Tong quan ve di truyen nguoi sach quynh

BÀI 1 TỔNG QUAN DI TRUYỀN NGƯỜI MỤC TIÊU : - Trình bày được vai trò của ngành di truyền trong Y học hiện đại - Nắm được các khái niệm cơ bản về di truyền - Hiểu được các yếu tố tác độ

BÀI 1

TỔNG QUAN DI TRUYỀN NGƯỜI

MỤC TIÊU :

- Trình bày được vai trò của ngành di truyền trong Y học hiện

đại

- Nắm được các khái niệm cơ bản về di truyền

- Hiểu được các yếu tố tác động bởi di truyền

- Trình bày được trình tự các phương pháp tiếp cận các bệnh lý

di truyền

I VAI TRÒ CỦA NGÀNH DI TRUYỀN TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI

Di truyền học và Di truyền Y học

Theo quan niệm của Bateson (1906), di truyền học (genetics) là khoa học nghiên cứu các đặc tính di truyền và biến

dị vốn có của mọi sinh vật cùng với các nguyên tắc và phương pháp điều khiển các đặc tính đó Ở đây, tính di truyền (heredity) được biểu hiện ở sự giống nhau giữa con cái với cha mẹ; và tính biến dị (variability) biểu hiện ở sự sai khác giữa cha mẹ và con cái cũng như giữa các con cái với nhau

Với những khái niệm hiện đại, di truyền học là khoa học nghiên cứu các gien, nhằm giải thích các đặc điểm của chúng và tìm hiểu cách các gien biểu hiện, quy định mọi tính trạng của các sinh vật

Di truyền Y học gồm các khía cạnh sau đây của Di truyền người: những bệnh lý di truyền ở người, nền tảng di truyền người có tương tác với tình trạng sức khỏe và với các bệnh lý khác, di truyền lâm sàng, các xét nghiệm di truyền, dự phòng và tham vấn

II MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ DI TRUYỀN

II.1 Gen:

- Đơn vị cơ bản của di truyền là nhân tố di truyền, còn gọi là gen Mỗi gen là một đoạn xác định DNA, được cấu thành từ 4 loại Nucleotide: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), thymine (T) DNA trong điều kiện tự nhiên có dạng chuỗi xoắn kép, trong

đó nucleotide ở mỗi chuỗi liên kết bổ sung với nhau Mỗi chuỗi

có thể hoạt động như một khuôn để tổng hợp một chuỗi bổ sung mới, đây là cách tự nhiên tạo nên những bản sao của gen mà có

thể di truyền lại cho đời sau

Hình 1: Sự nhân đôi DNA DNA tự nhân đôi dẫn đến hình thành 2 sợi mới sử dụng nucleotides tự do của môi trường (Nguồn: USMLE Road Map Genetics, 2008)

- Khi hai đoạn DNA tương ứng xác định khác nhau, chúng được gọi là hai allele Nêu một cá thể mang hại allele giống nhau tại một vị trí xác định trên DNA, cá thể đó được gọi là đồng hợp (về allele đó) Trong trường hợp hai allele khác nhau, có thể đó được gọi là dị hợp

- Nếu có hai allele cho một đoạn DNA xác định và allele phổ biến hơn không chiếm đến 99% dân số, thì allele ít gặp hơn được gọi là đa hình, allele thường gặp hơn gọi là allele gốc (wild-type)

DNA mã hóa RNA, RNA mã hóa cho protein

Quá trình này:

- Nói lên mức độ quan trọng của từng thông tin di truyền

- Tình trạng lý tưởng: thông tin được bảo toàn, không có thay đổi bất lợi

 Đôi khi trong một số trường hợp:

- DNA dịch trực tiếp thành protein (lab)

- Sao mã ngược: RNA thành DNA (retrovirus)

II.2 Sao mã - Dịch mã:

- Chuỗi nucleotide trong gen có thể được phiên mã và dịch mã trong tế bào để tạo nên chuỗi các axit amin, gọi là polypeptide,

từ đó hình thành protein, là cơ sở vật chất trực tiếp hình thành nên tính trạng (đặc điểm) của sinh vật Trình tự của các axit amin trong polypeptide của một protein tương ứng với trình tự của các nucleotide trong gen Trình tự này được biết với tên mã di truyền Trình tự của các nucleotide không chỉ xác định trình tự các axit amin trong protein bậc I, mà từ đó còn xác định cấu trúc bậc cao hơn là protein bậc II và protein bậc III và bậc IV (nếu là

đa protein) gọi là cấu trúc ba chiều của phân tử protein 3D Bậc cấu trúc 3D này mới giúp protein có chức năng sinh học trong tế bào sống

- Protein thực hiện hầu hết các chức năng thiết yếu trong mọi hoạt động sống của tế bào Một thay đổi nhỏ của gen thường dẫn đến thay đổi trình tự axít amin, do đó dẫn đến thay đổi cấu trúc

và chức năng của protein, thường gây ra đột biến có thể tác động không nhỏ lên tế bào cũng như toàn bộ cơ thể sống

- Tuy gen đóng một vai trò to lớn trong sự hình thành tính trạng

và mọi hoạt động của sinh vật, nhưng tác động của môi trường bên ngoài và cả những gì sinh vật đã trải qua cũng có vai trò rất quan trọng, thậm chí tạo ra kết quả sau cùng của biểu hiện tính trạng Chẳng hạn, nhiều gen cùng quy định chiều cao của một người, nhưng chế độ dinh dưỡng, luyện tập của người đó cũng

có ảnh hưởng không nhỏ

II.3 Nhiễm sắc thể

- Trong phần lớn chu trình tế bào, DNA tồn tại dưới dạng sợi mảnh liên kết với một số loại protein, gọi là chromatin, được phân bố rải rác trong nhân

- Khi tế bào bước vào pha S (pha tổng hợp), mỗi phân tử DNA gốc được tự nhận đôi thành 2 phân tử DNA con còn dính nhau ở tấm động Bước vào pha M (nguyên phân), phân tử DNA đóng xoăn thành nhiễm sắc thể, gồm 2 sợi nhiễm sắc tử còn dính nhau

ở tâm động Bộ nhiễm sắc thể ở người là 2n = 46

• Nam: 2n = 46 NST thường + XY

• Nữ: 2n = 46 NST thường + XX

- Tất cả các nhiễm sắc thể trong nhân có cấu trúc chung (hình 2)

Hình 2: Cấu trúc chung của NST (Nguồn: USMLE Road Map Genetics, 2008)

- Vùng co xoắn nguyên phát là vùng hẹp nhất trên NST, dễ dàng quan sát được Vùng co xoắn nguyên phát này có chứa tâm động (centromere)

- Tâm động là vị trí trên NST liên kết với các protein tâm động Trong kỳ giữa của nguyên phân, tâm động là nơi hai sợi nhiễm sắc từ (chromatide) gắn kết với nhau Vị trí này cũng là nơi gắn kết với các sợi tơ vô sắc, giúp hai sợi chromatide tách rời nhau

có thể trượt về hai cực tế bào Vị trí của tâm động, còn gọi là chỉ

số tâm, giúp phan các NST có kích thước tương tự nhau

- Tâm động chia nhiễm sắc thể thành hai cánh, thường một câu ngắn hơn (cánh ngắn, p) và một cánh dài hơn (cánh dài, q)

III CÁC YẾU TỐ TÁC ĐỘNG BỞI DI TRUYỀN

III.1 Dinh dưỡng tác động đến chiều cao:

- Theo nghiên cứu của các nhà khoa học Nhật Bản, một chế độ dinh dưỡng hợp lý sẽ tác động trực tiếp lên sự tăng trưởng thể chất, tầm vóc và thể lực tối ưu Dinh dưỡng đóng góp đến 32% chiều cao của người, trong khi di truyền (gen của ông bà, cha mẹ) chỉ góp 23% Ngoài ra, 20% quyết định từ chế độ vận động, thể thao Còn lại là yếu tố môi trường sống, ánh nắng mặt trời, bệnh tật, chủng ngừa,…

III.2 Trí thông minh:

- Câu hỏi rất được các nhà khoa học quan tâm cũng như phần lớn mọi người quan tâm là trí thông minh có được di truyền hay không và bị tác động bởi yếu tố nào Theo các nhà nghiên cứu, cũng giống như chiều cao, không phải di truyền quyết định tất

cả Có 60% trí thông minh do di truyền và 40% do môi trường tác động như chế độ dinh dưỡng đầy đủ, môi trường học tập tốt ngay từ nhỏ có ảnh hưởng nhiều đến trí thông minh của một đứa trẻ khi trưởng thành

- Gen quy định sự thông minh nằm trên nhiễm sắc thể X, con gái

có 2 nhiễm sắc thể X nên sự phân bố tương đối rộng hơn con trai khi chỉ có 1 nhiễm sắc thể X Cho nên, phụ nữ có thể không quá thông minh, nhưng tỷ lệ bị ngờ nghệch cũng ít, trong khi đàn ông

có thể rất thông minh, nhưng tỷ lệ bị ngờ nghệch cũng cao hơn

so với phụ nữ Và vì nằm trên nhiễm sắc thể X, nên con trai

III.3 Tính cách:

- Đã có nghiên cứu chỉ ra rằng hai em bé sinh đôi cùng trứng, thông tin di truyền gần như tương đương hoàn toàn, nhưng ở hoàn cảnh xã hội khác nha, hai đứa bé sinh đôi cùng trứng biểu hiện tính cách trái ngược nhau Như vậy mội trường tác động khá nhiều đến tính cách Tính cách đa phần được di truyền từ cha, đặc biệt là con gái

III.4 Năng khiếu:

- 75% năng khiếu của con cái được thừa hưởng từ cha mẹ, nhưng cần phải được phát hiện sớm và trau dồi liên tục

III.5 Các yếu tố khác:

- Mắt: mắt to thường được di truyền cho thế hệ sau Nếu cha mắt to, mẹ mắt nhỏ thì con sinh ra có mắt to, hoặc ít nhất là trung bình của cha mẹ cộng lại, chứ không nhỏ như mắt mẹ

- Lông mi: lông mi dài là do di truyền, cha hoặc mẹ chỉ cần một người có lông mi dài thì đa phần sinh con lông mi dài

-Mũi: sóng mũi cao, to là do di truyền Một người trong cha mẹ có sóng mũi thẳng thì đa phần sinh con có mũi thẳng Gen di truyền này kéo dài đến lúc trẻ trưởng thành

-Hói đầu: về cơ bản hói đầu truyền cho con trai Về cơ bản cha hói đầu thì 50% con trai hói đầu

IV BỆNH DI TRUYỀN

- Trong Y khoa, các bệnh lý di truyền có thể được chẩn đoán bệnh nhân trưởng thành, trẻ em, sơ sinh, hay chẩn đoán trước sinh, hay thậm chí chẩn đoán tiền làm tổ

* Phương pháp tiếp cận các bệnh lý di truyền:

Lựa chọn phương pháp khảo sát cần cân nhắc đến những dấu hiệu ghi nhận được trên bệnh nhân, tuổi bệnh nhân

1/ Lâm sàng và các xét nghiệm cơ bản

Đây là điểm khởi đầu để tiếp cận một bệnh nhân nghi ngờ có bệnh lý di truyền

- Khám lâm sàng, ghi nhận bệnh sử là cơ sở phân loại ban đầu;

- Phân tích cây gia hệ có thể giúp xác định cách di truyện của bệnh lý, những cá thể có nguy cơ cao;

- Những xét nghiệm căn bản như chụp X quang CT scan, MRI, các chỉ số sinh hóa giúp xác định rõ cơ quan bị ảnh hưởng mức

độ Trong một số trường hợp, các kết quả này có thể giúp khẳng định hoặc loại trừ một chẩn đoán

2/ Các xét nghiệm di truyền

Các xét nghiệm di truyền có thể xác định hoặc phủ định chẩn đoán

Nhiễm sắc thể đồ, FISH là những xét nghiệm di truyền tế bào cơ bản, có khả năng sàng lọc ban đầu cao, giúp định hướng cho những xét nghiệm chuyên biệt hơn

Những xét nghiệm di truyền phân tử như: phân tích bằng Southern-Blot, CGH-array, PCR định lượng, giải trình tự, phân tích dấu ấn di truyền cung cấp những thông tin chính xác, chuyên biệt liên quan đến bệnh lý

-Bệnh di truyền là bệnh mà yếu tố môi trường đóng vai trò trong bệnh sinh ở nhiều mức độ và có thể tương tác:

1 Thường được phát hiện bởi bác sĩ di truyền

2 Môi trường không có vai trò trong bệnh sinh

3 Do rối loạn ở mức độ siêu vi thể của gen

 Câu hỏi đặt ra là hiểu biết bộ gen người là cần thiết không?

ĐỀ ÁN BỘ GEN NGƯỜI (THE HUMAN GENOME PROJECT - HGP)

1 Lịch sử

Khởi đầu, đây là một dự án 15 năm, điều phối bởi U.S Department of Energy and the National Institutes of Health thực hiện với sự hợp tác nghiên cứu của nhiều quốc gia (Hoa Kỳ, Anh, Trung Quốc, Nhật, Pháp, Đức)

NST 22 được giải trình tự xong đầu tiên Đề án Bộ gie được hoàn thành vào năm 2003

2 Mục tiêu

Đề án Bộ gien người nhắm đến các mục tiêu chính sau đây:

- Giải trình tự toàn bộ bộ gien người;

- Phân tích trình tự DNA thu nhận được bằng các phần mềm tiên đoán gien và tiên đoán các vùng liên kết với gien

(geneassociated regions: bao gồm các promotor và các vùng điều hòa khác như enhancer, silencer, isolator );

- Trữ thông tin trong các ngân hàng dữ liệu online cho phép các nhà khoa học trên khắp thế giới sử dụng, Phát triển các công cụ

và phương pháp nghiên cứu di truyền học;

- Chuyển giao các kỹ thuật nghiên cứu cho các cơ sở nghiên cứu

tư nhân;

- Bàn luận và định hướng giải quyết các vấn đề y đức, luật, ảnh hưởng xã hội của việc xác định toàn bộ thông tin di truyền của người

3 Phương pháp

- Giải trình tự toàn bộ bộ gien: cắt đoạn DNA bằng sóng siêu

âm, giải trình tự các đoạn nhỏ, sắp xếp lại thứ tự

- Phát triển các phần mềm tiên đoán gien và tiên đoán các vùng liên kết với gien Sử dụng các phần mềm này phân tích toàn bộ chuỗi DNA người đã thu được

- Tích hợp với các thông tin có sẵn (từ thực nghiệm), phát triển các website Di truyền học người, cho phép người quan tâm tìm kiếm thông tin và tải về các dữ liệu để sử dụng

4 Những lợi ích của việc tìm ra bộ gen người

Sau đây là một số những kết quả chính của Đề án Bộ gien người:

- Định nghĩa lại GEN

- Tiên đoán các gen

- Giả thiết về sự biểu hiện của các gen, chẩn đoán bệnh

- Đánh giá nguy cơ đột biến, giảm các di truyền đột biến

- Thông tin về tiến hóa

5 Những bất lợi của việc tìm ra bộ gen người

Vấn đề pháp lý, kinh doanh thông tin di truyền, sử dụng thông tin di truyền có được đảm bảo không như tính công bằng, riêng

tư, bảo mật…

V MỘT SỐ VẤN ĐỀ XÃ HỘI LIÊN QUAN:

V.1 Ưu sinh học (eugenics):

-Thuật ngữ ưu sinh học là một phong trào sinh học-xã hội, “ủng

hộ việc sử dụng các phương thức nhằm cải thiện cấu tạo gen của dân số” như giảm tần số gen xấu (phát hiện bệnh di truyền, bệnh

đột biến…thì không sinh con) và tăng tần số gen tốt (ở Mỹ, mỗi năm có hơn ngàn ca em bé được sinh ra từ tinh trùng chọn lọc)

- Ưu sinh học sau đó bị Đức quốc xã lạm dụng (diệt những chủng tộc không mong muốn - thanh trừng chủng tộc, tiến hành thí nghiệm nghiên cứu trên người, tận diệt người Do Thái

V.2 Đạo đức sinh học (nhân bản vô tính)

- Về mặt lý thuyết thì không thành công, nhưng cơ bản đã có bộ gen người nên có khả năng việc nhân bản người vô tính trong tương lai là có thật

- Việc nhân bản vô tính người sẽ ảnh hưởng rất nhiều mặt đến cá nhân nói riêng và xã hội nói chung Dấu vân tay, DNA, thông số sinh trắc học… của một người sẽ không còn là duy nhất, hồi sinh người chết, sinh con duy trì nòi giống sẽ chỉ là lựa chọn khi con người có thể tự tạo ra bản sao……

TÀI LIỆU THAM KHẢO

2/ USMLE Road map genentics, 2008

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

1 Các Dideoxynucleotide A, T, G, C:

A Là thành phần cơ bản tổng hợp nên mạch DNA mới

B Làm mồi khởi phát quá trình tổng hợp DNA

C Khiến quá trình tổng hợp mạch DNA ngưng lại

D Giữ hai mạch đơn DNA đã biến tính luôn tách rời nhau

2 Các xét nghiệm sau được xem là chuyên biệt để chẩn đoán bệnh di truyền, TRỪ MỘT:

A Siêu âm bụng

B Karyotype

C FISH

D Khảo sát sản phẩm của gen

E Xét nghiệm DNA