NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Luận án tập trung vào các nội dung chính sau:
- Xây dựng các phức chất các hệ phức các kim loại chuyển tiếp chứa phối tử linh hoạt YCp*, ylidone (X(YCp*)2, XPPh3, XPH3), tetrylene (NHX) (X = C, Si, Ge,
Sn, Pb; Y = B, Al, Ga, In, Tl) bằng Molden
Sử dụng phần mềm Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 7.0 để tối ưu hóa năng lượng của các phức đã được xây dựng Lựa chọn cấu trúc ổn định nhất, kèm theo thông tin chi tiết về độ dài liên kết, góc liên kết chính, góc nhị diện chính và góc cong (bending angles) của hệ phức cùng với phối tử.
Sử dụng chương trình NBO 3.1 trên Gaussian 09 và Gaussview 05 để tính toán các chỉ số liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên trong hệ phức và các mảnh riêng biệt.
Tính toán năng lượng phân ly liên kết bằng lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) cho hệ phức, với sự xem xét tương tác phân tán D3 (kcal.mol -1) và không xét tới tương tác phân tán BDE – De (kcal/mol).
- Khảo sát bản chất liên kết trong phức chất chứa phối tử nhóm 13 diyl, nhóm
14 ylidone bằng phương pháp EDA – NOCV tính trên phần mềm ADF 2016.01
- Khảo sát độ bền của phức và đề xuất ứng dụng của hệ phức NHC-AgCl và (NHC-AgCl)2 bằng phần mềm MOE 2015.01.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.2.1 Hệ phức [Fe(CO) 4 -{YCp*}]
Phức [Fe(CO)4-{YCp*}] với Y là B đến Tl
2.2.2 Hệ phức M(CO) 5 với {X(YCp*) 2 }
2.2.3 Hệ phức AlH 2 + với {X(PPh 3 ) 2 }
Phức [AlH2 +-X(PPh3)2] với X là C đến Pb
2.2.4 Hệ phức NHX với AgCl
Phức [M(CO)5-X(YCp*)2] với M là Mo, W; X là C đến Pb; Y là B đến Tl
Phức [NHX-AgCl] và [NHX-AgCl]2 với X là C đến Pb
2.2.5 Hệ phức Ni(CO) 2 với NHX Me và X(PH 3 ) 2
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Các phần mềm sử dụng trong nghiên cứu
Xây dựng các phức chất từ hệ phức kim loại chuyển tiếp với phối tử linh hoạt YCp* và ylidone (X(YCp*)2, X(PPh3)2, X(PH3)2) cùng với tetrylene (NHX), trong đó X có thể là C, Si, Ge, Sn, Pb và Y là B, Al, Ga, In, Tl.
Tối ưu hóa phức, DFT – De (kcal/mol); DFT – D3 (kcal/mol), tính liên kết Wiberg – NPA
Gaussview 05 Tính toán điện tích của các mảnh trong phức
ADF 2016.01 Tính toán trạng thái tồn tại và bản chất của liên kết dựa trên phương pháp EDA – NOCV
Chemcraft Xuất cấu trúc của phân tử sau khi đã tối ưu hình học; Xác định hình dạng các orbital lai hoá và mức năng lượng của phức
Origin 8.0 Vẽ giản đồ năng lượng của phức và phối tử
MOE 2015.01 Tính toán docking; phân tích tương tác giữa phân tử hợp chất với mục tiêu tác động và biểu diễn tương tác trên mặt phẳng 2D, 3D
2.3.2 Tối ưu hóa hình học
Trong luận án này, các phân tử nhóm đối xứng C1 đã được tối ưu hình học bằng chương trình Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 6.1, sử dụng gradient ở mức lý thuyết BP86/def2-SVP Hiệu ứng thế năng tương tác lõi được áp dụng cho phức [Ni(CO)2-X(PH3)2] và [Ni(CO)2-NHX]2, với X là các nguyên tố từ C đến Pb.
Bài viết đề cập đến việc sử dụng phương pháp gần đúng RI để tối ưu cấu trúc các nguyên tố có khối lượng nguyên tử lớn thuộc nhóm 13 (In, Tl), nhóm 14 (Sn, Pb) và các kim loại chuyển tiếp như Mo, W, Ag, Pt, Pd Tiêu chuẩn hội tụ cho năng lượng trường tự hợp được đặt ở mức 10 ‒8 a.u, sử dụng mạng lưới biến đổi tích hợp “m4” Các cấu trúc được tối ưu theo tiêu chuẩn của Gaussian, với việc xác định tất cả các cấu trúc tại điểm có năng lượng thấp nhất trên bề mặt thế năng (PES) Bản chất của điểm dừng trên PES được xác định thông qua việc tính tần số ở năng lượng cực tiểu với lý thuyết BP86/def2-SVP.
2.3.3 Năng lượng phân ly liên kết khi xét (DFT‒D3) và không xét tới tương tác phân tán (D e )
Khi tính toán BDE, bước đầu tiên là tối ưu hóa các phức và các phối tử tự do Sau đó, cần tính năng lượng phân ly liên kết bằng chương trình NBO 3.1 với lý thuyết BP86/def2-TZVPP//BP86 def2-SVP Để rút ra kết luận quan trọng về hiệu quả tương tác giữa các phối tử và hợp chất trong phức, cần so sánh BDE khi có và không có tương tác phân tán của các nhóm thế, được tính tại mức BP86/def2-TZVPP và BP86/def2-TZVPP-D3, sử dụng tọa độ tối ưu hình học từ BP86/def2-SVP.
2.3.4 Orbital liên kết tự nhiên
Mức lý thuyết tính năng lượng điểm đơn sử dụng hàm tối ưu hóa hình học BP86 với tập cơ sở def2-TZVPP và hiệu ứng thế năng tương tác lõi cho nguyên tử nặng, được tính bằng Gaussian 09 từ tọa độ tối ưu hóa hình học BP86/def2-SVP Phép gần đúng RI không được áp dụng trong tính toán này Tiếp theo, liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên của các phối tử và phức chất được thực hiện tại mức BP86/def2-TZVPP//BP86/def2-SVP, cùng với việc vẽ orbital phân tử và phân tích năng lượng orbital thông qua phương pháp orbital liên kết tự nhiên trong Gaussian 09.
2.3.5 Phương pháp phân tách các hợp phần năng lượng gồm năng lượng phân hủy kết hợp với sự dịch chuyển điện tích trong orbital liên kết hóa trị
Phương pháp EDA-NOCV được sử dụng để phân tích liên kết và tính toán cấu trúc của phức và phối tử tự do, với việc thực hiện trên phần mềm ADF 2016.01.
Các phụ trợ s, p, d, e, g và STO sẽ được sử dụng để xác định mật độ phân tử, Coulomb và thế năng tương quan trao đổi trong mỗi chu kỳ SCF Hiệu ứng tương đối vô hướng sẽ được kết hợp thông qua các mức gần đúng từ thứ không (ZORA) Các tính toán được thực hiện ở mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP nhằm tối ưu hóa hình học và phân tích bản chất liên kết của hệ phức bằng phương pháp EDA-NOCV cho các hệ phân tử nhóm đối xứng C1.
2.3.6 Sơ đồ tổng quan nghiên cứu cấu trúc và tính chất của phức
Cấu trúc, tính chất và bản chất liên kết hóa học của các phức sẽ được phân tích thông qua các phương pháp hóa lượng tử hiện đại.
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chọn phương pháp BP86 kết hợp với các hàm cơ sở như def2-SVP, def2-TZVPP và TZ2P+ để khảo sát cấu trúc, dựa trên những khảo sát và thăm dò sơ bộ trước đó cho luận án.
EDA-NOCV NOCV pair Đối tượng nghiên cứu
Cấu trúc phân tử đã tối ưu
Phương pháp này cho phép tính toán chính xác các tính chất của 52 hệ phức được chọn, đặc biệt là các hợp chất có nhóm đối xứng C1 thuộc nhóm 13 và 14.
2.3.7 Phương pháp mô phỏng lắp ghép phân tử
Mô hình docking được sử dụng để dự đoán năng lượng và tương tác giữa hợp chất với protein ACE2 của thụ thể chủ trong cơ thể người hoặc động vật, cũng như protein 6LU7 của SARS-CoV-2 Nghiên cứu này nhằm đánh giá khả năng ức chế SARS-CoV-2 của các cấu trúc phân tử Kết quả từ quá trình docking đã phát hiện ra các dẫn chất tiềm năng từ các hệ chất đã chọn Quy trình mô hình docking bao gồm 5 bước.
2.3.7.1 Lựa chọn và chuẩn bị cấu trúc mục tiêu tác động
Vị trí gắn kết của protein được xác định dựa trên vị trí ligand trong bán kính 4,5 Å và sự hiện diện của các amino acid quan trọng Trước khi tái lập vùng tác động của enzyme, các phân tử nước sẽ được loại bỏ và cấu hình của các amino acid sẽ được kiểm tra kỹ lưỡng.
2.3.7.2 Chuẩn bị cấu trúc phân tử hợp chất
Sử dụng phần mềm ChemBioOffice 2018, cấu trúc hóa học 2D (cấu trúc phẳng) của các phân tử hợp chất sẽ được tự động chuyển đổi thành cấu trúc hóa học 3D (cấu trúc không gian ba chiều).
Cấu trúc phân tử 3D của các hợp chất được tối thiểu hóa năng lượng bằng phần mềm SYBYL-X 1.1 nhằm điều chỉnh các giá trị không chính xác về độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn và các tương tác không liên kết bất thường, do sự chiếm chỗ không gian của các nguyên tử ở các phần khác nhau của phân tử.
2.3.7.3 Mô phỏng lắp ghép lại (Re-docking)
Việc docking lại cấu trúc ligand đồng kết tinh trong protein nhằm đánh giá tính phù hợp của các thông số docking Quá trình này được thực hiện với ba cấu dạng ligand khác nhau.
- Tách ligand từ phức chất hợp đồng kết tinh trong protein
- Tách ligand từ phức hợp đồng kết tinh và chuẩn bị lại trong phần mềm Sybyl-
ở mức lý thuyết BP86/def2-SVP
Tối ưu hóa phức, DFT – De (kcal/mol); DFT – D3 (kcal/mol), tính liên kết Wiberg – NPA
Gaussview 05 Tính toán điện tích của các mảnh trong phức
ADF 2016.01 Tính toán trạng thái tồn tại và bản chất của liên kết dựa trên phương pháp EDA – NOCV
Chemcraft Xuất cấu trúc của phân tử sau khi đã tối ưu hình học; Xác định hình dạng các orbital lai hoá và mức năng lượng của phức
Origin 8.0 Vẽ giản đồ năng lượng của phức và phối tử
MOE 2015.01 Tính toán docking; phân tích tương tác giữa phân tử hợp chất với mục tiêu tác động và biểu diễn tương tác trên mặt phẳng 2D, 3D
2.3.2 Tối ưu hóa hình học
Trong luận án này, các phân tử nhóm đối xứng C1 được tối ưu hình học bằng chương trình Gaussian 09 kết hợp với Turbomole 6.1, sử dụng gradient ở lý thuyết BP86/def2-SVP Hiệu ứng thế năng tương tác lõi được áp dụng cho phức [Ni(CO)2-X(PH3)2] và [Ni(CO)2-NHX]2, trong đó X là từ C đến Pb.
Nghiên cứu này tập trung vào việc tính toán các nguyên tố có khối lượng nguyên tử lớn thuộc nhóm 13 (In, Tl), nhóm 14 (Sn, Pb) và các kim loại chuyển tiếp như Mo, W, Ag, Pt, Pd Phép gần đúng RI được sử dụng để tối ưu cấu trúc với các tập cơ sở tương ứng, với tiêu chuẩn hội tụ cho năng lượng trường tự hợp được đặt là 10 ‒8 a.u và sử dụng mạng lưới biến đổi tích hợp “m4” Các cấu trúc được tối ưu theo tiêu chuẩn của Gaussian, xác định tại điểm có năng lượng thấp nhất trên bề mặt thế năng (PES) Bản chất của điểm dừng trên PES được xác định bằng cách tính tần số ở năng lượng cực tiểu với lý thuyết BP86/def2-SVP.
2.3.3 Năng lượng phân ly liên kết khi xét (DFT‒D3) và không xét tới tương tác phân tán (D e )
Để tính toán BDE, bước đầu tiên là tối ưu hóa các phức và các phối tử tự do Sau đó, năng lượng phân ly liên kết được tính toán bằng chương trình NBO 3.1 với lý thuyết BP86/def2-TZVPP//BP86 def2-SVP Để rút ra kết luận quan trọng về hiệu quả tương tác giữa các phối tử và hợp chất trong phức, cần so sánh BDE khi có và không có tương tác phân tán của các nhóm thế, được tính tại các mức BP86/def2-TZVPP và BP86/def2-TZVPP-D3, dựa trên tọa độ tối ưu hình học tại BP86/def2-SVP.
2.3.4 Orbital liên kết tự nhiên
Mức lý thuyết tính năng lượng điểm đơn sử dụng hàm BP86 với tập cơ sở def2-TZVPP, tính toán hiệu ứng thế năng tương tác lõi cho nguyên tử khối lượng lớn bằng Gaussian 09, dựa trên tọa độ tối ưu hóa hình học BP86/def2-SVP Phép gần đúng RI không được áp dụng ở mức tính này Tiếp theo, liên kết Wiberg và phân tích mật độ điện tích tự nhiên trong các phối tử và phức chất được thực hiện tại mức BP86/def2-TZVPP//BP86/def2-SVP, cùng với việc vẽ orbital phân tử và phân tích năng lượng orbital thông qua phương pháp orbital liên kết tự nhiên trong Gaussian 09.
2.3.5 Phương pháp phân tách các hợp phần năng lượng gồm năng lượng phân hủy kết hợp với sự dịch chuyển điện tích trong orbital liên kết hóa trị
Phân tích liên kết và tính toán cấu trúc của phức và phối tử tự do được thực hiện bằng phương pháp EDA-NOCV trên phần mềm ADF 2016.01.
Trong nghiên cứu này, 51 phụ trợ của s, p, d, e, g và STO được áp dụng để tính toán mật độ phân tử, đại diện cho Coulomb và thế năng tương quan trao đổi, được xác định chính xác trong mỗi chu kỳ SCF Hiệu ứng tương đối vô hướng được kết hợp thông qua các mức gần đúng từ thứ không (ZORA) Các tính toán được thực hiện ở mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP nhằm tối ưu hóa hình học và phân tích bản chất liên kết của hệ phức bằng phương pháp EDA-NOCV cho các hệ phân tử nhóm đối xứng C1.
2.3.6 Sơ đồ tổng quan nghiên cứu cấu trúc và tính chất của phức
Cấu trúc, tính chất và bản chất của liên kết hóa học trong các phức nghiên cứu sẽ được phân tích thông qua các phương pháp hóa lượng tử hiện đại (Hình 2.2).
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lựa chọn phương pháp BP86 kết hợp với các hàm cơ sở như def2-SVP, def2-TZVPP và TZ2P+ để khảo sát cấu trúc, dựa trên các khảo sát và thăm dò sơ bộ trước đó.
EDA-NOCV NOCV pair Đối tượng nghiên cứu
Cấu trúc phân tử đã tối ưu
Phương pháp này cho phép tính toán lý thuyết chính xác cho các hợp chất có nhóm đối xứng C1 trong các hệ phức được chọn, đặc biệt là nhóm 13 và 14.
2.3.7 Phương pháp mô phỏng lắp ghép phân tử
Mô hình docking được sử dụng để dự đoán năng lượng và tương tác giữa hợp chất với protein ACE2 của thụ thể chủ trong cơ thể người và động vật, cũng như protein chính 6LU7 của SARS-CoV-2 Nghiên cứu này nhằm khám phá khả năng ức chế SARS-CoV-2 của các cấu trúc phân tử Kết quả từ quá trình docking đã xác định các dẫn chất tiềm năng từ các hệ chất đã chọn, với quy trình mô hình docking được thực hiện qua 5 bước.
2.3.7.1 Lựa chọn và chuẩn bị cấu trúc mục tiêu tác động
Vị trí gắn kết của protein được xác định dựa trên vị trí của ligand trong bán kính 4,5 Å và sự hiện diện của các amino acid quan trọng Sau khi loại bỏ các phân tử nước, cấu trúc của các amino acid sẽ được kiểm tra trước khi tái lập vùng tác động của enzyme.
2.3.7.2 Chuẩn bị cấu trúc phân tử hợp chất
Cấu trúc hóa học 2D của các phân tử hợp chất được chuyển đổi tự động sang cấu trúc 3D bằng phần mềm ChemBioOffice 2018, cho phép người dùng dễ dàng hình dung hình dạng không gian ba chiều của các phân tử.
Cấu trúc phân tử 3D của các hợp chất được tối thiểu hóa năng lượng bằng phần mềm SYBYL-X 1.1 nhằm sửa chữa các giá trị không phù hợp về độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn và các tương tác không liên kết bất thường, do các nguyên tử ở các phần khác nhau của phân tử chiếm cùng một khoảng trống không gian.
2.3.7.3 Mô phỏng lắp ghép lại (Re-docking)
Docking lại cấu trúc ligand đồng kết tinh trong protein là quá trình đánh giá tính phù hợp của các thông số docking thông qua việc tái dock các phân tử ligand trong cấu trúc tinh thể phối tử Quá trình này được thực hiện với ba cấu dạng ligand khác nhau.
- Tách ligand từ phức chất hợp đồng kết tinh trong protein
- Tách ligand từ phức hợp đồng kết tinh và chuẩn bị lại trong phần mềm Sybyl-
Chuẩn bị một phân tử ligand hoàn toàn mới bao gồm việc vẽ cấu trúc, tối thiểu hóa năng lượng và thực hiện động lực học phân tử Đánh giá giá trị RMSD (Root-mean-square deviation) giúp xác định mức độ sai lệch của các cấu dạng ligand sau khi docking so với cấu dạng trong cấu trúc tinh thể Việc so sánh các tương tác ligand trong cấu trúc tinh thể với các tương tác tạo ra sau khi docking cho thấy kết quả đáng tin cậy khi giá trị RMSD nhỏ hơn 1.5 Å và các tương tác giữa ligand với enzyme ban đầu không có sự khác biệt đáng kể.
2.3.7.4 Docking phân tử vào mục tiêu tác động