Đánh giá kết quả điều trị u máu nặng ở trẻ em bằng propranolol

Tỷ lệ trẻ em u máu nặng được điều trị bằng Propranolol tái phát là bao nhiêu và các yếu tố nào liên quan tái phát?... Các biến chứng khác cũng được ghi nhận như hạ huyết áp không triệu c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-DIỆP QUẾ TRINH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÁU NẶNG

Ở TRẺ EM BẰNG PROPRANOLOL

CHUYÊN NGÀNH: NGOẠI NHI

MÃ SỐ: CK 62 72 07 35

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.TRƯƠNG NGUYỄN HOÀI LINH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quảtrong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nàokhác

Diệp Quế Trinh

MỤC LỤC

TRANGLỜI CAM ĐOAN

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT

Vascular Anormalies

THUẬT NGỮ ANH VIỆT

International Society for the Study ofVascular Anormalies

Hiệp hội nghiên cứu về các bất thườngmạch máu quốc tế

Vascular Endothelial Growth FactorReceptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu

Tyrosine kinase with

mạch máu

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Phân loại u mạch máu theo ISSVA 12

Bảng 1.2: Chất chỉ điểm sinh học gen của u máu 22

Bảng 1.3 Biến chứng u máu 28

Bảng 2.1: Các biến số trong nghiên cứu 39

Bảng 2.2 Thang điểm đánh giá đáp ứng với Propranolol 44

Bảng 3.1: Đặc điểm về giới tính và tuổi thai của dân số nghiên cứu 48

Bảng 3.2: Lý do đến khám và điều trị 48

Bảng 3.3: Vị trí u 49

Bảng 3.4: Số lượng u máu 49

Bảng 3.5: Đặc điểm về phân bố, mật độ và dạng u máu 50

Bảng 3.6: Đặc điểm bệnh kèm và biến chứng của u máu 50

Bảng 3.7: U máu ở tạng 51

Bảng 3.8: Nhóm kích thước u máu trước điều trị 51

Bảng 3.9: Tuổi bắt đầu điều trị 52

Bảng 3.10: Thời gian điều trị 52

Bảng 3.11: Giảm thể tích u máu 53

Bảng 3.12: Kích thước u máu trước và sau điều trị 53

Bảng 3.13: Đáp ứng cải thiện về màu sắc u máu 54

Bảng 3.14: Sự thay đổi màu sắc u máu ở da trước và sau điều trị 54

Bảng 3.15: Cải thiện mật độ u máu da 55

Bảng 3.16: Cải thiện u qua hình ảnh siêu âm 55

Bảng 3.17: Cải thiện u máu ở tạng 55

Bảng 3.18: Cải thiện biến chứng 56

Bảng 3.19: Di chứng sau điều trị 56

Bảng 3.20: Độ hài lòng thân nhân sau điều trị 56

Bảng 3.21: Mức độ đáp ứng thuốc 57

Bảng 3.22: Đánh giá đáp ứng theo thang điểm của Betlloch-Mas 57

Bảng 3.23: Đáp ứng điều trị chung của u máu với giới tính 58

Bảng 3.24: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi bắt đầu điều trị 58

Bảng 3.25: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi kết thúc điều trị 59

Bảng 3.26: Đáp ứng điều trị chung của u máu và thời gian điều trị 59

Bảng 3.27: Đáp ứng điều trị chung của u máu và phân bố u máu 59

Bảng 3.28: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi thai 60

Bảng 3.29: Đáp ứng điều trị chung của u máu và vị trí u máu 60

Bảng 3.30: Đáp ứng điều trị chung của u máu và dạng u 61

Bảng 3.31: Biến cố bất lợi của Propranolol 61

Bảng 3.32: Tỷ lệ tái phát 62

Bảng 3.33: Thời gian dùng thuốc sau tái phát 62

Bảng 3.34: Liên quan giữa tái phát u máu và giới tính 62

Bảng 3.35: Liên quan giữa tái phát u máu và vị trí u 63

Bảng 3.36: Liên quan giữa tái phát u máu và dạng u 63

Bảng 3.37: Liên quan giữa tái phát u máu và phân bố u 64

Bảng 3.38: Liên quan giữa tái phát u máu và thời gian điều trị 64

Bảng 3.39: Liên quan giữa tái phát u máu và tuổi kết thúc điều trị 64

Bảng 3.40: Đặc điểm các trường hợp tái phát 65

Bảng 4.1: Tỷ số nam/nữ mắc bệnh theo các nghiên cứu 66

Bảng 4.2: Tỷ lệ sinh thiếu tháng theo tuần tuổi 66

Bảng 4.3: Tuổi bắt đầu điều trị của các nghiên cứu và chúng tôi 75

Bảng 4.4: Tỷ lệ biến cố bất lợi của một số nghiên cứu và chúng tôi 90

Bảng 4.5: Tỷ lệ tái phát của một số nghiên cứu và chúng tôi 93

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 1.2: Biểu đồ diễn tiến tự nhiên của u máu trẻ em 18Biểu đồ 1.3: Biểu đồ biểu diễn diễn tiến của u máu bẩm sinh 32

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 1.1: U máu bẩm sinh dạng RICH ở ngực, bụng 13

Hình 1.2: U máu nôi mô dạng lưới ngón II tay phải 15

Hình 1.3: Sarcom mạch máu ở cẳng tay 17

Hình 1.4: U máu pha tăng sinh (A) và pha thoái triển (B) 18

Hình 1.5: Hình ảnh mô học u máu pha tăng sinh và pha thoái triển 20

Hình 1.6: Đường cong tương ứng các yếu tố tạo mạch với pha tăng sinh và thoái triển của u máu 21

Hình 1.7: U máu vùng mặt tiến triển nhanh liên quan hội chứng PHACE 23

Hình 1.8: U máu dạng sâu, dạng hỗn hợp, dạng phân đoạn 24

Hình 1.9: U máu phân đoạn vùng mặt trong hội chứng PHACE 25

Hình 1.10: U máu vùng mặt cổ có giai đoạn phát triển kéo dài 25

Hình 1.11: U máu nhiều nơi ở da kèm u máu tạng 26

Hình 1.12: Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu trên siêu âm màu 27

Hình 1.13: U máu vùng mông loét 29

Hình 1.14: U máu mi mắt gây loạn thị(a) và cản trở tầm nhìn(b) 29

Hình 1.15: U máu ở khẩu cái cứng(a) và hạ thanh môn(b) 30

Hình 1.16: Vị trí u máu cần điều trị 37

Hình 4.1: Hiệu quả cải thiện biến chứng che tầm nhìn 81

Hình 4.2: Minh họa hiệu quả điều trị của Propranolol 87

MỞ ĐẦU

U máu trẻ em (UMTE) là những bất thường do sự tăng sinh tế bào nội mô mạchmáu U máu là u lành tính thường gặp nhất ở trẻ nhỏ với xuất độ từ 4-10% và tỷ lệcao hơn ở trẻ sinh non [34], [44], [47] Khoảng 80% các tổn thương được tìm thấy ởvùng mặt và cổ [85] U máu gặp ở nam nhiều hơn nữ [20], [30], [34]

U máu trẻ em thường xuất hiện vài ngày đầu sau sinh dưới dạng một tổn thươngmàu sáng đỏ ở da, phát triển nhanh chóng và thoái triển chậm sau đó Đa số u máutrẻ em tự thoái triển, ít trường hợp cần điều trị Các trường hợp u máu nặng cần chỉđịnh điều trị như u máu ở vùng cổ, hầu họng, hạ thanh môn phát triển nhanh, chèn épgây suy hô hấp đe dọa tử vong; u máu vùng quanh mắt gây che chắn tầm nhìn hoặc

u máu có biến chứng loét nhiễm trùng, chảy máu thường để lại dư chứng mất thẩmmỹ

Hiện nay, sinh bệnh học về quá trình phát triển tự nhiên của u máu đã được nắmbắt rõ ràng Những phương tiện hình ảnh học hiện đại, việc chẩn đoán u máu khôngcòn là vấn đề khó khăn nhưng vấn đề điều trị vẫn còn nhiều bàn luận Trước đây, cáclựa chọn điều trị cho u máu nặng đã tập trung vào Steroids toàn thân hoặc tiêm trựctiếp vào tổn thương, Interferon, Vincristine, Bleomycin, Laser hoặc phẫu thuật cắt bỏ

u máu [36] Tuy nhiên, các liệu pháp điều trị trên vẫn còn nhiều hạn chế do hiệu quảđiều trị không nhất định, nhiều tác dụng phụ và độc tính

Propranolol là thuốc ức chế thụ thể Beta không chọn lọc được Sir James Blacksbào chế lần đầu vào những năm 1950 Đây cũng là thuốc ức chế thụ thể Beta khôngchọn lọc đầu tiên được đưa vào sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [62] Năm 2008, trongquá trình điều trị bệnh cơ tim phì đại trên bệnh nhân có kèm theo u máu bằngPropranolol, Léauté-Labrèze và cộng sự phát hiện sự cải thiện rất nhiều về kích thước

và màu sắc của u máu trên bệnh nhân so với diễn tiến tự nhiên [56] Năm 2014,Propranolol đường uống đã được FDA chấp thuận để điều trị u máu có chỉ định canthiệp [24] Propranolol có tác dụng ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển củacác u máu trẻ em Các nghiên cứu sau đó cho thấy liệu pháp Propranolol uống hiệuquả hơn trong điều trị u máu nặng như u máu trẻ em chèn ép đường thở, u máu che

chắn tầm nhìn, u máu gây loét, chảy máu, đặc biệt là u máu to nằm ở vị trí thẩm mỹ.Điều trị u máu nặng với Propranolol ít tác dụng phụ hơn so với các liệu pháp điều trịkhác [21], [43] Hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em đã đượccông nhận và khuyến cáo lựa chọn điều trị trước tiên [21], [50].

Các nghiên cứu về vấn đề tác dụng không mong muốn của Propranolol với tỷ

lệ từ 2 - 9%, chủ yếu là tác dụng ở mức độ nhẹ [25], [54], [58] Tỷ lệ tái phát u máusau ngưng thuốc cũng được thống kê khoảng 19 - 25% và các yếu tố liên quan táiphát u máu còn gây nhiều bàn cãi

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Quốc Hải và cộng sự năm 2011 đánh giáhiệu quả bước đầu trong điều trị của Propranolol [2] và vẫn chưa có nghiên cứu vềtác dụng không mong muốn và tỷ lệ tái phát u máu

Năm 2018 chúng tôi phân tích 57 trường hợp trẻ bị u máu [3].Tất cả trẻ đều đápứng với điều trị, trong đó đáp ứng ngoạn mục có 53% trường hợp, đáp ứng tốt là 11%,khá 34% Với thời gian liệu trình uống Propranolol hơn 6 tháng u máu sẽ cho đápứng tốt hơn, tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục là 71% so với 26% ở nhóm uống thuốc dưới 6tháng (p = 0,002) Chúng tôi không ghi nhận có tác dụng phụ nghiêm trọng Sự cảithiện các biến chứng của u máu nặng được ghi nhận là 100% các trường hợp Tỷ lệtái phát sau ngưng Propranolol là 13% Những yếu tố liên quan đến đáp ứng thuốc và

tỷ lệ tái phát u là u máu phân đoạn, pha tăng sinh của u máu, vị trí u máu, tuổi bắt đầudùng thuốc, thời gian dùng thuốc vẫn chưa khảo sát triệt để do cở mẫu còn nhỏ Do

đó, câu hỏi nghiên cứu đặt ra là Propranolol điều trị u máu nặng ở trẻ em có hiệu quả

và an toàn không? Những yếu tố nào liên quan tới đáp ứng Propranolol ở trẻ em? Tỷ

lệ trẻ em u máu nặng được điều trị bằng Propranolol tái phát là bao nhiêu và các yếu

tố nào liên quan tái phát?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Đánh giá hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1/ Xác định hiệu quả, an toàn của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em vàcác yếu tố liên quan đáp ứng điều trị

2/ Đánh giá tái phát u máu và các yếu tố liên quan tái phát u máu sau ngưng thuốc 6tháng

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG

U máu trẻ em là những bất thường do sự tăng sinh tế bào nội mô mạch máu Umáu trẻ em thường xuất hiện vài ngày đầu sau sinh dưới dạng một tổn thương màusáng đỏ ở da, phát triển nhanh chóng thoái triển chậm sau đó Chẩn đoán u máu khôngcòn là vấn đề khó khăn nhưng vấn đề điều trị vẫn còn nhiều bàn luận

Năm 2008 hiệu quả của Propranolol được phát hiện tình cờ trên người bệnhđang điều trị u máu bằng Corticosteroids có bệnh cơ tim phì đại kèm nhịp tim nhanh[56] Propranolol là thuốc ức chế Beta không chọn lọc, thường được sử dụng trênngười bệnh cao huyết áp, nhịp tim nhanh, chứng đau nửa đầu Propranolol cho thấy

có thể ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển của các u máu trẻ em [56], cơ chếtác dụng vẫn chưa được hiểu rõ Nhiều giả thiết về cơ chế tác động của Propranololbao gồm sự co mạch, giảm tạo ra yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và yếu tố tăngtrưởng nguyên bào sợi, kích hoạt chết tế bào theo chương trình [51], [72] Tác dụnggây co mạch, lí giải cho việc thay đổi màu sắc nhanh chóng và giảm độ chắc của umáu, làm giảm nồng độ Renin từ đó tác động lên Angiotensin II [42] Các thụ thểBeta-adrenergic thuộc nhóm thụ thể G-proteins khi được kích hoạt bởi Adrenergiccatecholamines có thể khuếch đại hàng loạt tín hiệu nội bào bao gồm các yếu tố sinhmạch như VEGF hay bFGF [62], [71] và một vài Metalloproteinases (MMP) nhưMMP2 hay MMP9 [9] Cuối cùng, Propranolol dẫn đến quá trình chết tế bào sớm củacác tế bào nội mô, thành phần chủ yếu của khối u [62]

Các nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu ở mọi

vị trí trên cơ thể và xác nhận rằng Propranolol hiệu quả hơn các liệu pháp khác trongđiều trị u máu nặng cũng như ít tác dụng phụ hơn [21], [43] Một phân tích cắt ngang

35 nghiên cứu kết luận rằng Propranolol có hiệu quả cao hơn các liệu pháp khác khiđiều trị u máu; Propranolol hiệu quả hơn Steroids, Vincristine và Laser trong điều trị

u máu da, quanh ổ mắt, đường thở hay u máu gan Tuy nhiên, vẫn chưa thống nhấthoàn toàn về quan điểm điều trị này Menezes và cộng sự vẫn giữ thái độ hoài nghiđối với sử dụng Propranolol trong điều trị u máu trẻ em [65] Hơn nữa, có vài nghiên

cứu ủng hộ Steroids, thuốc đã được dùng điều trị u máu trẻ em hơn 40 năm Năm

2011, Peridis và cộng sự thực hiện một phân tích tổng hợp và chứng minh rằng liệupháp Propranolol có hiệu quả hơn các phương thức khác trong điều trị u máu trênđường thở ở trẻ em [75] Tuy nhiên, tác giả chỉ ước đoán hiệu quả điều trị đối với umáu nằm trên đường thở Tác giả đưa ra kết quả chưa thuyết phục do bệnh nhân đượcdùng Propranolol kết hợp liệu pháp khác

Một phân tích tổng hợp 41 nghiên cứu năm 2013 so sánh giữa Steroids vàPropranolol trong điều trị u máu trẻ em cho thấy Propranolol hiệu quả hơn Tỷ lệ đápứng của các u máu trẻ em đối với Steroids và Propranolol được ghi nhận lần lượt là69% và 97% [43]

Vào năm 2014, Propranolol đường uống đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt như là liệu pháp đầu tiên cho u máu nguy cơ [53].Năm 2016, Chinnadurai và cộng sự đã thực hiện một phân tích tổng hợp 18nghiên cứu đánh giá tỷ lệ cải thiện kích thước u máu trẻ em khi dùng Propranololuống so với các liệu pháp khác bao gồm Propranolol tiêm vào tổn thương, Steroidsuống và Steroids tiêm vào tổn thương [21] Kết quả cho thấy, Propranolol uống có tỷ

lệ cải thiện u máu theo mong đợi cao nhất trong tất cả liệu pháp, đạt 95% Trong khi

tỷ lệ này đối với Steroids uống chỉ đạt 43%, Steroids tiêm trong u chỉ ở mức 58%

Do vậy, Propranolol uống đã chứng tỏ hiệu quả trong việc làm giảm kích thước umáu ở trẻ em so với giả dược và các liệu pháp khác trong hầu hết các nghiên cứu.Ngày nay, liệu pháp Propranolol đường uống điều trị u máu đã làm thay đổingoạn mục chiến lược điều trị Nhiều trung tâm trên khắp thế giới đã bắt đầu sử dụngliệu pháp Propranolol uống cho bệnh nhi u máu và đưa ra nhiều kinh nghiệm sử dụngliệu pháp này [31], [40], [58], [61] Các tác giả đưa ra các yếu tố liên quan đến đápứng điều trị như giới tính; tuổi bắt đầu điều trị; thời gian điều trị; tuổi kết thúc điềutrị; đặc điểm lâm sàng của u máu Nghiên cứu của Zhang và cộng sự năm 2017 [105]cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng đối với các lứa tuổi bệnh nhân khácnhau, với những bệnh nhân trẻ tuổi nhất có tỷ lệ đáp ứng cao nhất (P < 0,05) Tỷ lệđáp ứng đối với Propranolol ở nhóm dưới 2 tháng tuổi là 98,1% so với 93,3% ở bệnh

nhân lớn hơn 2 tháng và 73,7% ở bệnh nhân lớn tuổi hơn 8 tháng Sự khác biệt vềhiệu quả điều trị không liên quan đến giới tính Bên cạnh đó, đối với vị trí khối u máu,

tỷ lệ đáp ứng là cao nhất khi khối u đã được nằm trong vùng mang tai và thấp nhất ởvùng môi Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng với Propranolol không có ý nghĩa đối với các loại

u máu khác nhau (u trên da, dưới da hoặc hỗn hợp, P <0,05) Hơn nữa, tỷ lệ đáp ứngvới Propranolol được ghi nhận thêm là 32,2% cho đáp ứng điều trị tuyệt vời; 54,8%đáp ứng tốt; 9,9% đáp ứng kém và 3,1% không phản hồi Tác giả cho rằng hiệu quảvượt trội của Propranolol trong điều trị u máu được quan sát không chỉ trong giaiđoạn tăng trưởng nhanh mà còn trong giai đoạn tiếp theo sau Do đó, thời gian điềutrị Propranolol cho bệnh nhân u máu cũng rất quan trọng đối với kết quả lâm sàng.Trong nghiên cứu này, thời gian điều trị Propranolol kéo dài trung bình 6 tháng vàđiều trị chấm dứt khi trẻ 12 tháng tuổi

Trong khi năm 2017 tác giả Dong đã đưa ra kinh nghiệm điều trị với Propranololnhư tỷ lệ đáp ứng lâm sàng là 91,7% sau 6 tháng điều trị và 97,6% khi kết thúc điềutrị Thời gian điều trị trung bình là 9,9 (2 -24 tháng) Dong phân tích theo độ tuổi khibắt đầu điều trị cho thấy những trẻ bắt đầu điều trị sớm hơn 3 tháng tuổi có đáp ứngđiều trị kém nhất (84,9%) và thời gian điều trị dài nhất (10,6 tháng) Nhóm bệnh nhân

4 - 6 tháng tuổi có tỷ lệ đáp ứng trị liệu cao hơn (98,5%) Thời gian điều trị ngắn hơn(9,5 tháng) đối với u máu loại hỗn hợp Các đáp ứng điều trị tốt hơn đã được quan sátđối với các u máu nằm xung quanh vùng kín, vùng bụng, má, đầu và cổ và đối vớinhiều tổn thương Độ tuổi bắt đầu điều trị và vị trí của các tổn thương có ảnh hưởngđáng kể đến đáp ứng điều trị, trong khi loại tổn thương có thể ảnh hưởng đến thờigian điều trị [28]

Các nghiên cứu đều chứng minh được sự cải thiện u máu khi dùng Propranolol[12], [26], [39], [56], [58], [82], [91], [94] Ở một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, 456bệnh nhân từ 5 tuần đến 5 tháng tuổi có các u máu tiến triển với kích thước nhỏ nhất

là 1,5 cm được dùng giả dược hoặc Propranolol (1 mg/kg/ngày hoặc 3 mg/kg/ngày)trong 3 hoặc 6 tháng [58] Kết quả ban đầu cho thấy u máu thoái triển hoàn toàn haygần hoàn toàn ở tuần thứ 24 Sự thoái triển hoàn toàn hay gần hoàn toàn của các u

máu được ghi nhận trong 60% bệnh nhân điều trị với Propranolol 3 mg/kg/ngày trong

6 tháng và 4% bệnh nhân điều trị với giả dược, 10% bệnh nhân đã điều trị thành côngcần lặp lại điều trị suốt quá trình theo dõi Nhiều nghiên cứu đã ủng hộ Propranlolnhư lựa chọn đầu tay cho điều trị u máu nặng ở trẻ em

U máu kháng Propranolol rất hiếm, chỉ một số trường hợp đơn độc được báocáo [15] Hơn 90% các trường hợp điều trị u máu bằng Propranolol uống, chỉ 24 giờsau khi điều trị đã ghi nhận được sự thay đổi màu sắc từ đỏ sang tím và sự “hóa mềm”của mô u Triệu chứng như khó thở trong u máu đường thở, rối loạn huyết động đốivới các u máu lớn được cải thiện sau 48 giờ [26] Đối với u máu ổ mắt đè ép mi mắt,nhắm mở mắt tự nhiên ghi nhận được sau 7 ngày điều trị [82], [92] Sau những cảithiện ban đầu ngoạn mục, tất cả triệu chứng của u máu tiếp tục được cải thiện về màusắc lẫn kích thước Khi quan sát trên siêu âm, Propranolol giúp u máu thoái triển về

độ dày, tăng kháng trở của mạch máu trong u [82] Propranolol hiệu quả trên u máu

ở da và cả với những u máu có biến chứng [81]

Propranolol đã được ghi nhận có biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm hạ huyết

áp, nhịp tim chậm, tăng kali máu, co thắt phế quản và hạ đường huyết tuy khôngthường xảy ra [25], [54], [58] Rối loạn giấc ngủ, kích thích, táo bón hay tiêu chảy vàlạnh chi thường gặp hơn [25] Trong một báo cáo gồm 906 trẻ em Pháp được điều trịvới Propranolol cho các u máu nặng, tỷ lệ các biến cố bất lợi nhẹ chiếm 9% [77].Biến cố bất lợi nghiêm trọng với 2,6% thường gặp là hạ đường huyết [77] Nhữngbệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết do Propranolol bao gồm trẻ dưới 1 tuổi (đặcbiệt ở trẻ nhẹ cân lúc sinh), bệnh nhân đã từng được điều trị Glucocorticoids toànthân kéo dài và bệnh nhân suy tim cung lượng cao thứ phát sau một u máu lớn ở gan[40] Tuy nhiên, hạ đường huyết có triệu chứng trong giai đoạn dùng Propranolol đãđược báo cáo ở trẻ lớn hơn [40] Các nghiên cứu lần lượt xác nhận tính an toàn củaPropranolol đường uống [29], [55], [101]

Nghiên cứu Droitcourt và cộng sự năm 2018 [29] với 1753 bệnh nhân dưới 3tuổi đã có ít nhất hai lần uống Propranolol Trong đó có 1484 bệnh nhân không cótiền sử bệnh lý được quan sát thấy 2 biến cố bất lợi về tim mạch (chậm nhịp tim, hạ

huyết áp), 51 biến cố về hô hấp (chỉ có 2 trường hợp co thắt phế quản nghiêm trọng)

và 3 biến cố về chuyển hóa

Nghiên cứu phân tích tổng hợp các nghiên cứu của Yang và cộng sự năm 2019ghi nhận biến cố bất lợi của Propranolol uống với tỷ lệ là 24,5% Trong đó, chủ yếu

là biến cố bất lợi nhẹ như rối loạn giấc ngủ, tiêu chảy, kích thích Biến cố bất lợinghiêm trọng (ít hơn 2%) như hạ huyết áp, chậm nhịp tim, co thắt phế quản, hạ đườnghuyết [101]

Trong thực hành, sau khi loại trừ các chống chỉ định, Propranolol uống được sửdụng liều tấn công 2-3 mg/kg/ngày [31] Chống chỉ định chủ yếu là các bệnh lí timmạch bao gồm chậm nhịp xoang, block nhĩ thất Đối với những trường hợp nghi ngờhội chứng PHACE kèm bất thường mạch máu não, những dữ liệu gần đây cho thấykhông có biến chứng [66] và những dữ liệu về huyết động cho thấy không có sự khácbiệt ở mạch máu não trước và sau dùng Propranolol [37] Hen là chống chỉ định kinhđiển, tuy nhiên rất khó phát hiện trên trẻ nhỏ Đối với bệnh nhân khò khè khi dùngthuốc ức chế Beta, nên được tạm ngưng điều trị Propranolol hoặc xác định lại chẩnđoán hen trong những trường hợp đáng nghi ngờ Cha mẹ cần được tư vấn kĩ về biếnchứng hạ đường huyết [40] và bệnh nhân cần được theo dõi kĩ, đặc biệt là nhữngtrường hợp ăn uống không đúng giờ Các biến chứng khác cũng được ghi nhận như

hạ huyết áp không triệu chứng, chậm nhịp tim, mất ngủ, bứt rứt hay khó ngủ [31].Một số trường hợp có tăng Kali máu đã được báo cáo [74]; tăng Kali không phải doPropranolol mà là do u máu có kích thước lớn thoái triển nhanh, vì thế đối với u máulớn kèm/hoặc u máu loét khi điều trị bằng thuốc ức chế Beta cần được theo dõi kalimáu

Một điểm hạn chế khác của Propranolol trong điều trị u máu trẻ em là sự pháttriển trở lại của u máu sau ngừng thuốc, 25% các trường hợp ghi nhận có sự tăng kíchthước u nhẹ [4], [31], [82] Trong nhóm bệnh nhân này, 50% cần được tái điều trị từ

3 đến 6 tháng vì sự phát triển trở lại của u U máu dạng phân đoạn hoặc u máu nằmsâu có nguy cơ tái phát cao [4] Một nghiên cứu trên 158 bệnh nhân có u máu vùngthẩm mỹ ở đầu và cổ, được điều trị với Propranolol trong 3-12 tháng, sự tái phát xảy

ra trong 40 trường hợp (25%) sau 0,5 - 5 tháng chấm dứt điều trị [4] Các yếu tố liênquan đến nguy cơ tái phát chưa được hiểu đầy đủ Tuy nhiên các tác giả khuyến cáođiều trị Propranolol uống cần được duy trì trong 6 tháng.

Nghiên cứu đa trung tâm của Shah và cộng sự năm 2016 [85], trên 997 bệnhnhân với khoảng 19 - 25% trường hợp bị tái phát, tuổi trung bình lúc tái phát là 17,1tháng Tỷ lệ tái phát của những bệnh nhân ngừng điều trị trước 9 tháng tuổi là caohơn so với ngừng điều trị trong khoảng từ 12 đến 15 tháng tuổi (P = 0,04) Giới tính

nữ, vị trí u máu ở vùng đầu và cổ, u máu dạng phân đoạn và dạng u sâu hoặc hỗnhợp có liên quan đến sự tái phát trong phân tích đơn biến Với phân tích đa biến, chỉ

có các u máu dạng sâu (P < 0.001) và giới tính nữ (P = 0.03) có liên quan tái phát u.Việc ngưng dùng Propranolol đột ngột mà không giảm liều dần sẽ có nguy cơ tái phát

u máu đáng kể do phản ứng ngược Trong số những bệnh nhân đã giảm liềuPropranolol dần có 25,3% đã tái phát so với 36,6% đột ngột ngừng sử dụngPropranolol (P = 0,01) Trong số những bệnh nhân u máu có tái phát, 83% trườnghợp cần tái điều trị và 62% đáp ứng với liệu pháp Propranolol uống

Tại Việt Nam nghiên cứu của Nguyễn Quốc Hải và cộng sự năm 2011 cho đápứng về màu sắc 11/11 trường hợp và giảm kích thước 5/11 trường hợp sau 9 thángđiều trị u máu bằng Propranolol Tuy nhiên, tác giả không ghi nhận mức độ giảm màusắc và kích thước u máu sau liệu trình điều trị [2]

Nghiên cứu năm 2018 chúng tôi phân tích 57 trường hợp u máu được điều trịvới Propranolol uống Tất cả những bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị, không ghinhận có biến cố bất lợi nghiêm trọng, cải thiện các biến chứng của u máu nặng đượcghi nhận là 100% các trường hợp và tỷ lệ tái phát sau ngưng Propranolol là 13% [3]

1.2 DỊCH TỄ HỌC

U máu trẻ em được phát hiện ngay lúc mới sanh (30%), có thể vài tuần, vàitháng sau sanh (70-90%) và có giai đoạn phát triển tự nhiên trong giai đoạn nhũ nhi,sau đó là giai đọan tự thoái triển UMTE chiếm 4 - 5% ở trẻ em nhũ nhi da trắng Tỷsuất mắc u máu ở trẻ em Châu Á khoảng 1% dân số [62]

Một số trường hợp UMTE được ghi nhận mang tính gia đình Blei và cộng sự

đã phát hiện nhiễm sắc thể trội liên quan đến u máu và dị dạng tĩnh mạch trong sáugia đình, ở vị trí 5q 31-33 Nghiên cứu gần đây cho rằng 12% thế hệ F1 có liên quanđến UMTE [62]

Các yếu tố nguy cơ của UMTE bao gồm: nữ thường gặp hơn nam với tỷ lệnữ/nam là 2,4/1, có lẽ là do sự khác biệt về hóc môn; sanh non, nhẹ cân (đặc biệt lànhững trẻ dưới 1500 gram) [19], [62] Tỷ suất mắc UMTE khoảng 25% ở trẻ sanhnon nhẹ cân (<1000 gram) Theo Drolet và cộng sự với những trẻ có cân nặng lúcsanh bé hơn 2500 gram nếu cân nặng lúc sanh giảm mỗi 500 gram thì sẽ tăng nguy

cơ mắc UMTE lên 40% Nhiều giải thuyết ủng hộ vai trò của tế bào gốc nội mô trong

sự phát triển của UMTE, giúp giải thích nguyên nhân UMTE thường gặp và có sốlượng u nhiều hơn ở nhóm trẻ sanh non [62] Sanh đôi có nguy cơ mắc UMTE caohơn, nguyên nhân chưa được hiểu rõ Chọc ối và sinh thiết gai nhau qua thành bụngkhông ảnh hưởng đến tần suất mắc UMTE [62] Những bệnh lí liên quan đến thai kìnhư đa thai, tiền sản giật, nhau tiền đạo, mẹ lớn tuổi có thể dẫn đến tình trạng mất cânbằng của yếu tố tạo mạch để phản ứng lại môi trường thiếu oxy, sự biểu hiện của yếu

tố tăng Insulin hoặc thông qua yếu tố cảm ứng oxy (HIF-1alpha) Nồng độ cao củaProgesterone và tình trạng thiếu máu mô cục bộ làm hoạt hóa yếu tố tăng trưởng mạchmáu nội mô và yếu tố cảm ứng oxy gây gia tăng số lượng mao mạch tại giường môcủa u máu [19], [62], [59] Các biện pháp hỗ trợ sinh sản, kích thích rụng trứng cũnglàm tăng nguy cơ mắc u máu [27] Thuốc dùng trong thai kì, các thuốc như thảo dược,kháng nấm, Progesterone, kháng viêm non-steroid là những yếu tố nguy cơ cao Tìnhtrạng học vấn của mẹ thấp, mẹ lao động chân tay cũng có liên quan u máu [62].Trong một nghiên cứu tiến cứu ở Mỹ bởi Hiệp hội u máu cho thấy 1058 bệnhnhân u máu được phân loại dạng khu trú chiếm 66,8%, dạng phân đoạn 13,1%, khôngxác định 16,5% và nhiều vị trí 3,6% UMTE dạng phân đoạn có nguy cơ biến chứngcao gấp 11 lần và có chỉ định điều trị cao gấp 8 lần so với dạng khu trú Đa số UMTE

là khu trú, đơn độc ở vị trí mặt [62]

1.3 NGUYÊN NHÂN

Hiện nay, nguyên nhân u máu trẻ em vẫn chưa được biết Theo Cheung, có haigiả thuyết cơ bản giải thích sự phát triển u máu [1] là u máu được hình thành do sựtái hoạt động của các nguyên bào mạch đã bất hoạt và u máu do tăng sinh mạch.Mặc dù những yếu tố chính xác trong quá trình hình thành u máu vẫn chưa biết

rõ, tuy nhiên qua nghiên cứu về quá trình tạo mạch và phát triển mạch máu đã chomột số gợi ý UMTE có kiểu mạch máu đặc biệt gần giống với vi mạch của nhau thaihơn là mạch máu ngoài da bình thường, thể hiện qua sự bắt màu của các dấu ấn miễndịch như GLUT1 ở tất cả các giai đoạn của UMTE, Merosin và kháng nguyên Lewis

Y [38]

1.4 PHÂN LOẠI

Hiện nay u mạch máu được phân loại theo Hiệp hội nghiên cứu về các bấtthường mạch máu quốc tế ISSVA (The international Society for the Study of VascularAnormalies) [62] (Bảng 1.1)

1.4.1 U máu trẻ em

Là loại u thường gặp nhất ở trẻ nhũ nhi, UMTE xuất hiện ở độ tuổi trung bình

là 2 tuần sau sanh và không bao giờ xuất hiện khi đã trưởng thành UMTE được phânloại thành các dạng như nông, sâu, hỗn hợp, hình thái đơn độc, phân đoạn và khôngxác định, được chẩn đoán dựa vào các yếu tố như kích cỡ và độ sâu so với về mặt da.Dựa vào các pha tăng sinh, UMTE được chia thành các giai đoạn tăng sinh sớm, tăngsinh muộn, bình nguyên, thoái triển, tiêu biến Các giai đoạn trên cần được nhận biết

vì có thể lầm lẫn chúng với tổn thương dị dạng mao mạch (bớt rượu vang) [62].Một phân nhóm nhỏ khác của UMTE bao gồm nhiều tổn thương có kích thước từ vài

mm đến 1 - 2 cm Nhóm này được gọi là u máu phân đoạn và có liên quan đến cáctạng khác, thông thường là gan hay ống tiêu hóa [32]

UMTE ở gan được chia thành 3 thể: đơn độc (tương tự dạng u máu bẩm sinhthoái triển nhanh), đa ổ và lan tỏa Mỗi loại có hình ảnh học, giải phẫu bệnh và triệuchứng lâm sàng khác nhau

Một nhóm khác ít gặp hơn là UMTE dạng lưới, loại này xuất hiện ở chi vàthường đi kèm loét kháng trị, bất thường đường niệu, hậu môn sinh dục và cùng cụt,đôi khi có thể gặp quá tải tim.

Bảng 1.1: Phân loại u mạch máu theo ISSVA [1], [50].

U lành mạch máu

 U máu thể trẻ nhỏ/u máu trẻ em

- U máu thoái triển nhanh

- U máu không thoái triển

- U máu thoái triển một phần

 U máu tế bào hình thoi

 U máu tế bào biểu mô

 U hạt sinh mủ

 Dạng khác

U mạch máu giáp biên hay tiến triển tại chỗ

máu bẩm sinh bao gồm: thoái triển nhanh và không thoái triển và thoái triển mộtphần.

U máu dạng thoái triển nhanh có dạng tròn, thường là u mạch lớn, nằm gần khớp

ở chi hoặc đầu Loại này trải qua giai đoạn thoái triển trong bào thai (thường từ 6

-12 tháng), sau đó có thể tồn tại ở một trong hai dạng là phì đại mô mỡ hoặc dãn mạch.Những u máu bẩm sinh có kích thước lớn, giảm tiểu cầu thoáng qua có thể gặp trongtuần đầu tiên, dễ nhầm lẫn với hội chứng Kasabach Merrit U máu dạng thoái triểnnhanh có thể được chẩn đoán từ tuần thứ 18 của thai kì bằng siêu âm màu tiền sảnhoặc chụp cộng hưởng từ nếu cần thiết [62] (Hình 1.1)

Hình 1.1: U máu bẩm sinh dạng RICH ở ngực, bụng

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

U máu dạng không thoái triển không có giai đoạn thoái triển trong bào thai Uthường xuất hiện ở vùng đầu, cổ và chi Siêu âm màu tiền sản hoặc chụp cộng hưởng

từ không giúp chẩn đoán được u dạng này [62]

U máu dạng thoái triển một phần là một dạng của u máu bẩm sinh có đặc điểmlâm sàng riêng biệt, phát triển từ tổn thương dạng thoái triển nhanh thành tổn thươngdạng giống dạng không thoái triển [68]

1.4.3 U mạch dạng búi Tufted

Là loại u hiếm gặp, thường khởi phát trong giai đoạn nhũ nhi hoặc trước 8 tuổinhưng hiếm khi là bẩm sinh U mạch Tufted được phát hiện cách đây hơn 50 năm bởimột bác sĩ người Nhật và được gọi là u tế bào tạo mạch Nakagawa U mạch Tufted

có nhiều dạng lâm sàng bao gồm đơn độc, mảng thâm nhiễm (đôi khi có lông) vàdạng giống dị dạng mao mạch kèm tổn thương dạng “đá lát đường” trên bề mặt u.Tổn thương dạng này thay đổi theo thời gian, nhạy cảm khi bị kích thích và đau khi

bị chấn thương U mạch Tufted có thể liên quan đến Hội chứng Kasabach Merrit, nếu

đi kèm giảm tiểu cầu có thể đe dọa tính mạng [93]

1.4.4 U nội mô mạch máu dạng Kaposi

Là loại u mạch hiếm gặp, khu trú, tiến triển, có thể gặp ở da, màng phổi haysàng chậu và có thể liên quan đến tình trạng bắt tiểu cầu ở bệnh nhi Thuật ngữKaposiform được dùng vì sự giống nhau của u nội mô mạch máu dạng Kaposi vàKaposiform Sarcôm, đặc trưng bởi các tế bào hình thoi tạo nên các khe khi quan sát

mô học

Theo phân loại u mạch máu cũ, u mạch Tufted và u nội mô mạch máu dạngKaposi được xem như 2 tổn thương thực thể riêng biệt Tuy nhiên, những đặc điểmlâm sàng tương tự nhau, sự liên quan đến hiện tượng Kasabach Merrit và đặc điểm

mô học nên hiện nay được phân loại vào cùng một nhóm (u giáp biên) Trong mộtnghiên cứu loạt ca trên 107 người bệnh, 71% có hiện tượng Kasabach Merrit (11%không có tổn thương ở da) Tổn thương sau phúc mạc, trong thành ngực tuy hiếm gặpnhưng tỉ lệ đi kèm Hiện tượng Kasabach Merrit lần lượt là 85 và 100% [23] Hiệnnay, những tiến bộ trong quản lý và điều trị đã giúp cải thiện tỷ lệ tử vong [20]

1.4.5 U máu tế bào hình thoi

Là loại u mạch lành tính, hiếm gặp ở lớp trung bì và hạ bì Tổn thương dạng này

có thể đa ổ và quá phát khi đi kèm hội chứng Maffucci với nhiều tổn thương dạng usụn Hội chứng Maffucci liên quan đến đột biến dạng khảm tại ví trí R132C IDH1(trong đó 71% xảy ra tại exon 4 của IDH1 hoặc IDH2) Ban đầu thuật ngữ u máu nội

mô tế bào hình thoi để chỉ tổn thương có bệnh học và lâm sàng đặc biệt thuộc nhóm

u máu nội mô, ngày nay SCH được xem như một tổn thương lành tính

1.4.6 U hạt sinh mủ

Là tình trạng diễn ra trên da hoặc niêm, thường liên quan đến chấn thương tạichỗ hoặc thai kì Tuy nhiên bệnh học của u hạt sinh mủ vẫn chưa được đầy đủ, u hạt

sinh mủ là một loại u hay chỉ là một quá trình phản ứng của cơ thể U hạt sinh mủthường được xem là kết quả của chấn thương mô, đặc biệt với các vết thương có giaiđoạn lành thương không hiệu quả, với sự tăng sinh mạch gây ra do FLT4 và Nitricoxide.

1.4.7 U máu nội mô dạng lưới

Là loại u mạch máu rất hiếm, thường xảy ra ở chi trên người trẻ tuổi U máu nội

mô dạng lưới là tổn thương đơn độc, phát triển chậm và có triệu chứng nghèo nàn.Hầu hết các trường hợp, u máu nội mô dạng lưới có đại thể là loại u dạng nốt hoặcmảng trồi hẳn lên bề mặt da, trên hoặc dưới da, có kích thước từ 1 đến 30 cm Mặc

dù tỷ lệ hóa ác hay di căn rất thấp, tuy nhiên 50% trường hợp u tái phát

Trong u máu nội mô dạng lưới , các mạch máu được sắp xếp theo dạng “hợplưu” giống như ở mô tinh hoàn, xen kẽ với các tế bào nội mô đầu đinh dạng nhú Các

tế bào nội mô này có nhân phì đại với sợi nhiễm sắc dạng túi và hiếm nguyên phân.Một vài tế bào lympho thâm nhiễm đã được quan sát Về mặt hóa mô miễn dịch, các

tế bào nội mô này bắt màu lan tỏa với yếu tố VIII liên quan kháng nguyên [79] Vìnguy cơ tái phát cao nên u máu nội mô dạng lưới cần được phẫu thuật cắt rộng với

bờ cắt sạch mô u (Hình 1.2)

Hình 1.2: U máu nôi mô dạng lưới ngón II tay phải

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

1.4.8 U mạch lympho nội mô dạng nhú

Là loại u mạch máu - bạch mạch khu trú, do mô nội mô tăng sinh dạng nhú ở

da và mô dưới da ở trẻ em, rất hiếm gặp Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, u mạch lympho

nội mô dạng nhú có dạng nốt dưới da, phát triển chậm, kích thước 2-3 cm, có thể đau

và ít khi di căn Vi thể, u mạch lympho nội mô dạng nhú là tập hợp các tế bào đầuđinh hoặc trụ lót trên cấu trúc mạch máu với tỷ lệ nhân và tế bào chất cao, nhân nằm

ở vị trí bất thường tạo nên cấu trúc dạng phình Y văn [62] đã ghi nhận có sự hiệndiện của dấu ấn đặc trưng cho nội mô bạch huyết D2-40 và yếu tố tăng trưởng thụ thểloại 3 của tế bào u nội mô mạch máu (VEGFR3) chỉ ra rằng u mạch lympho nội môdạng nhú có nguồn gốc từ u lympho

U mạch lympho nội mô dạng nhú và u máu nội mô dạng lưới là những loại utân sinh mạch máu thuộc nhóm trung gian ác tính dựa trên khả năng di căn hạch giớihạn, tuy nhiên đã ghi nhận các trường hợp tử vong liên quan đến di căn xa [79]

1.4.9 U máu nội mô dạng hỗn hợp

Là những u tân sinh mạch máu khu trú, tiến triển có độ ác tính thấp, đặc trưngbởi sự kếp hợp giữa những thành tố lành tính, độ biệt hóa cả thấp lẫn cao Tuy nhiên

u máu nội mô dạng lưới, u máu biểu mô và u máu tế bào hình thoi là những loại chiếm

ưu thế trong hầu hết các trường hợp [63]

1.4.10 Kaposi Sarcôm

Là loại u mạch máu có độ biệt hóa thấp, liên quan đến nhiễm vi rút Herpes-8,duy nhất ở Châu Phi nhóm này có thể gây bệnh cho trẻ em Kaposi Sarcôm phát triểntheo thời gian từ tổn thương dạng đốm đến dạng mảng và dạng u Sự đa dạng về mặt

mô học của Kaposi Sarcôm và mỗi dạng đáp ứng với các liệu pháp điều trị khác nhaubao gồm thể biệt hóa kém, dày sừng, dạng bạch mạch, bóng nước, dãn mạch, bầmmáu, dạng mô xơ, giống u hạt nhiễm khuẩn, nốt vi thể, nội mạch, dạng cuộn, KaposiSarcôm sắc tố, Kaposi Sarcôm u hạt và Kaposi Sarcôm hạch cơ [78] Các nghiên cứugần đây cho rằng Kaposi Sarcôm mang tính gia đình, một gia đình có 5 người bệnhthuộc hai thế hệ và nhiều gia đình có hai thế hệ gần nhau mắc bệnh đã được ghi nhận

1.4.11 Sarcôm mạch máu

Là loại u hiếm, chiếm tỷ lệ 2 - 4% trong các trường hợp Sarcôm, chủ yếu xảy

ra trên người bệnh trưởng thành và người già, rất hiếm xảy ra ở trẻ em và trẻ vị thành

niên Bệnh cảnh lâm sàng kinh điển là khối to dần trong nhiều tuần, gây đau, có thểgây tình trạng chảy máu, thiếu máu hay rối loạn đông máu (Hình 1.3 ).

Hình 1.3: Sarcôm mạch máu ở cẳng tay

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

Sarcôm mạch máu có nguồn gốc từ mạch máu vì thế di căn rất nhanh, đặc biệt

di căn phổi Trong Sarcôm mạch máu, sự gia tăng biểu hiện của các gen điều hòa tạomạch như TIE1, VEGFR2, SNRK, TEK và VEGFR1, các bất thường tín hiệu tạomạch là vấn đề cốt lõi của u dạng này Sự tăng tín hiệu của myelocymatosis đóng vaitrò quan trọng trong bệnh học của Sarcôm mạch máu và liên quan đến tiên lượng kémcủa bệnh như nguy cơ di căn, tái phát và tỷ lệ tử vong [22]

1.4.12 U máu nội mô dạng biểu mô

Là loại u mạch máu hiếm gặp, xảy ra ở mô mềm, xương, phổi, gan Bệnh cảnhlâm sàng của u máu nội mô dạng biểu mô rất đa dạng, u liên quan đến đột biến chuyểnđoạn tương hỗ t(1;3) (p26;q35) U loại này thường có dạng tổn thương đơn độc và có

xu hướng di căn đa ổ, đặc biệt khi xuất hiện ở phổi hay gan, 61% u máu nội mô dạngbiểu mô ở gan di căn Tỷ lệ tử vong khoảng 13 - 18% nếu tổn thương ở mô mềm,40% nếu ở phổi và 65% nếu ở gan Xác định giai đoạn bệnh kèm các yếu tố tiên lượngnặng của u máu nội mô dạng biểu mô như tràn dịch màng phổi, ho ra máu, xuất hiệntrên 2 xương và các dấu hiệu của u phát triển quá mức Không có sự khác biệt về tỷ

lệ sống còn giữa nhóm đơn độc một cơ quan và đa cơ quan [22]

1.5 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN

U máu có thể hiện diện từ lúc mới sinh nhưng hầu hết xuất hiện trong vài tuầnđầu sau sinh U máu phát triển nhanh chóng trong 3 - 6 tháng đầu đời, thường đạtkích thước tối đa khoảng 9 tháng tuổi sau đó dừng lại và bắt đầu thoái triển lúc khoảng

18 tháng tuổi U máu thoái triển khoảng 80% lúc 4 tuổi, tiếp tục thoái triển đến 10tuổi (Biểu đồ 1.1) [57], [92]

Dấu hiệu thoái triển đầu tiên của u máu là thương tổn nhạt màu dần từ đỏ tươisang đỏ nhạt hay màu hồng Sau đó, một đốm trắng xám sẽ bắt đầu ở giữa thương tổnlan dần ra ngoại biên Thương tổn giảm về màu sắc, mật độ và kích thước (Hình 1.4)

Biểu đồ 1.1: Biểu đồ diễn tiến tự nhiên của u máu trẻ em

"Nguồn: Léauté-Labrèze, 2017" [57].

Hình 1.4: U máu pha tăng sinh (A) và pha thoái triển (B)

"Nguồn: Rialon, 2014" [33].

Trong giai đoạn tăng sinh, u máu trẻ em là một khối dễ nhận biết, chứa nhiềumạch máu nhỏ được cấu tạo bởi các tế bào biểu mô tròn Thông thường, quá trìnhphân bào diễn ra rất đa dạng, GLUT-1 tăng biểu hiện trong tất cả các giai đoạn pháttriển nhưng không xảy ra điều này đối với các loại u máu lành tính khác Đây là điểmrất quan trong giúp chẩn đoán phân biệt u máu trẻ em với các tổn thương mạch máukhác [62].

Ở pha thoái triển có các tế bào nội mô bị thu nhỏ Khi tế bào nội mô bị dátphẳng, các mạch máu nuôi u cũng giãn tương xứng và tăng tích tụ mô sợi quanh mạchmáu, bên trong và giữa thùy của u Số kênh mạch máu càng giảm khi mô sợi càngtăng sinh Dấu hiệu trên kính hiển vi điện tử của pha thoái triển là sự mất liên tục của

tế bào nôi mô cùng với hiện tượng giảm số lượng mạch máu Màng nền vẫn đượcphân thành nhiều lớp vài dưỡng bào hiện diện nhưng không thấy cầu nối

Hình 1.5: Hình ảnh mô học u máu pha tăng sinh và pha thoái triển

"Nguồn: Ying Yu, 2006" [102].

1.7 SINH HỌC PHÂN TỬ

VEGF là một trong những yếu tố tạo mạch mạnh nhất có liên quan đến sự pháttriển của u máu VEGF làm tăng tính thấm của mạch máu, kích thích sự tăng sinh củacác tế bào nội mô và ngăn ngừa sự chết tế bào Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

là yếu tố tạo mạch mạnh nhất bên cạnh yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản.VEGF kích thích các tế bào tiền thân nội mô sinh sôi nảy nở và di chuyển để hìnhthành các mạch mao mạch mới Nồng độ VEGF trong huyết thanh tăng cao ở nhữngbệnh nhân mắc u máu tăng sinh so với bệnh nhân bị dị dạng mạch máu và kiểm soátsức khỏe [72] Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng mô u máu tăng sinh cónồng độ VEGF mRNA cao và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản Ngược lại,trong giai đoạn thoái triển VEGF giảm nhanh chóng và nhiều chất ức chế tạo mạchtrở nên nổi bật [104]

Hầu hết các trường hợp u máu xảy ra đơn độc, một số trường hợp mang tính giađình có liên quan đến vị trí 5q31–33, gen gây bệnh cần được tìm hiểu rõ hơn [62].Đột biến thay thế sai nghĩa trên dị hợp tử có thụ thể Tyrosine kinase tế bào nội mạccho các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF-A/VEGFR2 (KDR;p.Cys482Arg) và thụ thể bệnh than ANTXR1 (TEM8; p.Ala326Thr) tăng mạnh ởnhững người mắc u máu [62] Hai thụ thể tạo phức hợp với β1-integrin trên bề mặtcủa tế bào nội mạc, đóng vai trò như yếu tố phiên mã NFATc1 để sản xuất VEGFR1(FLT1) VEGFR1 cạnh tranh với VEGF-A, kiểm soát nồng độ của phức hợp kích

thích tín hiệu của VEGFR2 Sự thay đổi này trên u máu thể hiện qua sự mất ổn địnhcủa phức hợp này, dẫn đến sụt giảm nồng độ của VEGFR1 và gia tăng cùng lúc tínhiệu của VEGFR2 [62] Trong khi sự thay đổi về gen chỉ được phát hiện thông quamẫu sinh thiết, tất cả các u máu có nguồn gốc từ tế bào nội mạc tăng sinh đều có sựgia tăng tín hiệu VEGFR2 Đây cũng là tiền đề cho những điều trị trúng đích trongtương lai [62].

Quá trình tăng tạo mạch là kết quả của sự cân bằng giữa các yếu tố tăng trưởng

tế bào nội mô với yếu tố ức chế tạo mạch [1] (Hình 1.6)

Hình 1.6: Đường cong tương ứng các yếu tố tạo mạch với pha tăng sinh và

thoái triển của u máu

"Nguồn: Storch, 2010" [89].

1.7.1 Các yếu tố tăng kích thích tạo mạch

Các yếu tố tăng nguyên bào sợi (BFGF: Basic Fibroblast Growth Factor).Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF: Vascular Endothelial GrowthFactor)

Yếu tố hoại tử u (TNF-α: Tumor Necrosis Factor).

Interleukin 8 (IL-8)

1.7.2 Yếu tố tăng trưởng kháng tạo mạch

Metalloproteinase ức chế mô (TIMP: Tissue Inhibitor Mellatoproteinase).Yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β (TGF-β: Transforming Growth Factor-β).Interferon-α

Yếu tố tiểu cầu-4Takasashi chỉ ra rằng có thể phân biệt ba giai đoạn phát triển của u máu bằngchất đánh dấu hóa mô miễn dịch (Bảng 1.2)

Bảng 1.2: Chất chỉ điểm sinh học gen của u máu [1]

Chất chỉ điểm sinh học

Pha tăng sinh

Pha ổn định

Pha thoái triển

Kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh

Yếu tố tăng trưởng nôi mô mạch máu

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi

Tế bào cơ trơn actin (SMC-actin: Smooth

1.8 CHẨN ĐOÁN

1.8.1 Lâm sàng

Khoảng 90% trường hợp u máu trẻ em xuất hiện tại lớp thượng bì và dễ dàngchẩn đoán được thông qua đại thể điển hình, trong khi 10% các trường hợp còn lạixuất hiện ở lớp sâu hơn, có giai đoạn phát triển bất thường hoặc có liên quan đến umáu tạng, vì thế chẩn đoán phân biệt là hết sức quan trọng Chẩn đoán UMTE đầutiên dựa vào bệnh sử, cần biết u xuất hiện khi nào ? Ngay lúc sanh hay sau sinh ? Uphát triển như thế nào ? Ổn định hay tăng nhanh ? Bệnh sử cần ghi nhận tuổi xuấthiện u, màu sắc, vị trí u kết hợp với thăm khám lâm sàng để xác định đặc điểm bệnhhọc của u

UMTE là loại u thường gặp nhất ở trẻ nhũ nhi, chiếm tỷ lệ khoảng 4% dân sốtrẻ em [62] U thường xuất hiện ở tuần thứ 2 sau sanh và ít xuất hiện từ lúc mới sanh,với nhiều dạng tổn thương có thể gặp như hồng ban mất khi ấn, mảng đỏ, đường dãnmạch hay thậm chí là vết loét (Hình 1.7 ) UMTE có khoảng 60% ở đầu mặt cổ, 25%

ở chi, 15% ở cơ quan sinh dục [62]

Hình 1.7: U máu vùng mặt tiến triển nhanh liên quan hội chứng PHACE

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

Sau khi thăm khám, u máu cần được phân loại dựa theo độ sâu, UMTE đượcchia thành 3 nhóm: nông, sâu và hỗn hợp [62] U máu dạng nông liên quan đến phầntrên của lớp trung bì và đại thể đỏ, dạng mảng, sẩn tròn hay dạng nốt U máu dạngsâu có mô u nằm ở phần dưới của lớp trung bì và hạ bì, đại thể là dạng nốt màu xanhtím (Hình 1.8) U máu dạng hỗn hợp là sự kết hợp của 2 dạng trên nên mang đặc tínhcủa 2 dạng trên (Hình 1.8) U máu ở da và mô dưới da thường gặp nhất và có bệnhcảnh lâm sàng rõ ràng, trong khi u máu sâu trong cơ xương thường bị bỏ sót.

Chiller đã phân loại khác: dạng khu trú, phân đoạn, không xác định và đa ổ Umáu dạng phân đoạn gồm nhiều u hoặc cụm u xuất hiện theo vị trí biệt hóa của phôingoại bì thần kinh Dạng này có hình bản đồ, kích thước lớn, liên quan đến các vùnggiải phẫu và có thể có dạng lưới, dạng dãn mạch hay dạng dâu phẳng (Hình 1.8)

Hình 1.8: U máu dạng sâu, dạng hỗn hợp, dạng phân đoạn

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

Dạng phân đoạn xuất hiện ở vùng mặt theo 4 khu vực: trán bên hay thái dương(S1), xương hàm trên (S2), xương hàm dưới (S3) và mũi-nhân trung-trán giữa (S4).Chúng thường có kích thước lớn hơn 5cm thường xuất hiện ở mặt và ngực cùng bên(Hình 1.9)

Hình 1.9: U máu phân đoạn vùng mặt trong hội chứng PHACE

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

U máu dạng hỗn hợp, dạng phân đoạn hay không xác định có thể xuất hiện trễhơn, giai đoạn phát triển dài hơn so với u máu dạng nông và có thể kéo dài đến 2năm U máu vùng đầu mặt cổ hay tuyến mang tai là những có giai đoạn phát triển kéodài (Hình 1.10) [62]

Hình 1.10: U máu vùng mặt cổ có giai đoạn phát triển kéo dài

“Nguồn: Mattassi, 2015” [62].

U máu dạng khu trú là nhóm các u phát triển cục bộ trên một ổ duy nhất, không

có xu hướng phát triển lan rộng ra và thường có dạng bầu dục hoặc tròn U máu dạngkhông xác định là nhóm không thuộc các nhóm còn lại và có trên 10 u máu trên da.Hầu hết các u là dạng đơn độc (80 - 90%) và khoảng 15% bệnh nhi có u máu đa ổ[62] (Hình 1.11)

Hình 1.11: U máu nhiều nơi ở da kèm u máu tạng

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

1.8.2 Cận lâm sàng

Trong trường hợp bệnh sử và thăm khám vẫn chưa giúp chẩn đoán u, cần sửdụng thêm các công cụ chẩn đoán hình ảnh như siêu âm màu và chụp cộng hưởng từ.Hình ảnh học hữu ích giúp:

- Xác định chẩn đoán hay củng cố chẩn đoán

- Xác định mức độ thương tổn

- Đánh giá các bất thường khác đi kèm

- Có thể hỗ trợ điều trị

1.8.2.1 Siêu âm màu

Siêu âm Doppler màu giúp đánh giá dòng chảy của u máu, đặc trưng bởi mộtthông nối có kháng trở động mạch giảm và tăng dòng chảy tĩnh mạch Siêu âm đánhgiá hiệu quả ở u máu pha tăng sinh (có phổ màu tăng) và thoái triển

Với tiêu chuẩn chẩn đoán là mật độ tập trung mạch máu > 5/cm2, tần số màu

1.8.2.2 Chụp cắt lớp điện toán (CT scans)

Pha tăng sinh có khối đồng nhất cùng tăng đậm độ khi bơm thuốc cản quang.Pha thoái triển là một khối không đồng nhất thâm nhiễm mỡ và giảm đậm độkhi bơm thuốc cản quang

Trong khi ở giai đoạn thoái triển ổ tăng đậm độ trong khối u trên hình T1W,cường độ tín hiệu T2W là rất thấp MRI cản quang, T1W cho cường độ tín hiệu trung

bình, nổi bật với khoảng trống dòng chảy trong giai đoạn tăng sinh bởi đặc trưng utrong giai đoạn này có dòng chảy cao Ngược lại, vào giai đoạn thoái triển, cường độtín hiệu thấp do sự biến mất của các dòng chảy.

1.9 BIẾN CHỨNG

Đại đa số (80%) u máu trẻ em là lành tính, tuy nhiên một nhóm nhỏ có giai đoạnphát triển quá nhanh gây các biến chứng thường gặp như loét, chảy máu, biến dạng,rối loạn chức năng các cơ quan tương ứng như chèn ép đường thở, giảm tầm nhìn haysuy tim cung lượng cao Trong những tình huống trên, can thiệp chủ động và tích cực

là yêu cầu bắt buộc [62] (Bảng 1.3)

Dạng mảng lớn vùng cùng, cụt Dị tật bẩm sinh cột sống, bất thường hậu

môn, sinh dục, hệ niệu, chi

1.9.1 Loét

Loét thường diễn ra trong giai đoạn tăng sinh với tỷ lệ khoảng 15%, ở bệnh nhân

3 - 4 tháng tuổi Biến chứng loét có thể gặp ở bất cứ vị trí nào, các vùng có tần suấtcao hơn như đầu, cổ, môi, quanh miệng, hậu môn - sinh dục, đặc biệt là các “ngã ba”(Hình 1.13) Loét trên nền u máu đi kèm với chảy máu, nhiễm trùng, đau kéo dàitrong nhiều tuần đến nhiều tháng và có nguy cơ gây sẹo Cơ chế gây loét do trượt vànền u quá ẩm, thường gặp ở u máu dạng hỗn hợp hay dạng nông và dạng mảng diệnrộng [62]

Hình 1.13: U máu vùng mông loét

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

1.9.2 Hạn chế tầm nhìn

U máu quanh mắt thường gặp ở mi trên, mi dưới và sau nhãn cầu vẫn có thểgặp Nhóm này có thể được phân ra theo vị trí giải phẫu bao gồm u trước ổ mắt, trongchóp và ngoài chóp [62] Tất cả các tổn thương gây ảnh hưởng trục nhìn đều có nguy

cơ gây nhược thị cần lưu ý nhất (Hình 1.14) Nhược thị xảy ra theo nhiều cơ chế:

- Bất đồng khúc xạ: u gây chèn ép dẫn đến loạn thị do ảnh hưởng đến độ cong củagiác mạc

- Lác mắt: xảy ra khi u gây ảnh hưởng đến nhóm cơ chéo ngoài

- Thiếu kích thích: xảy ra khi u gây sụp mi một phần hay hoàn toàn, nếu xảy ra sớmthì nhược thị càng nặng

U máu trong chóp liên quan đến phần trước nhãn cầu có thể gây lệch trục, lồinhãn cầu và che khuất trục nhìn Một biến chứng khác có thể gặp là tắc ống lệ do uchèn ép gây tăng tiết nước mắt và viêm kết mạc tái phát [62]

Hình 1.14: U máu mi mắt gây loạn thị(a) và cản trở tầm nhìn(b)

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

1.9.3 Chèn ép đường thở

U máu xuất hiện ở khu vực cằm - cổ (trước tai, xương hàm, cằm, môi dưới, cổtrên) có thể liên quan đến u máu trong đường thở, đặc biệt với những u đa ổ, trải rộngtrên nhiều vị trí từ vùng mũi đến cây khí phế quản Tuy nhiên, vị trí thường gặp nhất

là u máu hạ thanh môn hay thanh quản, chiếm tỷ lệ 1,5% các tổn thương bẩm sinh ởvùng thanh quản (Hình 1.15) Hầu hết các ca u máu hạ thanh môn xuất hiện triệuchứng trong năm đầu tiên với nhiều triệu chứng điển hình như khàn tiếng, khó thở,chậm lớn, tiếng rít thanh quản tiến triển dần [62]

Hình 1.15: U máu ở khẩu cái cứng(a) và hạ thanh môn(b)

"Nguồn: Mattassi, 2015" [62].

1.9.4 U máu đa ổ

Bệnh cảnh lâm sàng rất đa dạng, những trường hợp có từ 5 tổn thương ngoài datrở lên vì có nguy cơ đi kèm với u máu tạng [62] Tất cả các người bệnh có u máu đa

ổ phải được tầm soát u máu tạng như gan, ống tiêu hóa, phổi, lách, thận, não

U máu ở gan bao gồm 3 thể là thể đơn ổ, đa ổ và lan tỏa Thể lan tỏa sang thương

đa ổ chiếm gần toàn bộ nhu mô gan gây biến chứng suy tim cung lượng cao, suy giápthứ phát do u tăng sản xuất 3-iodothyronine deiodinase gây bất hoạt hormone tuyếngiáp trong máu [41] Bệnh cảnh lâm sàng thể này thường nặng nề, tỷ lệ tử vong cóthể đến 90%