≥ 5 mm)

SMM

Cả 2 tiêu chuẩn:

Protein đơn dòng huyết thanh (IgG hoặc IgA) ≥ 30 g/L hoặc protein đơn dòng nướctiểu ≥ 500 mg mỗi 24 giờ và/hoặc tế bào tương bào trong tủy xương từ 10 đến 60%.Không có đa u tủy hoặc amyloidosis

MGUS

Cả 3 tiêu chuẩn:

Protein đơn dòng huyết thanh < 30 g/L

Tế bào tương bào tủy xương < 10%

Không có đa u tủy hoặc amyloidosis (hoặc bệnh Waldenstrom trong trường hợpMGUS IgM)

Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Sau khi chẩn đoán xác định đa u tủy, bệnh nhân cần được đánh giá tổng quát đểxác định giai đoạn bệnh Hiện nay có 3 hệ thống phân loại được sử dụng bao gồm hệthống phân giai đoạn theo Durie-Salmon (DS), ISS và RISS Trong 3 hệ thống phânloại này, ISS thường được sử dụng hơn do tính đơn giản và khách quan

Hệ thống phân loại DS phân loại bệnh nhân dựa trên gánh nặng khối u tại thờiđiểm chẩn đoán bằng cách đo lượng canxi, chức năng thận, HGB và số lượng sangthương hủy xương Hệ thống này dự đoán tiên lượng lâm sàng sau hóa trị liệu liềuchuẩn Một trong những hạn chế của hệ thống này là sự biến thiên về số lượng tổnthương hủy xương trong các xét nghiệm hình ảnh khác nhau Hơn nữa, hệ thống DS

ra đời trước khi hình ảnh cộng hưởng từ và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron rađời, chúng nhạy hơn nhiều trong việc phát hiện bất thường về xương Hệ thống DScũng không phản ánh sFLC, giá trị mà giờ đây có thể xác định trên nhiều bệnh nhân

đa u tủy vi tiết hoặc không tiết

Với liệu pháp điều trị liều cao và sự ra đời của các thuốc mới, hệ thống DS trở nênhạn chế trong tiên lượng dự hậu Đặc biệt, tốc độ phục hồi thận ở bệnh nhân suy thận

đã được cải thiện rất nhiều trong thời đại trị liệu mới, và những bệnh nhân này có thể

có OS tương đương với những người được chẩn đoán có chức năng thận bình thường.Việc sử dụng hệ thống DS ngày càng bị giới hạn trong các thử nghiệm lâm sàng, chủyếu là để so sánh với các nghiên cứu lịch sử Hệ thống ISS được công bố năm 2005,khảo sát 10750 bệnh nhân ở Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á được điều trị bằng liệupháp chuẩn hoặc tự ghép tế bào gốc, cho thấy β2M, albumin huyết thanh, số lượngtiểu cầu, creatinine và tuổi là những yếu tố tiên lượng sống còn mạnh mẽ trên cả phântích đơn biến và đa biến bằng mô hình hồi quy Cox Trong đó, albumin và β2M huyếtthanh là hai yếu tố tiên lượng phù hợp nhất, có thể áp dụng rộng rãi và tương quanvới thời gian sống Chỉ dựa trên nồng độ β2M và albumin huyết thanh, ISS phân chia

bệnh đa u tủy thành các giai đoạn I, II và III, với OS trung bình lần lượt là 62, 44 và

29 tháng Không giống DS, ISS chỉ áp dụng cho những bệnh nhân đa u tủy có triệuchứng ISS vượt trội về tính khách quan, đơn giản và phân bố bệnh nhân đồng đềuhơn so với hệ thống DS ISS không chỉ có khả năng phân nhóm bệnh nhân tốt hơn ởgiai đoạn I và II, mà ISS giai đoạn III còn liên quan đến OS ngắn hơn so giai đoạn IIIcủa hệ thống DS (29 so với 38 tháng) Do đó, ISS ưu thế hơn DS trong việc xác địnhmột số bệnh nhân thực sự có nguy cơ cao Hơn nữa, ISS vẫn giữ giá trị tiên lượngđộc lập ngay cả khi xét chung với các yếu tố tiên lượng được chấp nhận khác như tếbào học, FISH và hồ sơ biểu hiện gen Tuy nhiên với sự ra đời của các thuốc mới, OStrung bình 29 tháng cho ISS giai đoạn III dường như không còn chính xác vào năm

2013 Một hạn chế của cả DS và ISS là thiếu bằng chứng trong đánh giá bệnh nhântái phát [14]

❖ Hệ thống phân giai đoạn theo Durie-Salmon

Hệ thống phân loại này được hình thành dựa trên nhiều yếu tố tương quan với tảitrọng khối u Việc sử dụng phương pháp này được xác định dựa trên đo lường chủquan về mật độ tế bào u trong tủy xương và mức độ tổn thương cơ quan đích (tăngcanxi máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương), nên làm giảm tính chính xáctrong dự đoán tiên lượng bệnh và thời gian sống còn Bệnh nhân được chia thành 3giai đoạn như sau:

• Khối u lớn (giai đoạn III) (> 1,2 × 1012 tế bào đa u tủy/m2) có một trong cácbất thường:

A Huyết sắc tố (HGB) < 8,5 g/dL, hematocrit (Hct) < 25%

B Canxi huyết thanh > 12 mg/dL

C Tạo protein u tủy huyết thanh hoặc nước tiểu rất cao:

- IgG đỉnh > 7 g/dL

- IgA đỉnh > 5 g/dL

- Chuỗi nhẹ nước tiểu > 12 g/24 h

D > 3 tổn thương hủy xương trên khảo sát xương

• Khối u thấp (giai đoạn I) (< 0,6 × 1012 tế bào u tủy/m2) gồm tất cả các yếu tố:

A Huyết sắc tố > 10,5 g/dL hoặc Hct > 32%

B Canxi huyết thanh bình thường

C Tỉ lệ sản xuất protein đa u tủy huyết thanh thấp:

- Đỉnh IgG < 5 g/dL

- Đỉnh IgA < 3 g/dL

- Chuỗi nhẹ nước tiểu < 4 g/24h

D Không có tổn thương xương hoặc loãng xương

• Khối u trung gian (giai đoạn II) (0,6 đến 1,2 × 1012 tế bào đa u tủy/m2)

Tất cả các bệnh nhân không đủ điều kiện cho khối u cao hoặc thấp được coi là cókhối u trung gian

Giai đoạn III được phân loại thành IIIA hoặc IIIB dựa trên creatinine huyết thanh:

A Không suy thận (creatinine ≤ 2 mg/dL)

B Suy thận (creatinine > 2 mg/dL)

❖ Hệ thống phân giai đoạn ISS

Giai đoạn I: β2M < 3,5 mg/L và albumin huyết thanh ≥ 3,5 g/dL

Giai đoạn II: Không phải giai đoạn I và III

Giai đoạn III: β2M > 5,5 mg/l

❖ Hệ thống phân giai đoạn RISS

Tháng 8 năm 2015, IMWG đã công bố hệ hống ISS sửa đổi trong đa u tủy, kết hợpthêm hai yếu tố tiên lượng : nguy cơ di truyền được đánh giá bởi xét nghiệm FISH vàmức độ LDH RISS được phát triển dựa trên 3060 bệnh nhân đa u tủy mới được chẩnđoán, đăng ký vào một trong 11 thử nghiệm quốc tế với dữ liệu liên quan đến ISS,FISH và LDH [73] Điều trị bao gồm tự ghép tế bào gốc (65%), thuốc điều hòa miễndịch (66%) và thuốc ức chế proteasome (44%) Bệnh nhân được phân tầng thành banhóm nguy cơ với tỉ lệ ước tính khác nhau về OS và tỉ lệ sống không tiến triển (PFS)sau 5 năm RISS có giá trị tiên lượng độc lập với tuổi bệnh nhân và liệu pháp điều trị.RISS cung cấp thông tin có ý nghĩa tiên lượng mạnh mẽ hơn những thông tin từ ISSban đầu

• Giai đoạn 1: Tất cả các tiêu chẩn

- Albumin huyết thanh ≥ 3,5 mg/dL

- β2M huyết thanh < 3,5 mg/L

- Không có di truyền tế bào nguy cơ cao

- Mức độ LDH huyết thanh bình thường

• Giai đoạn 2: không thỏa giai đoạn I và III

• Giai đoạn 3:

- β2M huyết thanh > 5,5 mg/L

- Di truyền tế bào nguy cơ cao [t(4;14), t(14;16) hoặc del(17p)] hoặc nồng độLDH huyết thanh tăng cao

YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ

Các yếu tố tiên lượng của đa u tủy sẽ được chia thành 4 phần chính [32]:

• Phân tầng nguy cơ, bao gồm giai đoạn đa u tủy, chỉ số ghi nhãn tế bào tươngbào (PCLI), di truyền tế bào học và hồ sơ biểu hiện gen (GEP)

• Theo dõi đáp ứng bao gồm các xét nghiệm chuỗi nhẹ huyết thanh, xét nghiệmchuỗi nặng/nhẹ trong huyết thanh và khảo sát hình ảnh nâng cao

• Các phương pháp theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu, bao gồm các tế bào tươngbào lưu hành, theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu nói chung và mức độ đáp ứng

• Dấu ấn tiên lượng mới hơn

Thời gian sống còn trung bình là khoảng 6 -7 năm, ở những bệnh nhân đủ điềukiện tự ghép tế bào gốc tỉ lệ sống 4 năm hơn 80% Tuy nhiên, có sự khác biệt lớn về

tỉ lệ sống còn, phụ thuộc vào các yếu tố vật chủ, gánh nặng khối u (giai đoạn), sinhhọc (bất thường về tế bào học) và đáp ứng với trị liệu Gánh nặng khối u trong đa utủy thường được đánh giá bằng cách sử dụng giai đoạn DS và ISS Sinh học của bệnhđược phản ánh tốt nhất dựa trên phân nhóm phân tử trong đa u tủy, và sự hiện diệnhoặc vắng mặt của các bất thường di truyền tế bào thứ phát như del(17p), (+1q) hoặcdel(1p) Hệ thống phân giai đoạn theo RISS kết hợp các yếu tố phản ánh gánh nặngkhối u (ISS) và sinh học của bệnh (sự hiện diện của các bất thường về tế bào họcnguy cơ cao hoặc mức độ LDH tăng cao) để tạo ra một chỉ số tiên lượng thống nhất

và giúp đánh giá trên lâm sàng cũng như so sánh với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Hệ thống DS đã được áp dụng như một phương pháp chuẩn để đánh giá giai đoạncho đa u tủy trong nhiều năm và nó đã trở thành lược đồ tiên lượng phổ biến nhất trênbệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán Những nhược điểm của hệ thống này bao gồm:

nó tập trung vào các biến tương quan với khối u tủy và nó không xem xét đến sự biếnđổi sinh học của bệnh Ngoài ra, một trong những yếu tố quan trọng của hệ thống DS

là số lượng tổn thương hủy xương nhìn thấy trong khảo sát bộ xương phụ thuộc ngườiđọc ISS là một cải tiến lớn hơn DS trong đó phân chia bệnh nhân thành các nhómbằng cách sử dụng các thông số có thể đo lường được, khách quan và có thể tái sửdụng dễ dàng [34] Tuy nhiên thang điểm này lại thiếu di truyền tế bào và LDH RISSđang chứng tỏ là một hệ thống tiên lượng mạnh mẽ, nhưng hiện tại việc sử dụng nótrong thực tế còn hạn chế Chỉ số ghi nhãn tế bào tương bào là thước đo các tế bàotương bào của tủy trong pha S của chu kỳ tế bào, nó ước tính về khả năng tăng sinhcủa các tế bào tương bào ác tính Hiện tại chỉ số này hiếm khi được sử dụng vì có sẵncác phương pháp tiên lượng thực tế hơn

Theo tác giả De Veas Silva nghiên cứu trên 180 bệnh nhân đa u tủy [22], phân tích

đa biến hồi quy Cox ghi nhận sFLCR và Β2M là các yếu tố tiên lượng bất lợi độc lập.Dựa trên hai tham số này, một hệ thống phân loại thay thế có tên là hệ thống phânđoạn mới (NSS) Qua đó, mô hình mới này có ba giai đoạn được xác định như sau:giai đoạn 1 (β2M< 3,5 mg/L và sFLCR < 47), giai đoạn 2 (β2M > 3,5 mg/L hoặcsFLCR ≥ 47) và giai đoạn 3 (β2M > 3,5 mg/L và sFLCR ≥ 47) OS trung bình tươngứng với hệ thống phân loại mới này là không đạt được (NR), 67 và 35 tháng cho cácgiai đoạn 1, 2 và 3, với OS 5 năm lần lượt là 81%, 56% và 0% Quan trọng là, ghinhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa giai đoạn 2 và 3 (p < 0,001) Tỉ số nguy

cơ liên quan là 2,84 (p = 0,004) đối với bệnh nhân ở giai đoạn 2 và 15,39 (p < 0,001)đối với những bệnh nhân ở giai đoạn 3 PFS trung bình thu được với hệ thống giaiđoạn mới là 68, 51 và 20 tháng cho các giai đoạn 1, 2 và 3 với PFS 5 năm lần lượt là56%, 41% và 0% Nguy cơ tiến triển tăng đối với bệnh nhân ở giai đoạn 2 (p = 0,03)

và bệnh nhân ở giai đoạn 3 (p < 0,001)