BAI 2 CAC CO CHE DI TRUYEN PHAN 2

Hai nhóm theo cấp độ di truyền • Những bất thường nhiễm sắc thể cấp độ tế bào • Bất thường số lượng • Bất thường cấu trúc • Những bất thường gien cấp độ phân tử: Đột biến làm thay đổi

CÁC CƠ CHẾ DI TRUYỀN-P2

Bộ môn Mô – Phôi – Di truyền

ThS NGÔ THỊ MINH TÂM binhtam@pnt.edu.vn

Mục tiêu:

• Biết cách phân loại bệnh di truyền

• Hiểu cơ chế di truyền của từng nhóm bệnh

• Phân tích được một số bệnh di truyền điển hình

CÁC LOẠI BỆNH LÝ DI TRUYỀN

3

Hai nhóm theo cấp độ di truyền

• Những bất thường nhiễm sắc thể (cấp độ tế bào)

• Bất thường số lượng

• Bất thường cấu trúc

• Những bất thường gien (cấp độ phân tử):

Đột biến làm thay đổi chức năng của một hoặc nhiều gien

NHỮNG THAY ĐỔI DI TRUYỀN

CẤP ĐỘ TẾ BÀO

5

Bệnh lý NST

Bất thường số lượng NST

• Lưỡng bội: Một bộ NST 2n = 46

(46,XX hay 46,XY)

• Đa bội: Tam bội (3n) và tứ bội (4n)

• Lệch bội: lệch một hoặc vài chiếc NST so với 2n

• Thể ba nhiễm / Trisomy

• Thể đơn nhiễm / Monosomy

Hiếm

Hội chứng Down (Trisomy 21) Hội chứng Turner

(45, XO)

Trisomy 21 - Hội chứng Down

Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp Trisomy 21 (Nguồn: Khoa Di truyền, BV Hùng Vương, TPHCM)

Bất thường cấu trúc NST

• Cân bằng : Không tăng không giảm chất liệu di truyền,

số lượng gien không thay đổi

• Chuyển đoạn Đảo đoạn

• Không cân bằng: có tăng hoặc giảm chất liệu di truyền

(mất, thêm)  có hậu quả lâm sàng

• Mất đoạn Nhân đoạn NST đều NST vòng NST marker

9

Hội chứng mèo kêu (Cri-du-chat)

46, XX/XY, 5p-

A Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu

B Vùng mất đoạn trên cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan

NHỮNG THAY ĐỔI DI TRUYỀN

CẤP ĐỘ PHÂN TỬ

11

Loại đột biến gien

• Đột biến điểm (point)

• Đột biến giảm liều (Hypomorphic)

• Đột biến tăng chức năng (gain-of-function)

• …

BỆNH VỀ GIEN

• Liên quan 1 gien

• Di truyền theo quy luật Menden

Bệnh đơn

gien

• Tương tác nhiều gien

• Tương tác với môi trường

Bệnh đa

yếu tố

13

Thế nào là LẶN?

• Lặn (Recessive):

Một biến đổi di truyền gây ra một kiểu hình nhận biết

được chỉ khi ở trạng thái đồng hợp

• Sự bù trừ (Compensation): alen bình thường có thể bù trừ cho alen bệnh

• Thường là các gien enzyme

15

Thế nào là TRỘI?

• Trội (Dominant): Một biến đổi di truyền gây ra một

kiểu hình nhận biết được ngay cả khi ở trạng thái dị

hợp

DI TRUYỀN TRỘI TRÊN NST THƯỜNG

(autosomal dominant inheritance)

• Gien cấu trúc, đa hướng, đột biến mới

• cây gia hệ dạng dọc

• Gặp ở cả nam và nữ với tỉ lệ như nhau

• Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien đồng hợp trội (AA) và di hợp (Aa)

• Ở người: thường gặp kiểu gien dị hợp tử

19

Bệnh bất sản sụn (achondroplasia)

OMIN (100800) 1/25000

• Đột biến gien FGFR3, trên NST số 4

• Gây bất thường trong hình thành sụn, thân hình lùn, chân tay ngắn, đầu to, mũi tẹt, trán vồ, cột sống ưỡn

• IQ bình thường

• Có thể sinh con bình thường?

• Đồng hợp trội: chết sơ sinh

21

(Autosomal recessive inheritance)

23

DI TRUYỀN LẶN TRÊN NST THƯỜNG

• Gien enzyme

• Chỉ biểu hiện bệnh ở đồng hợp tử lặn (aa)

• Gặp ở cả nam và nữ với tỉ lệ như nhau

• Cây gia hệ có dạng hàng ngang, không liên tục qua các thế

hệ

• Hôn nhân đồng huyết làm gia tăng khả năng xuất hiện bệnh trong mỗi gia đình

Bệnh hồng cầu hình liềm

OMIN (603903) 1/5000-1/500

• Đột biến trên gien HBB (mã hóa cho β-glubin):

codon 6 thay thế nucleotide A thành T -> thay thế glutamic acid thành valine

• Hồng cầu biến dạng (có dạng hình liềm) trong môi trường thiếu oxy: di chuyển khó khăn trong lòng mạch, dồn cục, vỡ hàng loạt

DI TRUYỀN TRỘI TRÊN NST GIỚI TÍNH X

(X-Linked dominant inheritance)

27

DI TRUYỀN TRỘI TRÊN NST GIỚI TÍNH X

• Bệnh được biểu hiện ở kiểu gien X A X A , X A X a , X A Y

• Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ nhiều hơn ở nam

• Cây gia hệ có dạng chiều dọc, di truyền chéo: bố->con gái, mẹ -> con trai

• Bố bệnh con trai 0% bệnh, con gái 100% bệnh

• Mẹ bệnh (thường là dị hợp) con trai 50% bệnh, con gái: 50% bệnh

OMIN (307800) 1/20000

29

Bệnh còi xương thiếu phosphate máu

• Do đột biến gien PHEX trên NST giới tính X (phosphate regulating

endopeptidase gene)

• X-linked hypophosphatemic rickets (vitamin D-resistant rickets)

• Giảm hấp thu phosphate ở thận

• Thiếu phosphate máu

• Rối loạn hoạt động của

các tạo cốt bào

DI TRUYỀN LẶN TRÊN NST GIỚI TÍNH X

(X-Linked recessive inheritance)

31

DI TRUYỀN LẶN TRÊN NST GIỚI TÍNH X

• Bệnh biểu hiện với kiểu gien đồng hợp lặn XaXa, XaY

• Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ

• Cây gia hệ có dạng chiều ngang, cách quãng thế hệ, di truyền chéo

DI TRUYỀN LẶN TRÊN NST GIỚI TÍNH X

• Gây giảm hoạt động của protein antihemophilic globulin, hoặc

giảm sản xuất protein này

DI TRUYỀN LIÊN KẾT NST GIỚI TÍNH Y

(Y-Linked inheritance)

35

DI TRUYỀN LIÊN KẾT NST GIỚI TÍNH Y

• Bệnh biểu hiện do gien nằm trên NST giới tính Y

• Chỉ xuất hiện ở nam

• Cha truyền bênh cho con trai

• Cây gia hệ dạng dọc

MỘT SỐ

CƠ CHẾ DI TRUYỀN ĐẶC BIỆT

37

Dấu ấn di truyền

• Dấu ấn di truyền là hiện tượng cùng một gien đột biến

nhưng lại cho biểu hiện bệnh lý khác nhau, tùy vào nguồn gốc của alen đột biến nhận từ cha hay mẹ

• Chỉ quan sát thấy ở loài có vú

• Có hơn 90 gien của người được báo cáo có chịu ảnh

hưởng của dấu ấn di truyền

Bệnh liên quan đến Dấu ấn di truyền

• Thể Hai nhiễm đồng thân: Uniparental disomy (UPD):

• Có hai chiếc NST cùng cặp cùng đến từ cha hoặc từ mẹ

• Do sự cứu thể ba nhiễm hay đơn nhiễm (Trisomy rescue or Monosomy rescue)

• Vi mất đoạn (microdeletion)

• Đột biến ngay đúng gien chịu ảnh hưởng dấu ấn di

truyền

Ví dụ bệnh liên quan đến Dấu ấn di truyền

• Hội chứng Prader-Willi hay Angelman: mất đoạn

15q11-15q13, gây ảnh hưởng đến sự phát triển trí tuệ

Sự bất hoạt của NST X (lyonization)

• Mary Lyon(1961): ở nữ, một trong hai NST X bị

bất hoạt (thông qua cơ chế di truyền cận gien:

methyl hóa các Cytosine), chiếc NST X còn lại hoạt động phiên mã bình thường

• Do đó: dù nữ có 2 NST X còn ở nam chỉ có 1,

nhưng hai phái không có sự khác biệt lớn về

sự biểu hiện của các gien trên NST X

Di truyền chịu ảnh hưởng của giới tính

• Gien thuộc NST thường, khi biểu hiện có hiện tượng tương tác với hormone nam hoặc nữ  biểu hiện

có phần khác nhau tùy theo giới tính

• VD: gien quy định tật hói đầu, tật ngón trỏ ngắn

di truyền theo kiểu trội ở nam nhưng theo kiểu lặn ở nữ

• Một số tính trạng sinh dục thứ cấp ở nam và nữ cũng

là những tính trạng ảnh hưởng bởi giới

• VD: Tính trạng tiết sữa chỉ được biểu hiện ở người nữ

43

Di truyền giả NST thường

• NST X và Y trên thực tế vẫn có một phần tương đồng với nhau (phần này gọi là phần “giống NST thường”: pseudoautosomal region)

• Các gien nằm trên phần “giống NST thường” này di truyền theo cách được gọi là di truyền giả NST

thường

Hội chứng gien liên tiếp

(Contiguous gene syndrome)

Đột biến động của những đơn vị lặp

• Đơn vị lặp 3 nucleotide (Trinucleotide repeats)

thuộc nhóm các tiểu vệ tinh trong bộ gien người

Gồm bộ 3 Nu lặp lại nhiều lần

Bình thường: 5 – 30 lần

Đột biến động của những đơn vị lặp

• Những đặc tính lý hoá của protein bị thay đổi, dẫn

đến tích tụ trong tế bào (intracellular aggregation) và

cuối cùng gây chết tế bào

• Dập tắt quá trình phiên mã (Transcriptional silencing)

do sự phóng đại đơn vị lặp trong vùng 5’UTR

• Tạo thành tiền RNA dài bất thường, khó được xử lý đúng cách, hoặc rối loạn chức năng RNA

47

Đột biến động của những đơn vị lặp

Fra(X)

Đột biến động của những đơn vị lặp

• Bệnh Huntington’s

• Lặp CAG (> 40)

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

53

Câu 1: Cơ chế nào sau đây được biết là gây ra hội chứng Prader-Willi?

A. Chuyển đoạn (translocation)

B. Thể Hai nhiễm đồng thân (uniparental disomy)

C. Thể ba nhiễm (trisomy)

D. Thể đơn nhiễm (monosomy)

Câu 2: Kiểu di truyền của tính trạng thể hiện ở cây gia hệ bên dưới là:

A. Di truyền trội NST thường

B. Di truyền lặn NST thường

C. Di truyền trội NST X

D. Di truyền lặn NST X

55

Câu 3: Điều nào sau đây là đúng với hội chứng NST X dễ gãy, TRỪ MỘT :

A. Có liên quan đến sự methyl hóa

B. Có thể được chẩn đoán bằng nhiễm sắc thể đồ

C. Do sự phóng đại số lượng đơn vị lặp bộ ba Nu

D. Do sự bất hoạt sinh lý của một chiếc NST X

Câu 4: Điều nào sau đây là đúng với bệnh Huntington’s:

A. Có liên quan đến sự lặp bộ ba Nu CAG

B. Có liên quan đến sự lặp bộ ba Nu GAC

C. Biểu hiện bệnh từ khi sinh ra

D. A và C đều đúng

57

G o o d b y e & G o o dl u c k !