Bài giảng phối hợp thuốc hạ đường huyết uống cùng với insulin trong điều trị đái tháo đường týp 2 giảm nguy cơ tim mạch TS BS trần thừa nguyên

PHỐI HỢP THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT UỐNG CÙNG VỚI INSULIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2: GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH TS.BS Trần Thừa Nguyên Bệnh viện Trung ương Huế... NỘI DUNG 1- ĐTĐ và ngu

PHỐI HỢP THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT UỐNG

CÙNG VỚI INSULIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2:

GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH

TS.BS Trần Thừa Nguyên Bệnh viện Trung ương Huế

NỘI DUNG

1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch

2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin

3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả nghiên cứu thực nghiệm.

4- Kết luận

Tài liệu tham khảo được cung cấp bởi báo cáo viên khi có yêu cầu Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis

NỘI DUNG

1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch

3- Phối hợp Insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả nghiên cứu thực nghiệm.

4- Kết luận

VN1907004583

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG – Gánh nặng toàn cầu

IDF Diabetes Atlas 8thedition 2017

VN1907004583 TLTK: The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2015;314:52–60 6

VN1907004583 Sarwar et al Lancet 2010;375(9733):2215–2222 7

Đái tháo đường làm tăng gấp đôi

biến cố tim mạch

Bệnh MV

Coronary death Non-fatal MI

Tai biến mạch não

Ischaemic stroke Haemorrhagic stroke Unclassified stroke

Bệnh mạch máu khác

2.00 (1.83–2.19) 2.31 (2.05–2.60) 1.82 (1.64–2.03)

2.27 (1.95–2.65) 1.56 (1.19–2.05) 1.84 (1.59–2.13)

1.73 (1.51–1.98)

HR (95% CI)

26,505 11,556 14,741

3799 1183 4973

Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8 years for women; N=709

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015 www.idf.org/diabetesatlas (accessed June 2017);

Tử vong tim mạch: nguyên nhân

Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 2

Bệnh tim thiếu máu cục bộ

Bệnh tim khác

Liên quan bệnh ĐTĐ

Ung thư

Đột quỵ Nhiễm

trùng

Khác

Vascular vascular Cardio- Renal Metabolic Ophthalmic Khác

US health care expenditures for chronic complications of diabetes in 2007:

hospital inpatient expenses based on annual medical claims for 16.3 million people

Đa số các BN ĐTĐ typ 2 ở châu Á

HbA1c không đạt mục tiêu

1 Bryant W, et al MJA 2006;185:305–9 2 Kosachunhanun N, et al J Med Assoc Thai 2006;89:S66–S71 3 Lee WRW, et al Singapore Med J

2001;42:501–7 4 Nagpal J & Bhartia A Diabetes Care 2006;29:2341–8 5 Soewondo P, et al Med J Indoes 2010;19(4):235–44 6 Tong PCY, et al Diab

Res Clin Pract 2008;82:346 –352 7 Pan C, et al Curr Med Res Opin 2009;25:39–45 8 Choi YJ, et al Diabetes Care 2009;32:2016–20 9 Mafauzy M, et

al Med J Malaysia 2011;66(2):175–81

22.0%

78.0%

Malaysia (DiabCare9)

32.1%

67.9%

Indonesia

VN1907004583

NỘI DUNG

2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin

3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả nghiên cứu thực nghiệm.

4- Kết luận

Holman RR Diabetes Res Clin Pract 1998;40 (suppl 1):S21–25

Bệnh đái tháo đường típ 2 là bệnh diễn tiến nên tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sẽ có lúc phải dùng insulin

VN1907004583

Diabetes Care 2019;42(Suppl 1):S1–S2

Điều trị tích cực tăng nguy cơ hạ đường huyết

TỶ LỆ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CAO VỚI INSULIN

CV, cardiovascular; HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug

Adapted from: Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59(11):1345–55.

Recent CV outcomes studies conducted in these less early populations

combination

OAD + basal insulin

OAD monotherapy uptitration

Duration of diabetes

OAD + multiple daily insulin injections

In reality: The true numbers behind conventional treatment intensification (in those with HbA1c >7.0%)

* Median time to intensification in people with HbA1c ≥7.0% taking one OAD;

**Time to intensification in people with HbA1c ≥8.0% taking two OADs

HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug

Treatment intensification can be defined as the time we add another drug to monotherapy So, dual therapy is the first stage of treatment intensification and so on

Adapted from: Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59:1345–55; Khunti K et al Diabetes Care 2013;36:3411–7.

OAD triple combination

OAD + insulin

OAD Dual therapy

Modern approach for treatment of hyperglycaemia

HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug

Adapted from: Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59:1345–55.

OAD + basal insulin

OAD + multiple daily insulin injections

monotherapy

OAD combinations

OADs uptitration

ACTION POINT: 7

Duration of diabetes

Giải pháp giảm nguy cơ

hạ đường huyết khi điều trị Insulin

- Chọn mục tiêu kiểm soát đường huyết thích hợp (cá thể

hóa mục tiêu HbA1c )

- Chọn phác đồ và loại Insulin ít gây hạ đường huyết.

- Chú ý tăng liều Insulin cẩn thận trên BN nguy cơ cao hạ

đường huyết.

- Giáo dục BN theo dõi đường huyết tại nhà.

- Kết hợp Insulin thuốc hạ đường huyết uống ➔ điều trị

cơ chế khác kết hợp, tăng hiệu quả giảm đường huyết, giảm liều Insulin ➔ giảm hạ ĐH

RÀO CẢN TRÊN LÂM SÀNG KHI ĐIỀU TRỊ INSULIN TÍCH CỰC

Trì trệ trên lâm sàng

Lo sợ tăng cân

Lo sợ hạ đường huyết

Thiếu nhân lực hỗ trợ

Thiếu huấn luyện

Thiếu thời gian để giáo dục BN

Nhiều loại insulin và phương

thức chỉnh liều có vẻ phức tạp

Rào cản từ phía bệnh nhân 3,4,5

Lo sợ tăng cân

Lo sợ hạ đường huyết Thiếu sự hỗ trợ từ gia đình

Sợ thất bại Thiếu tự tin Nghĩ rằng insulin phức tạp

1 Khunti K, et al Diabetes Care 2013;36:3411-3417

2 Nakar S, et al J Diabetes Complications 2007;21:220-226

3 Peyrot M, et al Diabetes Obes Metab 2012;14:1081-1087

4 Petznick AM J Am Osteopath Assoc 2013;113:S6-S16;

5 Polonsky WH, et al Diab Care 2005;28:2543-2545

Brunton SA, et al Clin Diabetes 2016;34:34-43 Skolnik, N, Jaffa, F, Kiriakov, Y J Fam Pract 2017:66:S4-S9.

NỘI DUNG

3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả nghiên cứu thực nghiệm.

4- Kết luận

glucose tại gan

Metformin Giảm sản xuất glucose tại gan do tác dụng

ức chế tân tạo glucose và sx glucose tại gan

Metformin cải thiện đề kháng insulin tại gan, tại mô.

Beta-Cell Dysfunction

Hepatic Glucose Overproduction

(HGO)

Insulin Resistance

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795

Phối hợp DPP4i ± Metformin với Insulin sẽ giúp

giải quyết thêm cơ chế sinh lý bệnh ĐTĐ 2

➔ Insulin sử dụng hiệu quả hơn, giảm liều Insulin

Insulin (tiêm )

➔ tăng nồng độ

insulin máu ?

Randomised, placebo-controlled, cross-over study

28 days’ treatment, 3-step clamp; n=25

P <0.05

Ahrén B, et al J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1236–1243

Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study

vildagliptin is approved for 50 mg twice daily in combination with metformin

or a TZD, and vildagliptin 50 mg once daily in combination with an SU

đường huyết ➔ giảm nguy cơ hạ ĐH

HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus

*Patient number refers to randomized patients; primary intention-to-treat population n=290

Fonseca V, et al Diabetologia 2007; 50: 1148–1155.

4 tuần

Insulin

N=296*

n=152: Placebo + insulin n=144: Vildagliptin 50 mg 2 lần/ng + insulin

24 tuần

với giả dược trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đang tiêm insulin

năm, đã điều trị bằng insulin > 3 tháng, liều > 30U/ngày (TB 82 U/ngày, 3 lần), HbA1c 7.5–11%, FPG < 15 mmol/l, BMI 22 – 45 kg/m2

68 trung tâm (Hoa Kỳ, Đức, Phần Lan, Tây Ban Nha)

VILDAGLIPTIN+ Insulin: Thiết kế & mục tiêu nghiên cứu

Add-on Treatment to Insulin

Duration: 24 weeks

Add-on to insulin:

vilda vs PBO

PBO + insulin Vilda 50 mg twice daily + insulin

PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups.

Fonseca V, et al Diabetologia 2007; 50: 1148–1155.

• Patients with T2DM, HbA1c of ≥ 7.5% and ≤11.0%, fasting plasma glucose (receiving a stable dose ≤1 U/kg/day) of basal long-acting, intermediate- acting or pre-mixed insulin by daily injection(s), with (60%) or without (40%) stable metformin treatment (≥ 1500 mg/day), for at least 12 weeks were randomized in a 1:1 ratio to receive either vildagliptin 50 mg bid or placebo.

W.Kothny, Diabetes, Obesity and Metabolism 2012

Double blind treatment

Placebo + insulin (± Metformin) N=221

* Insulin background treatment was to be maintained stable throughout the study Patient enrollment was straitified by metformin use to achieve an appropriately 60/40 ratio of patient receiving /not receiving concomitant stable metformin treatment and insulin type (long acting va intermediate-acting or pre-mixed)

World J Diabetes 2013 August 15; 4(4): 151-156

GIẢM THÊM 0,82 % HbA1c ở nhóm Vildagliptin so nhóm placebo,

không tăng nguy cơ hạ ĐH

Phân ích Post-hoc nhóm dân số Châu Á từ NC RCT 24 tuần, 173 BN, ĐTĐ 2

Vilda Placebo

Cân nặng kg - 0,3 - 0,2 Tần suất

Vildagliptin 50 mg x 2, NC 24 tuần, 293 BN ĐTĐ típ 2

Thời gian bệnh TB # 11,3 năm

làm giảm có ý nghĩa HbA1c

Hiệu quả tương tự NC khác

PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ VIDAGLIPTIN VỚI INSULIN:

Nghiên cứu trên người Châu Á

Không tăng nguy cơ tử vong hay hạ đường huyết

The addition of vildagliptin was weight neutral

(+0.1 kg for vildagliptin versus -0.4 kg for placebo) 2

PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ VIDAGLIPTIN VỚI INSULIN:

Nghiên cứu trên người Châu Á

▪ Cải thiện kiểm soát đường huyết đói khi thêm vào điều trị insulin Thay đổi đường huyết đói là −2.4 ± 1.1 mmol/L (ban đầu 8.1 ± 0.3 mmol/L); khác biệt so với giả dược là −0.8 ± 0.4 mmol/L (p=0.063).

Vildagliptin 50 mg 1 lần/ngàyPlacebo

Lukashevich V et al Vasc Health Risk Manag 2013; 9:21–8.

-0.2

-1.1#

-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20

29 8.9

15 9.5

Lukashevich V et al Vasc Health Risk Manag 2013; 9:21–8.

Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17

NC trên 73 BN, ĐTĐ típ 2, có tuổi TB 70 tuổi,

Thời gian mắc bệnh ĐTĐ 18 năm,

Thừa cân, eGFR 70

NC theo dõi 2 năm.

NC tại Nhật

Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17

giảm thêm HbA1c # 0,58% so với điều trị Insulin đơn độc , Hiệu quả duy trì 2 năm

Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17

Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17

Phối hợp vildagliptin và insulin: hạ đường huyết không gia tăng

 Không tăng cân

 Không tăng men

Tang et al., Diabetol Metab Syndr (2015) 7:91

Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, song song các nhóm, thời gian 12 tuần trên 535 bệnh nhân đang điều trị với insulin (20-80 UI) & Metformin (750 – 1000 mg/ngày) / acarbose(100-300 mg/ngày), chia vào 3 nhóm điều trị thêm với vildagliptin, sitagliptin và linagliptin, baseline A1c:

Vildagliptin 9,59 ± 1,84%; Sitagliptin 9,22 ± 1,6%; Linagliptin 8,26 ± 1,1%

Nhóm điều trị với vildagliptin có mức giảm HbA1c nhiều nhất (p<0.05)

và nhiều bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c hơn (p<0.05).

Tang et al., Diabetol Metab Syndr (2015) 7:91

-17.5 -14.

-10.5 -7.

-3.5 0.

Nhóm điều trị với Vildagliptin có liều Insulin thấp hơn

Chỉ có tác dụng phụ nhẹ được báo cáo trong nghiên cứu.

NC liều INSULIN giảm khi thêm Vildagliptin, Sitagliptin và Linagliptin / bệnh nhân đái tháo đường chưa kiểm soát với

insulin + Metformin/Acarbose

NỘI DUNG

3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả nghiên cứu thực nghiệm.

4- Kết luận

KẾT LUẬN

1- ĐTĐ và BTM:

- Tăng gấp đôi nguy cơ BTM

- Giảm kỳ vọng sống của bệnh nhân

2- Phối hợp DPP4i ± Metformin với insulin sẽ giúp:

Sử dụng insulin hiệu quả hơn và giảm liều insulin